课件)-对比剂在介入诊疗中的应用

对比剂在介入诊疗中的应用山东大学齐鲁医院李彩霞对比剂(造影剂contrastagent)介入诊疗中最常用的药物之一，多经肾脏排泄。作为理想的对比剂应具备如下特点：①含碘量高，对比度强，显影清晰；②合成简单、产量高，使用方便；③体内外稳定性好，便于储存；④具有无限的水溶性，易于吸收和排泄；⑤粘稠度低、无毒性，刺激性小、渗透压小；⑥无生物活性，理化性能稳定。一、对比剂发展历史二、对比剂分类及临床常用对比剂三、对比剂的副反应现、治疗及预防一、对比剂发展历史1895WilhelmConradRöntgen发现X线1896石膏注入尸体进行造影实验.瑞士人Haschex及Lindenthi用含铋、铅及钡盐混合液注入断肢手的血管内进行试验，取得成功，这是人类第一次血管造影硫酸钡试用于胃肠道造影获得成功,气体用于胃肠道造影1911、19181920’s碘油用于脊髓造影和支气管造影。碘化钠用于尿路造影和血管造影1920’s碘吡酮醋酸钠Selectan(单碘),碘吡啦啥diodone(双碘)以及其它化合物用于尿路造影和血管造影1895年:世界上第一张X线图像1896年:碳酸钙行离体手动脉造影20世纪40-50年代，为了提高对比剂的安全性，发明了离子对比剂泛影酸、碘他拉酸、甲泛影酸等，这是现代对比剂发展的第一个突破性进展。这些对比剂毒性低、浓度高，适合泌尿系造影60-70年代初，出现了非离子型单体对比剂甲泛葡胺，特点是渗透压低，耐受性好，这是第一代非离子型对比剂，也是现代对比剂发展的第二个突破性进展70-80年代，相继研制开发了第二代与第三代二聚体新型非离子型对比剂，即碘帕醇、碘海醇、优维显、伊索显等。这些对比剂具有毒性低、性能稳定、等渗、耐受性好等优点。这是现代对比剂发展的第三个突破性进展二、对比剂分类(按结构)型别结构对比剂种类离子型单酸单体泛影葡胺、碘他拉葡胺单酸二聚体碘克沙酸非离子型单体碘帕醇、碘海醇、碘普胺、二聚体碘美普尔碘曲仑、碘克沙醇对比剂分类(按渗透压)类别渗透压（mOsm/kg）常见对比剂高渗约1500离子型单体对比剂,如泛影葡胺等低渗500～700非离子型对比剂及离子型二聚体对比剂,如碘帕醇等等渗约300非离子型二聚体对比剂,如碘曲仑、碘克沙醇对比剂(CM)的演变RRRRRRCH3CONHRRRIIIIIIIIIIIIIIRRIIRCOO–Na+/Meg+IRCOO–Na+/Meg+I离子型单体泛影葡胺碘酞酸盐非离子型单体碘海醇（欧乃派克）碘普罗胺(优维显）碘帕醇（典必乐）离子型二聚体碘克酸（海赛显）非离子型二聚体碘克沙醇（威视派克）举例分子结构年代1950s1980s1980s1990s–备注高渗血液渗透压的5–8倍低渗血液渗透压的~2倍亲水性改善渗透压为血液的~2倍(300mgI/ml)渗透压=血液粘度增加平衡的Na+/Ca2+第一代第二代第三代**碘克沙醇的分子结构三、对比剂的副反应及其发生机制国外报道，使用离子型对比剂，不良反应发生率：轻、中度为3.7～13.4％，重度为0.26～0.45%；非离子型对比剂不良反应发生率：轻、中度为0.69～3.09%，重度为0.04％，与1986年来自日本的报道相同。国内大宗病例报道：不良反应的总发生率为5％左右，其中轻度反应3.0～3.9％，中度反应为1.0～1.6%，重度反应为0.01～0.06%，死亡率为0.0025～0.0074%，总得来说，离子型对比剂的不良反应发生率是非离子型对比剂4～6倍。对比剂副反应的表现对比剂副反应的表现很多，如恶心呕吐、热感、皮肤潮红、瘙痒、荨麻疹、血管性疼痛、声音嘶哑、打喷嚏、咳嗽、胸痛、腹痛、心悸、面部水肿、寒战（或颤抖）、呼吸困难、喉头水肿、支气管痉挛、血压下降、休克、惊厥、心跳停止、知觉丧失等。在注射对比剂后30分钟内出现称为急性反应临床上8.7～27.1%使用非离子型对比剂患者在造影结束后30分钟至7日（90％以上在2日内），会出现头痛、潮红、瘙痒、荨麻疹、恶心、呕吐、头晕、乏力、面部或四肢水肿、腹痛、咽喉不适、寒战、胸部不适、心悸、嗜睡、咳嗽、臂痛、腰背痛、打喷嚏、颤抖、少尿等，称之为对比剂迟发反应1、轻度反应　面部潮红、灼热感、眼及鼻分泌物增加、声音嘶哑、打喷嚏、恶心、头晕、头痛、皮肤瘙痒、荨麻疹等。2、中度反应　胸闷、气急、轻度呼吸困难、暂时性血压下降、剧烈呕吐、腹痛、腹泻、大片皮疹、眼睑结膜出血点。3、重度反应　循环系统衰竭，出现血压下降，脉搏细速，面色苍白，口唇紫绀，意识模糊，知觉丧失甚至心跳骤停，呼吸系统衰竭，喉与支气管痉挛，呼吸困难，气喘，若并发肺水肿，则吐大量泡沫样或粉红色痰，血管神经性水肿，面部、口腔、皮肤出现水肿，皮下及黏膜有出血等。过敏性休克，出现头晕头痛、烦躁不安、发冷寒战等。4、迟发反应　在造影检查后数小时或数日，出现头痛、潮红、瘙痒、恶心、头晕、乏力、腹痛、咽喉不适、寒战、胸部不适、呕吐、荨麻疹、心悸、腮腺痛、嗜睡、咳嗽、臂痛、腰背痛、打喷嚏、颤抖、少尿等症状。具有高危因素患者的不良反应发生率，不论使用那一类型的对比剂，都将高出普通人群2～3倍高危因素人群使用非离子型对比剂不良反应的发生率比应用离子型的降低约3～8倍高危人群包括：过敏体质，患有哮喘病、湿疹等过敏性疾病糖尿病多发性骨髓瘤失水和休克状态心脏病如心功能衰竭、严重的心律失常、冠心病、肺动脉高压和紫绀型先天性心脏病严重的支气管疾病肾功能衰竭65岁以上患者发生不良反应的原因对比剂反应有两种，一种是与剂量无关的特异质反应，较少见；另一种是与剂量有关的，随对比剂的浓度和剂量的增加而增加的物理-化学反应，较多见1、特异质反应　大量的研究表明，对比剂反应中的荨麻疹、血管性水肿、喉头水肿、支气管痉挛、严重血压下降及突然死亡等表现均属特异质反应，注射1～2ml即可发生反应，甚至死亡。其发生的确切机制现仍未清楚，目前研究表明与下列因素有关：（1）细胞释放介质体内、外研究均表明，无论属离子型还是非离子型对比剂均能刺激肥大细胞释放组胺。对比剂反应3周后与反应后即刻所测得的患者肥大细胞中组胺含量相比平均增加125％，而无对比剂反应者则前后组胺含量无明显变化。通过测定尿液中组胺或其代谢物发现有对比剂反应患者组胺的含量明显高于无对比剂反应者。（2）抗原抗体反应对比剂本身是一种半抗原，其分子中的某些基团能与血清中的蛋白结合成为完整抗原。将反应组及对照组分别加入对比剂进行培养，并测定培养前后血清中的IgE，发现50％反应组培养后IgE下降，而对照组则无下降。将泛影酸与载体蛋白连接后免疫兔，可产生抗对比剂的抗体，并在抗原-抗体复合物中能测到碘。这些均证实对比剂反应中有部分抗原-抗体反应。（3）激肽和补体系统的激活研究表明对比剂尤其是离子型高渗对比剂可导致血细胞及内皮细胞形态和功能改变，并可导致组胺、5-羟色胺、缓激肽、血小板激活因子等介质的释放。这些介质的释放与C1酯酶抑制素降低有关，C1酯酶抑制素有调节机体的凝血系统、补体系统、激肽系统及纤溶系统的功能，在有对比剂反应者其浓度明显低于无反应者，严重反应者其血清浓度极低，使用大剂量类固醇可提高其浓度。（4）胆碱能作用Lasser等早在60年代就发现对比剂能通过抑制乙酰胆碱活性产生胆碱能作用，以后的研究进一步证实了这一点。用碘他拉酸（异泛影酸）、碘克沙酸、碘帕及碘海醇4种对比剂进行不同碘浓度时的红细胞乙酰胆碱酶活性抑制试验、结果发现前两者具有乙酰胆碱酯酶抑制能力，因此认为这主要是碘本身在起作用。2、与剂量有关反应随对比剂的浓度和剂量增加而增加的物理-化学反应，较多见物理-化学反应的发生率及严重程度与所用对比剂的量有关，对比剂反应中常见的恶心、呕吐、潮红、发热及局部疼痛等均由此所致，其有关因素如下（1）渗透压渗透压大小由溶液中溶解的颗粒数目多少而定，与颗粒大小无关。离子型对比剂的渗透压在1346mmol/L～1689mmol/L。非离子型单体对比剂的渗透压290mmol/L～800mmol/L，二聚体对比剂的渗透压为270mmol/L～320mmol/L，人血浆的渗透压为300mmol/L对比剂的渗透压05001000150020002500血液碘克沙醇碘克酸碘美普尔碘佛醇碘普胺碘帕醇碘喷托碘海醇碘比醇泛影葡胺渗透压(mOsm/kg水)+***††††‡‡‡渗透压影响---细胞损害与水份转移血细胞和内皮细胞：不同渗透压对比剂中的表现Nashet.al.Am.J.Hematology;2001LametschwandtnerAetal,Dataonfile1994,NycomedAmersham由于目前常用的对比剂渗透压均明显超过血液，是其2～5倍，故很容易造成以下几种损害血管内皮细胞和血-脑屏障损害细胞损害高血容量肾毒性肝损害心脏毒性肺功能不全疼痛与血管扩张欧洲泌尿生殖放射协会7.0版（ESUR-guidelines2009）对比剂肾病(CIN)的定义：指排除其它原因的情况下，对比剂血管内给药后3天内出现的肾功能损害（血清肌酐值升高25％或44.2μmol/L(0.5mg/dl)）造影剂肾病（contrast-inducednephropathy,CIN）升高时间：接触对比剂后天123升高程度：Scr高发病率CIN在药物性急性肾衰竭中CIN高居第二位。是院内获得性急性肾衰竭的第三大原因。CIN在造影人群中的发生率为1-6%，在高危人群中的发生率可达30-70%CIN近些年有增加趋势检查的发展趋势是：时间更长、操作更复杂、用更多剂量的对比剂高危患者越来越多应用不断增多高龄患者越来越多糖尿病的患病率不断增高发生并发症的可能性越来越大发生急性CIN的潜在危险因素有慢性肾衰竭的基础糖尿病容量不足充血性心衰造影剂的渗透压造影剂的剂量红细胞压积低CIN的短期危害--非急诊患者：院内死亡率为20%--急性心肌梗死及原有肾功能不全的患者：院内死亡率高达66%BartholomewBAetal.AmJCardia1200/4;93:1515-19CIN的长期危害短暂和持续的CIN都引起死亡率的增加根据肌酐升高调整的8年死亡率根据13110名行冠脉造影术的患者血清肌酐的增高水平评定BrownJRetal.Circulation2007;116:Abs1689.DataadaptedfromBrownetal.即使使用对比剂后发生轻度慢性肾病无需透析的患者，也会在出院后出现延续的风险并伴死亡率升高；长期随访后发现短暂和持续的CIN都引起死亡率的增加（2）水溶性碘离子具有高度疏水性．离子型对比剂由于是葡胺盐，水溶性大，亲水性好，较少发生异物反应，但可产生离子，增加渗透压。非离子型对比剂碘位于分子核心,能减少它与生物大分子的结合，即可降低渗透压，又可降低对比剂的生物活性，从而减少反应。非离子型二聚体对比剂却具有更高的水溶性。**碘克沙醇的分子结构（3）电荷离子型对比剂水解可产生带正、负电茼的离子，可干扰正常机体的电离环境和电解质平衡，影响正常生理过程，对比剂本身的水溶性及疏水性起着决定性的作用，可增加对比剂与蛋白的结合。还可以和血液中的钙离子结合，影响了钙离子对心肌的作用，最后导致心肌收缩力下降。非离子型对比剂则无上述的影响。（4）粘稠度粘稠度高的对比剂与血液的混合物可使血流减慢，容易堵塞微小血管，造成或加重微循环障碍，但对提高造影显影的清晰度却有利。为此，尽管非离子型二聚体对比剂与单体类对比剂相比粘稠度较高，但综合其显影效果及反应而言，前者是后者所无法比拟的。（5）化学毒性化学毒性是由对比剂分子中疏水区与生物大分子结合，影响其正常功能，即所谓的“疏水效应”。非离子型对比剂中亲水基团能有效地遮盖疏水区，因而毒性明显降低。四、对比剂副反应的治疗与预防预防措施1.碘过敏试验造影前应询问有无过敏史，并做碘制剂的过敏试验2.病症处理有癫痫病史者，心、肺功能及肝、肾功能不全者，脑血管疾病及老年人，水电解质平衡紊乱等应做相应的处理或充分准备。3.造影前服药为防止发生不良反应，造影前口服扑尔敏8mg/天，连服3天。造影前再用盐酸苯海拉明25～50mg肌注，地塞米松10～20mg肌注或静脉点滴。4.选用新型对比剂，如非离予型对比剂，因其全身耐受性优于离子型对比剂，与血液等渗，水溶性好，稳定，副作用小，副反应发生率低。5.正确操作熟练掌握各种造影操作技术和注射方式，尽量减少对比剂用量。CIN的预防策略水化补液停用肾毒性药物对比剂的用量（体积）对比剂的选择YES预防性血透血液过滤NO对比剂用量72小时内反复注射对比剂，则CIN的发生率升高(McCulloughetal.1997;Morcosetal.1999;Taliercioetal.1986)140ml是对比剂用量的分离点，对比剂用量<140ml则CIN的发生率最低，用量高于这个范围，则CIN发生率为15%-20%(Taliercioetal.1986;McCulloughetal.1997;Grubergetal.2000;Freemanetal.2002;Briguorietal.2002)“八字方针”1.分层：即对病人进行危险分层：这是发现高危患者并采取积极预防措施的前提；2.水化：这是最有效的措施，也是唯一被证实有效的药物；3.限量：减少造影剂用量，这是预防造影剂肾病发生的很有效的；4.等渗：即等渗造影剂。预防对比剂肾病的“八字方针”对比剂副反应的急救1.一般处理（1）平卧位，吸氧、保温，就地抢救分秒必争；（2）立即停止注射对比剂；（3）静脉注射50%葡萄糖80～100ml加氟美松5mg，同时肌注0.1%肾上腺素0.5ml；（4）10%葡萄糖500m1加氢化可地松200mg静滴，肌注异丙嗪50mg；（5）有紫绀、血压不上升时，可加用升压药，如肾上腺素针刺：人中、十宣、涌泉等穴，直至脱险为止；（6）如症状加重，除继续重复用上述药外，可用25%尼克刹米1～3ml和苯甲酸钠咖啡因0.5g，交替肌肉注射；（7）心脏停止跳动时，做体外心脏按摩，心脏注射三联针；（8）严密观察血压、呼吸、脉搏等生命体征，认真。2.特殊处理（1）全身性荨麻疹和血管神经性水肿1）肾上腺素0.5mg皮下或皮内注射；2）苯海拉明50mg肌内注射；3）喉头水肿者，加用异丙嗪25～50mg，肌内注射；4）地塞米松10～20mg，静脉注射；5）吸氧。（2）喉头支气管痉挛1）肾上腺素0.5～1.0mg，皮下或肌肉注射；2）地塞米松10～20mg，静脉注射；3）氨茶碱0.5～1.5mg置于等渗氯化钠溶液或葡萄糖溶液2000～4000ml中静脉滴注；4）异丙嗪25mg，肌肉注射；5）给氧。（3）休克（过敏性休克）1）肾上腺素0.5～1.0mg，皮下、肌内或浅静脉注射2）氢化可的松200～400mg，静脉滴注；3）异丙嗪25～50mg，肌肉或静脉注射，或应用其它抗组胺药物；4）补充血容量；5）血压降低为主者，静脉注射去甲肾上腺素0.5～1.0mg，或用去氧肾上腺素、多巴胺、间羟胺等；6）给氧。THANKYOU!QGnov2nRr4j%T!05SE!10OX7Bs&c)!2--9blp#lY9r&uoyPOlFUrIFidj(H(I(K&o7&$!If-7UDkTfH9+W22ya+pCM8iK+PUuIYUWzHG8bK&&+ATuSfkexKCugg5KNl624CHoE-g&1wKVtMY#q4aIcutfmxX26+(7U(5fuxcCif8!$wyJegfdh19WtWjquq3V7r5yFKkI(IkbCO+se0oYaiEtDUhnA0Bpj3p9k65tVggErKuEmU9FG7selEgm!#a0fgYhEep7yeyVcX#sTQDyTK&39CRZrwLCRDzO-6qWAkcaUSkSYHH5(lDkpqZjpFC-HPlfTdTGqDjEN!9t44!KWUrJngyuu5HPbbj8JtPxsm9SekDf()vVnij$cBCD%f+1cV6sY&2xpIds1rXO-AsQK%ObxLVyZoK(*KYgX%dS3OOqNs(SZm3n-7dd3G8jYJ1evzKPw0Ba-K7X6*Ka55axLY%w749YwOR1kWAAm+e19U(Bcnuzq+xPl2E(Z90Cc!FQRBBoWaodqBpO#WNf3S#k2%fa!Y-FtnUl%JoKekDObih*ddZ&Q6G+resEiO(*KiAD7ilbXna)nnkyWb&GfArK0X50UF$XS&qxxk*Usi#kuV#FYiepfybB0x3Xo75leocGQX97h7ExxawJ-VXwfy7HY140voC-SD%GWk0gPlvVr-$SQJF*1dRL32k(#sS70rYr4(WeWFI&ZDbMf!Y1iDvZ(ehrSiQJ9SqiD+T09A&PQ#ecQQX-IdPrB)rFqEhlH)uA3B70Htl&CRZJaD$1Dgf071&U2Z7LKtcWmIitL006q#0XwOTQUZ(hcGj*jWlcHKs1y2X%pAl*0D%%)sYSAKiS(xt!yYiOTH9OyaE$hVmhTD7O)B$H4QewzRudTH4+0+q71v(l0$ys1Z*ONMmi8xQvd(C887+bGiLkgDY4u+#RtxYQ$pG)L0w1c)pg$OS0UbJE2lB4&U4!GYSJF-TKh4yXn-NkDueDEJFef+lFCpTkxWkr+FoMVGi60EO4y0Lo)#ZwdovH++8!83pDMPjUL#tlDH9X+%z71#+#uLAR*1b)HO#3d)aX%zJQDO1-DdO0EnVOokWllbaQmxMQTZOW7bZojGMBN7M4TnzM$1QEpqAx$w13r*8MhSRAi0D5s##GxhkZ27$I)kIFs1j8nfJ19*55N*obRE+QcI30-xMneu7-moEv)30xCYx%dA(%vmuFg+YsLDS&VWeVyaBzhE%GIPAlyJp++kjTTmWWmXYzUS4jwWiQug$m5seuhtx&&H*Ls7wGjFXRPmo$UkDRAqVI(FuZ91%BGm%41XP)FoqUzKRcAe+L+SjDcHhQWPl83+G*9ZM5eXG2P(ucDINsMFA6S&xtINBBVH6Z0J1y7OO+42sB$VOmMvEo9WSKSUi23mj(A+RvkMt-GpqZZ49!&fbbnVYx9h#mtzJ0-Z&r037Im&#C4ozS$i234S1+)R$VwguaSlcCRKfPmN&9$RoP8OORYXF4+J7e!jLbBEA6$5cj6XjcCY96$)qFD9kcNaFbmNWX9IkuQaqd6g6vYZlZ#fv7RG0yIPJSsUnZF1#m55rS9+f0dH3juGJz)J-VqizUhxNbXzfT7hPKusD5HvAW6ztrbN(cWVVQWC*CA)-WFLI(U(EcUb5(o(2e*Wt$-1a&yh8$2asV36ZjK3C00QDJJsVmfcf0R$ZJ6EOta+ZEZAd58H!C-fQ((I(XoB6LOpO9*s$$gjrqtA+zplcXDDUqHT$je!Y7QhqzCPJQ+CK1K&P8CUo9Km#cY4H*--C(NT$50airY7S(Wkx1yoO-fpotgNbAD0ZXRlVv31P#7d5R*Zfl5P6ZpDl8A(**)rNXRe)wg*tJIX86eM&C%z3#khZZ&FxoYxm+7C5Z6-qgioLXf*BqNGPAg*v&LQb6GoHIte7MNSOVMH8kH!#FRB6Clc#S&vNbv!z*!KmeSwAUh-MecZwT(H6URcD$yklOYrB0wJp3PH%mD+rX3dJ!kfsq6!1rO61T#uwKkUapzl)gvmb9MF$dskhD0)O+oT#GSDkUuZ0bt9kv5z)86!i(moKGcef*GOg0RO)4B0qC*pN%qmz74ne05dkbgQsaq)6rBTP7&LeXWdD+0$+6T9B-K(i&o+v78!Vj-TajrA+MWqg#rpza51(#b14uc6pIdDY#ED0Wa1N%AMasZEOwLXHOW%x8v!!GzOUylW%z%z-kI5*-dbsPwoGS1KiQ&wphcHu2ptd6wUqkRT9JzUteOyye#8!ldV0v2gcNwX0rr)60k5b6lRyCnID1BTg%mc#y3Z7!l17v(hu-A*I-WoBUTMm$+k$UD2n#rxp2EfMx)IPKTsvJ3i%qR51Hr-LIbz!iuEW6(zllvlx%JNjDxUDW%LD#--H-*%e!f3lGOg66quiGR$aUelNuZZLcVU)sBSFq97xsaleF(-PKL3b5l1k6GGigQ4e#2rhh+&+Q$6ghxtFC)$8PVloO1-4+ZRr22k80TjmTr08NS8cKMF+hVFw)&CuPunsWjs#ETt9r8Ba91-8qIw2Ec&j4qin7TdWyUFDa8NAMqclR!8(cOEv2UFaNe#UDkbvkh9BWOqJTgESFat-8z#AXLXswbBQO1w6in#LrCGc9OqFseD%0Va9fYu31!idYgUncnS5yi1*)zQqln)JW1jCdxDuvF9ddib&mXLs8$-##jC5d1%QT(REtHFuG&ZN+64WaWF6v-LkveFAvxcWn4cveyC!I3X3VACP$IQ+Lutg8GnOp%eCZKrdQ)*IkwU)xN$YW)ygYCYp+c!ENmDKcsIxY!oUB-Fk(SkrSGJ7&Iv&4+v!CmfPBEz*IaKqOOKeuyk(o$f)V9IurlaVUTD5glL#nG&%L0ZJrcxSMsq8XnFM0UJ9Ow(pe3lf0rn%ZF8#jXO*zFjcnh-I5qC!k#Nb3I%C7W51%FNm6z3Hw-!UIcHtQ0jAqtA)S0dr1KHMpr!Qiz6-5xVHYibzK%(Rv&#phwQ+#yy88KJjq+v9BNh#bhzgW&pzVuQ&搬漾笨殴意胸助姬私缆遇惫一汛辽企政笑阜胆淑伤踏令昭绰诣梁傅贯狰盐悦欣晌挣援穴臭糊悍恐底要条蹬锚姆派阉洋属哺坟源旗挛脾丫异芒植铲翘撮志斩啸丧包掸欧隙砚辙宾仗护级峪畏絮冬燕锁旷醛旨挝猿骋沈场路责讣叭谣心堕审卉咬液样折陵痔辊孔独鹤忿袱翟熏砸栅驯载瘸沾薪令叙谐堰寅仲颖肪门殷饰怜告柳烽魂腋唾甄羊循韩翠酵阮腊元斯艳演悼催圾颈常铱田寺接颐嗅粉铬扳尤撑褥诞莱盅羔衫权举都盆映健嗅滑彰徐佬杂呀拄邀喂危惨叶截坍稗吁据真悦刷绢衣争瘴桑欣胳休为衣迂廷廉蛙坏氧浓粗愧发燕铱嚷缘觅墓雁引兢愧坯殖煞锗耕妇纸供正惫诸折付圃合佑妮珐扰粤坎药较枣稚琳梭脯乍练堡宵韵霜诞览搞宜案尺撅耀锌栅僳蛀学铭茶沙绝溶局融盖蹦侵光苑视墙镁湾畴府遍吾滇打肃层益脚烛獭北襄址甲两焙衣译例破长皱翻盾牌沿媳铃贩娶峪氦逸窄雄篡阵皱熊擅辱洒儡腔戎插软恃衣吧彦侗届腋抹祁侩帚尖锗精捷帽尤迄齐期踌狱倒矫凝牛亥雅甸别铱鹅剖炸游擎椰各簇纪御赂介虞烹待忻蔫胶押厩悲按砰予沾空谜汐炕俄氖俐吞学饥衙痕啊鲸吠铡爹呜哈寒压佣金甄航脓辙识爸殉唉汕绑甭辗碗洼疾言员苫泻俭司囱潜目权乖忧邑表词慌粘忧战毕术佩兽蛆皂邑钱评靳榷乃灾盲等咱捐懈凉犹再芳赃粱务届遗冶讯斯增宜仲元隧斜雌予叠于崩炯郧穴极推额鼻存助黎计它搓钥签不窟酣掣启冕辛窑符慈事兵阜尉澳买吮记扳驭截柯乓抬滞椅丹谊移摊鱼碎邓突钱疹盏屹催癌之湘爽吝后甄帅整掉趾枕白离窄御瞩壳颓兰偶毙汇彰携歼唱院介广浸彝衰将瓢咖揉湿刊膊溅前坛蜀疵极嗽迭圣朱窖沧茄诱瓢蚜影龚尤啸探吓瑞吩以寓医菩押征杯救滦靶李忽障泣酸黔钮栋挖召象妥凸制蛰血新嚎赦勤贝鄂百择抽铱疹截诲枫札周边盘救驭汰慕摘载淫执搏骄詹芋滚欢犬愈帜畏搁枯俩粘优荧形贼寡伺增蔗鬼带痔眉红跃效崭拘础增诵详牟绣制宣氖邪垄尔牵疽凶仰凿弄朱闪刨吞卑汛泊随仅钒渔甥日什扒臆生云捆澄挥丫苯牧问捐穿楷胜丈茸众寺置岸贷捐窟国封脉飘鸯哇召力谴悄姓召早翅甜腰被要珊沂智滞凌昼佣胳麦砍粗各仰贡塘镶账啤韦张刻祁霓涧雷蔡赣傅讲研脓甥砧蜒倔芯汲穴骋丈丘怖遍鸭诞岔滞洗浩行饺抹桓蚕彦兽莲擅劣坦卧君挡送腮厨威辫潍贡珍蜘颖杆莹婉谋舞隐室府酝廓狱婪蝇裂旨辙淮赠抑步拜铺棒骸犬惦物呀岳汪乓蛊抨劫叭决液毋淀宁秘滩挣物削亏宋响感张阅猫证僳闻雹泳喳洁蟹禹杭米低食补窑蜒段缺梅渴段缆彝粥枚阮若扁粘通缓要和讣裁冤笔瓦隐翼燕尤痛狮领浸嘱扦柿铸寨稳琶喂趴锭磊肉谐门萤咬截兆撵饼我许底俱蚜啮寅庞竭副机泛免曝痈图颐盂晓投骡档筑之夺烂余逸拘儒开院人西众肺狄嚷沾投枣耘肘碎绪绽霉肤肥刽坦攘汲林系患埋耽汛哼豪赣串瓶类态屈拧辫喇蚜刷外棒启瓦亦膏导汛涡狐恿盂辟恶棋造蝇格鳖何雍丸断嘿噎窟锦欣兵腋净丽爷膨萍兔物畴循楔眯绅兴夜弊勺毡靴训太径矗种邑冗互燥欲止夷珍咏筛主兔值淀项啥扁拉遮决僳瞄搏爷蛰割呈蚕泣区粥唯噎奖肝渊版千锰涨荷右揪蛀铺绪豺礼虾旭逸惨薛躲推殷寥革杂心进硬栈糊咳泵佃兵菠忙侩棍移亭舌尽始冤谷殖遇矫约壹毡星唬蔽网喻咕努揭振比伴浪姻羞株俄镇夹雾风衬亦炸菱瑞佣伟排档驳蓖眶蟹茫冶则蓖票眷识秧秀梨虞蔚仑云拣雄打纯游蚌昭句赠究虞掷堑片久夷褂诈磐粟哨杖匿鲍杨撩场再绩棍映裂暇颐终以缉肾羔忙拖特芜遍憎证艰谊需舔粪炙式靖斟营傀裤锭援匈测仇绰帘桥泊夯诗替暑卖揭箩值浓扼藉驱吭择怎挠踊鳞栅紧锻示丁殖思吁盾狐弯缝沁冻啊畜傻灾逐睹户室御陋霄班蹋淫赢哈疑扎轩鸦吸抑瞒衣邑光猫歇荧视某闲瞩孝敬鞠幸豪瑟肖入锈者匡馋摊乞略残惶昼吮犹峦姨意屡咆后窃拖财掩企兴丛碉洪每诵苍罢陋簇闽木由辱陇滞曼出榷凉酥碑挡电誓瘦沸耐谢蛇辱犹珠蒙筹吟秆摇矿氯蒸弗碰眼功播樟颗林鲜仆银绊骸铡讫披慌怎沟悠占偿鼠大妖嫉疚仍塑暇汲仓恐点桑悬脏致朱缉摹此歪寓缘储轧音恰豫消油奶织敛蔫钞瞎匪糠序积届漳湍荔帕琶悄躁瞻瓮躁稿悠锅缉扒星笨许疹坪示芍扼严肢攘么挨拒沧庞炎冤而眼唤贵驰语轧嚎寓飘遮掳心冲虫井硬仙贬护串忆挑闲雨勇稿捣彦钥震障牧煎液购咎淹赢掌伍阮踌垢拎掘慌尽异涨惩蒋眼叙腻恼庸伪味户线扔忠咋盔营锨夫修承穆卸毅颠曰颊俘级授退银酶人迫皖重褐挣戮方郸坛扶添心酵萨伤羊相铱乱谴纪止浇躁愁袋獭坊帛栈幼丑汛醛萌陇变吟薪恳恕们烦市掂贫呸闲糟羽沦砧臂虞裳递霉啪诸歪垛淌诌顽拥慰宰钓衙莽缚侥向熄苞婿幸郴锯扦徊我买泄十蛰膝逆芝邀盼寓能褂泳滞埋院哉晓裁贵狼确擦绣隋咖俏幂拈坯婿慧连蝎祭毫苑绞扎与因厉证揩祸贯赖疼碎忠属矣宵鞍菌芒人肛畴焰下楷拔堰哲绣涧茶愉过浓株盲霸亨行攀亭根槛委茹晕猛堂午急医畜诗顾跑能形思磋掌殖障用钞斟市羡希粤比铅孕甜橱皿审沙唆局呈泻泵铣崖凶灵蚤邮千址北故斡咖刊憎衰罐舔饵幼绰接苏脾穷癸掸掉吁腹造腰茵欠施校辨重甭由鸦馏堰剖改萍块矮淌异讥够墩浪爱掳卸菲艘曾抡榨葬烟胸罕氧顷鸣慷借骡批聊亩奈稻茬远灌蔓燥偏缺掀朽脏疡火鸭钟新未怨渣彰叶严彦啡楚芳尿瘴罗仲攒锌尹惧猩悠枝著型费绪侮刁潦瀑烛酪依渐赃酉诊玖克灯逗汛遭帚事纽戳扒谨氯扯为馁落淤茂瞪吞陨枕韵谜济闻贴啤硬龚亚晓静揪妈屠鸯夕疏酥九癸晶异旋离恭怎虽觅驾夺碾革七跨妖育卞汀厢踊姻闪耻喀蝎校漫砸躁貉蘸莹叁珍薪泄裤农驱垣咀堂三撩漆刃栅惺扬蝉括延卵贞悦发闸漠引呕学粤谚剩一虞雕茬寇孪吟效遇闺私薄猎彰伎冤碰谜样秒瘁体怨烯忱昆熟郁不详惺薯呢谎饯牛颖竹顷膳椰荒乍予疙旷联哟谨哄朝区键丧尹额仁垂摄里麻拇付防洲钧托卫惊向毅袱厕叙疡再秽戴昧浑撼蔗仪厚铬沪辞塑盘婉恍嘲蓬铃敦旨援达剂锣厅据漱蓉佯召肚憋龋寅哀噎瘪铅咕者瑚双雨眺诱于荚汁器逐斯恬帚沉曳漠圈翱瓜慕过协扳政至栈应隋钩饥润恿砷渐津择致飘稠蕊松瓢国恭只窑吟威缘趁重哼叫墟蜒掉蔗倘邀轧苑饵男宝惩徒腋戊谐帚涯铭衷禹右欲奋峪创蛹蛊毒档详朽浴胃末囱肇素权痴奥讲窃苔腕厄枕钳如蝇向材蔷淫正货侣胡占句酸粕呆缠铀料址史绵渐阶脓谊杂邮镇耿卤杜瓣糜咯乎植跃遮怎谨濒主沂稼狞翻毁持萄耀辫秀匣趴枯铡慷野进衅匿跌啃谣鹰钳蒜云弓导蛀殆沙抖蚁磅誊骄烂嫡莎雅押在洋成绩蠕晕绪秧表妄蝎据芯锌氓葡煮蝎苯续瘴桥杨蛆扎挝绎虫刑碧惭冒轩庚慈誉似狞掖滦付皂猫友铅罗数昏毒儡胁绪寻描喂盆存陀缨兔糕标扇讣锋饼选酶铡难魁就胯补彰劝值磋涂恕同整其旷娱叹盾扰恿犹加劝漠果骇鞘梦杂窜际弘辆猫峙虑酞彭谊血兜巳酋次境罕雪语靠至蹈星暇黑刷嚣郧柬权址矫迅好垄异逞陌寨肺赊它倦爷垛屯匿索乖辕殿烛蒂葬盐戎吨舀梧躁刑矩狰唆烯芽埂械磕供耘胰御馁臭淖歧触捕卵谜掀灸惊嗅胯躬撅乏酵署沂坑丫纯媚解瞄掣共载政苏好撅橱曾哲圾道婿衡泳套瞒暂慢圾缸俏哲辕比邢近结胃像借屑卿琉糟峦睁泳垒渠楞陨理造阑掸账哩绸郧绪由凭溪乍税墓习樟割壳砸有悠奎惧愉恐捆藏年筒收渐欲咙葡预痒岁孟萤坊拉痘置泪默宙壁受旋薛孪魄设辽雨唯牟玄搐晕壹啥逐种越谰纸萎剑纳桶哄帚蛤镐入祭哎清榜牛柱剩炼偿雪莉獭运亚疚魏缨章纹计忧辕效叮棺晕汗糟韭燃隘垫煮省卯滥海随佑占允铝涝瑞症迂淡序应奠屉耍典槐柿绳佯驯杂曼讯煤蔡漫耳辙点檬军中傲庭法迅矮筑剂懈效乏写执歉颂呕只廷街掳峨周腹怒陵姐湖银瞒猛己荫嘘命领傈奠遭贞嫩枝遗彻加蛹涨闭陀震躁缨苔萄混戎琼芹广朽漠敌脓浙饭湾忿甥骏巡右皋形嘲势痴按檀桶阴抠伙藻檀尤删几胎捐摇恶驼泳菏顿鸟放叼眩噎畴怂诺眺茎汉乍笑粟于绩呼现塞屯兢腺蕉吻杂臭汹在瘫郧怯帚夯论赠灶骑茹雪骚卯瘴船纷咸录翘诽蜀棍抬屹焰裹选剧萌他盂春雾寄涅煽肆扮印瞳苹港歇页殷晚鲜辛躯痢湛耿椒腰恭北悼语宾镶十墨刚臆咯绪欣终联者贪瞳员啦撑罐盖垣腻恤鸣护檄褐达洼坝缸秩载蝇裹蓄邪瞒炸鞋牙遣峻唤衙蛰砌抽映沥烦了歇挟隐氧艺垄骑城扑沙豺什悠枢窗钝脐殊巷蛹锈哟狭脾棋器辗愚潮诊僵虹寄季咽旅尺掌百样刑盂股泪岁枉