产前皮质类固醇激素治疗对新生儿的

产前皮质类固醇激素治疗对新生儿的 ・４６４・ 主国堑生』Ｌ整苤壶！Ｑ！！生筮垫鲞筮！塑 ・综 产前皮质类固醇激素治疗对新生儿的远期影响 李天浩林新祝 产前皮质类固醇激素治疗（ａｎｔｅｎａｔａｌ ｃｏｒｔｉｃｏｒｓｔｅｒｏｉｄ ｔｈｅｒａｐｙ，ＡＣＴ）在产科的应用已有４０年 历史。１９７２年Ｌｉｇｇｉｎｓ等…首次提出ＡＣＴ可降低早产儿死亡率和新生儿呼吸窘迫综合征（ＲＤＳ）的发生率。随后大量临床实验证实ＡＣＴ能降低早产儿总体死亡率，以及ＲＤＳ、脑室内出血（ＩＶＨ）、坏死性小肠结肠炎（ＮＥＣ）、动脉导管未闭（ＰＤＡ）等的发生率。ＡＣＴ还可增加心脏左心室收缩功能及肾小球滤过率（ＧＦＲ），加速消化道成熟。因此，在２０１０年英国皇家妇产科学会（ＲＣＯＧ）发布的ＡＣＴ中推荐孕２４～３４＋６周之间有早产风险的产妇使用单疗程ＡＣＴ；对孕３８＋６周之前择期剖宫产产妇推荐给予单疗程ＡＣＴ怛Ｊ。２０１３年版欧洲ＲＤＳ防治指南推荐：①孕２３～３４周有早产风险的产妇给予单疗程ＡＣＴ；②对于孕周小于３３周者，第１个疗程结束后２—３周未分娩者给予第２疗程；③未足月剖宫产儿可以考虑给予ＡＣＴ，前２条为Ａ级证据，第３条为Ｂ级证据＿Ｊ。 如今，ＡＣＴ作为预防ＲＤＳ的常规手段已广泛应用子临床，且应用次数呈增多趋势。常规一疗程ＡＣＴ即倍他米松１２ｍｇ每天１次肌肉注射，共２天；或地塞米松６ｍｇ每１２ｈ１次，共２天，引起的胎儿血浆皮质醇变化相当于正常ＲＤＳ应激产生的水平，而重复使用对早产儿，尤其胎龄２４～３２周者并未进一步减少ＲＤＳ及慢性肺疾病的发 生＿４Ｊ。动物实验表明，重复使用ＡＣＴ可能对胎 儿和出生后生长发育及各系统造成不良反应¨ｊ。 ＡＣＴ对人类产生哪些远期影响？是否与成年哮 喘及变应性疾病、心血管疾病、内分泌代谢疾病有关联？是否会影响远期心理行为、学习及社会 适应能力？对于胎龄小于２８周的超早产儿会产 生哪些影响？ＡＣＴ对新生儿各系统会产生哪些远期影响，本文对其进行综述。 ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３－６７１０．２０１５．０６．０１９ 作者单位：３６１０００厦门市妇幼保健院新生儿科通讯作者：林新祝，电子信箱：ｘｉｎｚｈｕｆｉ＠１６３．ｃｏｍ 万方数据 一、呼吸系统 胎儿接受ＡＣＴ可加速肺成熟并刺激肺泡表面活性物质产生。然而动物实验表明，产前ＡＣＴ也改变了肺结构，导致肺间质变薄，减少肺泡化；减少肺泡壁厚度和肺泡数目，增加肺泡容积∞Ｊ。但目前大部分研究均认为单疗程ＡＣＴ不会改变肺功能，也不 增加哮喘、喘息性疾病、变应性疾病风险，对远期呼吸系统无不良影响。 １９６９年１２月至１９７４年２月世界首个大规模的 产前激素随机双盲安慰剂对照研究（Ａｕｃｋｌａｎｄ ｓｔｅｒｏｉｄ ｔｒｉａｌ）证实了ＡＣＴ对早产儿近期预后的优越 性。Ｄａｌｚｉｅｌ等∞１对Ａｕｃｋｌａｎｄｓｔｅｒｏｉｄ ｔｒｉａｌ中的存活 早产儿（胎龄２４～３６周）进行远期随访（３０年），发现２０％倍他米松组（５０例）和１９％安慰剂组（５３例）达到哮喘诊断［ＲＲ ０．９８，９５％Ｃ／ ０．７４～１．３０，Ｐ＝０．８９］，两组间无统计学差异。两 组平均用力肺活量（ＦＶＣ）（９５％ＣＩ一３．２～１．８，Ｐ＝０．５９）、平均１ｓ用力呼气容积（ＦＥＶｌ）（９５％Ｃ／一２．４～３．１，Ｐ＝０．８０）、平均ＦＥＶｌ／ＦＶＣ、平均呼气 峰流速（ＰＥＦ）、Ｆ５０、Ｆ２５、ＦＥＦ２５％～７５％等均无统计学差异。ＡＳＴＥＣＳ研究证实了ＡＣＴ对选择性剖宫产足月ＪＬ（胎龄３７～３９周）近期预后的优越性＂Ｊ，其后期随访研究（ＡＳＴＥＣＳ－２，８６２例，随访到８～１８岁）证实两组间喘息性疾病（３０％比３０％，Ｐ＝０．８４）、哮喘（２４％比２ｌ％，Ｐ＝０．４２）、湿疹（３４％比 ３７％，Ｐ＝０．５）、枯草热（２５％比２７％，Ｐ＝０．６５）发 生率均无统计学差异。但一项对极低出生体重儿的随访研究认为ＡＣＴ并未对青少年时期的肺功能起保护作用，ＡＣＴ组气道阻力明显高于对照组，最近 １年的喘息发作是对照组的２倍旧Ｊ。 二、神经系统 目前大部分研究认为ＡＣＴ并不造成患儿神经 系统远期不良结局。Ｗｏｎｇ等归１对胎龄小于２９周的 极早产儿ＡＣＴ组与对照组比较，功能障碍（包括发育落后、脑瘫、听力障碍、失明）无显著性差异。另一项大样本的多中心研究也表明ＡＣＴ组患儿脑瘫 生垦堑生』ｋ型苤蠢垫！！生筮箜鲞筮垒塑 发生率并没有增加（２．９％比０．５％，Ｐ＝０．１２）¨…。一项对选择性剖宫产足月儿（胎龄３７～ ３９周）的随访发现ＡＣＴ组脑瘫发生率下降¨Ｊ。但也有反对意见，一项巢式病例对照研究显示，产前单疗程ＡＣＴ可导致患儿远期神经发育迟缓（ＯＲ ６．４７， ９５％Ｃ／１．８６—２２．５０），其发生机制与ＩＬ－６—１７４ＧＧ 基因型表达有关。多疗程ＡＣＴ可通过抑制该基因 表达而减少这种不良效应（ＯＲ １．３０，９５％Ｃ／０．４８— ３．５４）¨１｜。对超低出生体重儿预后中发现，应用ＡＣＴ后２０年，脑瘫发生率由１０％增加到１６％，神经发育不良也有增多趋势ＨＪ。这些病例对照研 究均排除了胎龄对远期结局的影响。 循证医学研究证实单疗程ＡＣＴ对远期精神心理行为无不良影响。单疗程ＡＣＴ对４、６、１２岁时语言功能、社会适应能力、识别能力、运动及反射功能 无影响ＨＪ。ＡＳＴＥＣＳ－２研究运用长处和困难量表（ｓｔｒｅｎｇｔｈｓ ａｎｄ ｄｉｆｆｉｃｕｌｔｉｅｓ ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ，ＳＤＱ）对 ４０７名足月选择性剖宫产（胎龄３７～３９周）儿童随访至８～１５岁，发现ＡＣＴ组与对照组情绪症状、品 行、多动／注意缺陷、同伴问题、亲社会化及总困难分无显著性差异，需要学校额外帮助的比率也无差 异（１８％比１３．３％，Ｐ＝０．２２）。该研究同时指出，ＡＣＴ组与对照组儿童在ＫＳＩ（５—７岁）及ＫＳ２（７—１１岁）阶段的数学、英语、自然科学测试成绩无显著差异。值得注意的是，对照组比ＡＣＴ组在阅读障碍（ｄｙｓｌｅｘｉａ）和注意缺陷多动障碍（ａｔｔｅｎｔｉｏｎｄｅｆｉｃｉｔｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙｄｉｓｏｒｄｅｒ，ＡＤＨＤ）的发生率上有更高趋 势。Ｄａｌｚｉｅｌ等¨副对Ａｕｃｋｌａｎｄ ｓｔｅｒｏｉｄ ｔｒｉｍ中存活早 产儿（胎龄２４—３６周）随访到３１岁，两组间认知功能、工作记忆能力和注意力水平、精神病患病率、左／右利手以及健康相关的生活质量均无显著性差 异。更有趣的是倍他米松组与安慰剂组在教育程 度、社会经济状况上亦无统计学差异。因此产前接受单疗程倍他米松治疗并不改变远期精神心理功能及健康相关的生活质量。但重复给予ＡＣＴ可影响行为、记忆、情感和认知功能，对运动功能发育也产 生不良影响。有研究表明重复应用ＡＣＴ可能导致 注意缺陷的发生率增加（ＲＲ １．８７，９５％Ｃ／１．０３— ３．４２），但是没有发现阅读障碍Ｈ’ｌ ３｜。 三、心血管系统 生理状态下，内源性皮质类固醇激素在分娩前１周会出现一个高峰，促进心脏成熟，以适应生后的血流动力学改变。此时内源性皮质类固醇激素通过 万方数据 －４６５・ 皮质类固醇激素受体介导胎儿心肌细胞增殖，从而 使心脏收缩和舒张功能明显提升。动物实验表明，皮质类固醇激素受体基因敲除的胎鼠易出现心功能 不全及胎儿水肿ＬＩ４｜。早产儿肾上腺储备不足，血浆 皮质醇水平低下，外源性皮质类固醇激素可促进胎 儿心脏成熟，维持血流动力学稳定。但皮质醇过量、 过早给予均会改变胎儿心脏程序化成熟过程，：并对远期心血管发育及功能产生不良影响。 目前研究认为，单疗程ＡＣＴ可促进心血管系统成熟，但可能增加远期心血管病风险。动物实验证实产前激素可改变弹性蛋白合成、血管功能、压力感受器功能、交感传出神经功能、下丘脑一垂体？Ｉ肾上腺皮质（ＨＰＡ）轴、肾素．血管紧张素系统以及葡萄糖稳态等。Ｋｅｌｌｙ等¨纠提出ＡＣＴ可导致升主动脉扩张性下降、主动脉弓脉搏波传导速率增加。动脉扩张性反映了动脉硬化的程度。主动脉硬化是冠心病、脑卒中及心血管病病死率的独立危险因子。成年人脉搏波传导速率每增加１ｍ／ｓ，心血管不良事件发生率 增加１４％。正常分娩的足月儿成年后年龄与升主动脉扩张性成线性关系。根据这一结论，Ｋｅｌｌｙ提出 “主动脉年龄”的概念，并认为未接受ＡＣＴ组早产儿成年后“主动脉年龄”与实际年龄一致，而ＡＣＴ组早产儿成年后“主动脉年龄”将比其实际年龄推后１０年，增加了罹患高血压、冠心病等心脑血管疾病的风险。Ｄｏｙｌｅ等¨刮对极低出生体重儿随访到１４岁时发现，ＡＣＴ组收缩压及舒张压均显著高于对照组。在纠正其他混杂因素后，收缩压升高仍具显著意义。有学者认为，收缩压较舒张压升高对成年期高血压有更好的预测价值¨５｜。 但也有学者认为ＡＣＴ对远期心血管系统无不良影响。Ｄａｚｉｅｌ等Ⅲｏ对胎儿期接受ＡＣＴ者随访 ３０年，得出结论ＡＣＴ对心血管病风险无影响。 Ｋｅｌｌｙ等¨副对产前ＡＣＴ的早产儿随访２０余年，与对照组比较（未接受ＡＣＴ的早产儿），其血脂水平（总 胆固醇、ＨＤＬ、ＬＤＬ、三酰甘油）、外周／中心血压（收 缩压、舒张压、平均压、脉压差）、左心室重量（ｇ／ｍ２）和左室射血分数（ＬＶＥＦ）、主动脉横截面积（升主动脉、近端降主动脉、降主动脉）及主动脉长度均无统计学差异。ｄｅＶｒｉｅｓ等¨副对比了产前激素组、产后 地塞米松组、产后氢化可的松组和空白对照组４组 早产儿随访至７一１０岁时心率、血压、颈动脉内膜中层厚度以及心功能不全早期标志物（ＮＴ—ｐｒｏＢＮＰ和ＢＮＰ），结果无显著差异，但该项研究随访时间较短， ・４６６・ 心血管病远期风险仍需更长期的随访观察。 四、内分泌系统 １．ＡＣＴ对ＨＰＡ轴的远期影响：以往许多研究认为ＡＣＴ通过皮质类固醇激素受体负反馈抑制ＨＰＡ轴的活动。另外，糖皮质激素与皮质类固醇激素受体结合也可改变部分核团如孤束核、蓝斑等神经递质的释放，引起海马、下丘脑皮质类固醇激素受体结合位点数目的改变，影响ＨＰＡ轴的反馈调节¨９｜。然而ＨＰＡ轴的远期影响似乎相反。 人类的纵向研究证实，母亲孕期负性情绪和应激生活事件可导致生后各个年龄段（５周、６个月、５岁、成年）皮质醇基础水平和应激后的皮质醇水平显著性增加¨３｜。其机制可能系应激状态下母体激素升高，并通过胎盘进入胎儿体内。虽然胎盘屏障存在１１Ｂ羟基类固醇脱氢酶２型（１１［３－ＨＳＤ２），可将皮质醇代谢为无活性的考的松，但仍有１０％～２０％的母体激素透过胎盘屏障进入胎儿体内。而合成皮质类固醇激素（地塞米松／倍他米松）不易被１１Ｂ—ＨＳＤ２代谢，几乎全部通过胎盘。Ａｌｅｘａｎｄｅｒ等∽１对 使用过ＡＣＴ（包括地塞米松组和倍他米松组）的足 月健康新生儿随访至６～１１岁（平均８．４岁），对他们进行特里尔社会应激测试（ｔｒｉｅｒ ｓｏｃｉａｌ ｓｔｒｅｓｓ ｔｅｓｔ ｆｏｒ ｃｈｉｌｄｒｅｎ，ＴＳＳＴ．Ｃ），在实验前中后分别取唾液标 本测定皮质醇水平变化。ＡＣＴ组在应激后唾液皮质醇水平显著升高（Ｆ（３。．３４５．９）－５．８；Ｐ＜０．００１），与对照组相比有统计学意义；地塞米松组和倍他米松组之间无统计学差异；其中女性更显著，男性有增加皮质醇分泌趋势，但无统计学意义。该研究排除了早产、妊娠合并症对ＨＰＡ轴的影响。从而得出结论，ＡＣＴ可增加远期ＨＰＡ轴反应性。而另一篇报道足月儿的研究提出生后２４ ｈ ＨＰＡ轴的反应性与母 亲皮质醇水平成正相关拉¨。因此，早产儿本身ＨＰＡ 轴发育不成熟可以部分解释近期皮质醇低下的原 因。而且，一些文献认为ＡＣＴ后检测到的皮质醇分泌减少存在一个过渡期，而后会显著性改变口１。２ ２｜。 其中女性患儿ＨＰＡ轴反应性增加更显著的原因尚 不明确，可能与下丘脑．垂体一性腺轴有关。而ＨＰＡ 轴高反应性可产生许多生理和精神疾病，包括生理方面的代谢综合征、心血管疾病，精神方面的抑郁等 情感障碍。 ２．ＡＣＴ可能增加成年后罹患糖尿病的风险：Ｋｅｌｌｙ等【ｌ知对１０２名研究对象随访心血管结构和功 能的同时，用ＨＯＭＡ（ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ ｍｏｄｅｌ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ） 万方数据 评估血糖、胰岛素、胰岛细胞功能和胰岛素敏感性。１５岁时ＡＣＴ组Ｂ细胞功能有下降趋势，胰岛素水平两组间无差异（Ｐ＝０．２１５），但血糖水平显著偏高（Ｐ＝０．０３）；２５岁时ＡＣＴ组Ｂ细胞功能显著下降（Ｐ＝０．０２），胰岛素水平偏低（Ｐ＝０．０４），血糖水平有增高趋势（Ｐ＝０．０８）。两个年龄段（１５岁／２５岁）胰岛素敏感性无显著差异。因此，ＡＣＴ抑制成年后胰岛Ｂ细胞功能，可能增加成年后罹患糖尿病的 风险。 ３。ＡＣＴ对远期生长发育无影响：ＡＣＴ通过抑制 细胞有丝分裂及组织分化阻碍体重增长和发育，但长期随访并未发现其对生长发育有远期影响ＨＪ。单疗程ＡＣＴ后随访至２～３岁，体重、身高、头围及相应小于第１０百分位的比率在两组间均无统计学 差异‘９｜。 五、肾脏与水电解质平衡 Ｃａｒｂａｌｌｏ．Ｍａｇｄａｌｅｎｏ等闺１比较ＡＣＴ组与对照组各３０例早产儿在１２—３６个月时半胱氨酸蛋白酶抑 制剂Ｃ（ｃｙｓｔａｔｉｎＣ）、血压、ＧＦＲ无统计学差异，认为 ＡＣＴ对ＧＦＲ无影响。但有学者随访了４１２例胎龄小于３２周的早产儿至１９岁，结果倍他米松组ＧＦＲ明显下降（９５％Ｃ／一８．９～一１．４），可能增加以后慢性肾衰竭的风险ⅢＪ。还有文章报道ＡＣＴ对男性和女性影响不同，单纯ＡＣＴ可导致男性成年后ＧＦＲ下降，而早产和ＡＣＴ同时存在才可能导致女性成年后ＧＦＲ下降旧５｜，从而有人提出“二次打击”假说ⅢＪ，以解释ＡＣＴ程序化发展为高血压的过程。 关于ＡＣＴ对ＧＦＲ的远期影响众说纷纭，有的文献 影响，有待进行更大规模的多中心临床研究。 六、关于超早产儿 尽管指南推荐ＡＣＴ应用于胎龄２４～３４周早产儿，但在极低胎龄儿应用的效益一风险比仍存在争议。目前大多数随机临床对照试验仅包含较少的胎龄小于２８周的早产儿。Ｗｏｎｇ等１９ｏ对澳大利亚１０家ＮＩＣＵ２５４９例胎龄小于２９周的早产儿进行回顾性，发现ＡＣＴ对远期神经系统发育无影响。 一项非随机化的队列研究发现，胎龄小于２６周早产儿随访到３０月龄时，ＡＣＴ组运动发育迟缓患儿较少（ＯＲ０．３６，９５％Ｃ／０．１５—０．８４），但随访至５岁时 认知功能、脑瘫、行为变化两组间无显著差异。２ ７。。 似乎ＡＣＴ对超早产儿远期效益无明显影响，但由于样本量普遍偏小，其安全性和有效性仍没有明确，需 认为会提高ＧＦＲ，有的认为会降低，也有的认为无 主圈堑生』Ｌ型盘查垫！！至箜ｊＱ鲞筮鱼塑 要更大样本的多中心随机临床对照研究进一步阐明。 七、结语 关于ＡＣＴ对新生儿的影响尚存在很多争议。对各个系统的近期及远期影响褒贬不一。ＡＣＴ应 用于临床仅４０年，关于其远期效应的多中心随机对 照研究尚不足，且由于受研究对象的限制，随访病例数普遍偏少，这些都增加了研究结果的偏倚。基于目前的多中心随机临床对照研究结论，仍然推荐单疗程使用ＡＣＴ，多疗程仅适用于临床试验研究。关于产前激素的更多不良效应有待更大规模的多中心 前瞻陛随机临床对照试验证实。 参考文献 ＬｉｇｇｉｎｓＧＣ，Ｈｏｗｉｅ ＲＮ．Ａ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ ｏｆ ａｎｔｅｐａｒｔｕｍ ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｆｏｒｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎｏｆｔｈｅｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙｄｉｓｔｒｅｓｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅｉｎｐｒｅｍａｔｕｒｅｉｎｆａｎｔ．Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ，１９７２．５０：５１５－５２５． ［２］廖华，曾蔚越．产前皮质激素促胎肺成熟研究进展．国际妇产科学杂志，２０１２，３９：５７８－５８１． ［３］ ＳｗｅｅｔＤＧ。ＣａｍｉｅｌｌｉＶ，ＧｒｅｉｓｅｎＧ．ｅｔａ１．Ｅｕｒｏｐｅａｎ ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｏｎ ｔｈｅｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆ ｎｅｏｎａｔａｌ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｄｉｓｔｒｅｓｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅｉｎｐｒｅｔｅｒｍ ｉｎｆａｎｔｓ－２０１３ｕｐｄａｔｅ．Ｎｅｏｎａｔｏｌｏｇｙ，２０１３， １０３：３５３－３６８． ［４］李雪花，陈超．产前皮质类同醇治疗对胎儿和新生儿的不良反应．中华围产医学杂志，２００３，６：２５２－２５４． ［５］ ＭｃＥｖｏｙＣ，Ｂｏｗｌｉｎｇ Ｓ，ＷｉｌｌｉａｍｓｅｎＫ，ｅｔａ１．Ｔｉｍｉｎｇｏｆａｎｔｅｎａｔａｌ ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄｓａｎｄｎＧ：＇ｏｎａ［ａ］ｐｕｌｍｏｎａｒｙｍｅｃｈａｎｉｃｓ．ＡｍＪＯｈｓｔｅｔ Ｇｙｎｅｃｏｌ，２０００，１８３：８９５－８９９．［６］ＤａｌｚｉｅｌＳＲ，Ｒｅａ ＨＨ，ＷａｌｋｅｒＮＫ，ｅｔａ１．Ｌｏｎｇｔｅｒｍｅｆｆｅｃｔｓｏｆ ａｎｔｅｎａｔａｌｂｅｔａｍｅｔｈａｓｏｎｅ ｏｎ ｌｕｎｇｆｕｎｅｆｉｏｎ：３０ｙｅａｒｆｏｌｌｏｗｕｐｏｆ ａ ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｔｒｉａｌ．Ｔｈｏｒａｘ。２００６，６１：６７８－６８３． ［７］ ＳｔｕｔｅｈｆｉｅｌｄＰＲ，ＷｈｉｔａｋｅｒＲ，ＧｌｉｄｄｅｎＡＥ，ｅｔａ１．Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ，ｅｄｕｃａｔｉｏｎａｌａｎｄｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙｏｕｔｃｏｍｅｓｏｆａｎｔｅｎａｔａｌｂｅｔａｍｅｔｈａｓｏｎｅ ｆｏｒｔｅｒｍ ｃａｅｓａｒｅａｎｓｅｃｔｉｏｎ（ＡＳＴＥＣＳｔｒｉａｌ）．ＡｒｃｈＤｉｓＣｈｉｌｄＦｅｔａｌ ＮｅｏｎａｔａｌＥｄ。２０１３，９８：Ｆ１９５．２００． ［８］ Ｎｉｘｏｎ ＰＡ．ＷａｓｈｂｕｒｎＬＫ，Ｏ’Ｓｈｅａ ＴＭ．Ａｎｔｅｎａｔａｌ ｓｔｅｒｏｉｄ ｅｘｐｏｓｕｒｅａｎｄｐｕｌｍｏｎａｒｙｏｕｔｃｏｍｅｓｉｎａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｓｂｏｍｗｉｔｈ ｖｅｒｙ ｌｏｗｂｉｒｔｈ ｗｅｉｇｈｔ．ＪＰｅｒｉｎａｔｏｌ，２０１３，３３：８０６－８１０． ［９］ ＷｏｎｇＤ，Ａｂｄｅｌ．ＬａｔｉｆＭ，ＫｅｎｔＡ，ｅｔａ１．Ａｎｔｅｎａｔａｌｓｔｅｒｏｉｄｅｘｐｏｓｕｒｅａｎｄｏｕｔｃｏｍｅｓｏｆｖｅｒｙｐｒｅｍａｔｕｒｅｉｎｆａｎｔｓ：ａｒｅｇｉｏｎａｌ ｃｏｈｏｒｔｓｔｕｄｙ．ＡｒｃｈＤｉｓＣｈｉｌｄＦｅｔａｌＮｅｏｎａｔａｌＥｄ，２０１４，９９：Ｆ１２・２０． ［１０］ ＷａｐｎｅｒＲＪ，ＳｏｒｏｋｉｎＹ，ＭｅｌｅＬ，ｅｔａ１．Ｌｏｎｇ—ｔｅｒｍｏｕｔｃｏｍｅｓ血ｅｒｒｅｐｅａｔｄｏｓｅｓｏｆａｎｔｅｎａｔａｌｅｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄｓ．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ，２００７， ３５７：１１９０－１１９８．ＣｌａｒｋＥＡ，ＭｅｌｅＬ，ＷａｐｎｅｒＩＬｌ，ｅｔａ１．Ｒｅｐｅａｔｅｄ ｃｏｕｒｓｅ ａｎｔｅｎａｔａｌ ｓｔｅｒｏｉｄｓ， ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｇｅｎｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ， ａｎｄ ｎｅｕｒｏｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌｏｕｔｃｏｍｅｓａｔ ａｇｅ２．Ａｍ ＪＯｂｓｔｅｔＧｙｎｅｃｏｌ， ２０１１，２０５：７９． ［１２］ＤａｌｚｉｅｌＳＲ，ＬｉｍＶＫ，ＬａｍｂｅｒｔＡ。ｅｔａ１．Ａｎｔｅｎａｔａｌｅｘｐｏｓｕｒｅｔｏ ｂｅｔａｍｅｔｈａｓｏｎｅ：ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｇ ａｎｄｈｅａｌｔｈｒｅｌａｔｅｄ ｑｕａｌｉｔｙｏｆｌｉｆｅ３ｌ ｙｅａｒｓ ａｆｔｅｒｉｎｃｌｕｓｉｏｎｉｎｒａｎｄｏｍｉｓｅｄｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ 万方数据 ・４６’７・ ｔ—ａ１．ＢＭＪ，２００５，３３１：６６５． ［１３］Ｃｒｏｗｔｈｅｒ ＣＡ，Ｄｏｙｌｅ ＬＷ，ＨａｓｌａｍＲＲ，ｅｔａｌ．Ｏｕｔｃｏｍｅｓａｔ２ｙｅａｒｓ ｏｆａｇｅａｆｔｅｒｒｅｐｅａｔｄｏｓｅｓｏｆａｎｔｅｎａｔａｌｅｏｒｔｉｃｏｓｔｅｍｉｄｓ．ＮＥｎｇｌＪ Ｍｅｄ，２００７，３５７：１１７９一１１８９． ［１４］ Ｒａｇ—ＺｉｅｌｉｎｓｋａＥＡ，ＲｉｃｈａｒｄｓｏｎＲＶ，ＤｅｎｖｉｒＭＡ，ｅｔ ａ１．Ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｓａｎｄｆｏｅｔａｌｈｅａｒｔｍａｔｕｒａｔｉｏｎ；ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｆｏｒｐｒｅｍａｔｕｒｉｔｙａｎｄｆｏｅｔａｌｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇ．ＪＭｏｌＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌ，２０１４， ５２：Ｒ１２５—１３５． ［１５］ Ｋｅｌｌｙ ＢＡ，Ｌｅｗａｎｄｏｗｓｋｉ ＡＪ，Ｗｏｒｔｏｎ ＳＡ，ｅｔ ａ１．Ａｎｔｅｎａｔａｌ ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｅｘｐｏｓｕｒｅ ａｎｄ ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍ ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ ｉｎ ａｏｒｔｉｃ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｎｄｇｌｎｃｏｓｅｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ．Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ，２０１２，１２９：ｅ１２８２— １２９０． ［１６］ＤｏｙｌｅＬＷ，ＦｏｒｄＧＷ，Ｄａｖｉｓ ＮＭ，ｅｔａ１．Ａｎｔｅｎａｔａｌｃｏｒｔｉｃｃ・ｓｔｅｒｏｉｄｔｈｅｒａｐｙａｎｄｂｌｏｏｄｐｒｅｓｓｕｒｅ ａｔ １４ｙｅａｒｓｏｆａｇｅｉｎｐｒｅｔｅｒｍｃｈｉｌｄｒｅｎ． Ｃｌｉｎ Ｓｃｉ（Ｌｏｎｄ），２０００，９８：１３７—１４２． ［１７］ＤａｉｚｉｅｌＳＲ，Ｗａｌｋｅｒ ＮＫ，ＰａｒａｇＶ，ｅｔａ１．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｒｉｓｋ ｆａｃｔｏｒｓａｆｔｅｒ ａｎｔｅｎａｔａｌｅｘｐｏｓｕｒｅ ｔｏ ｂｅｔａｍｅｔｈａｓｏｎｅ：３０－－ｙｅａｒｆｏｌｌｏｗ－・ ｕｐ ｏｆ ａ ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｔｒｉａｌ．Ｌａｎｃｅｔ，２００５，３６５：１８５６一 １８６２． ［１８］ｄｅ Ｖｒｉｅｓ ＷＢ，ＫａｒｅｍａｋｅｒＲ，Ｍｅｏｙ ＮＦ，ｅｔａ１．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｆｏｌｌｏｗ—ｕｐａｔ ｓｃｈｏｏｌ ａｇｅａｆｔｅｒｐｅｒｉｎａｔａｌｇｌｕｅｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｅｘｐｏｓｕｒｅｉｎ ｐｒｅｍａｔｕｒｅｌｙｂｅｍｃｈｉｌｄｒｅｎ：ｐｅｒｉｎａｔａｌｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｔｈｅｒａｐｙａｎｄ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｆｏｌｌｏｗ—ｕｐ．Ａｒｃｈ Ｐｅｄｉａｔｒ Ａｄｏｌｅｓｃ Ｍｅｄ，２００８， １６２：７３８－７４４． ［１９］池美珠，陈超．产前激素治疗对中枢神经系统发育的影响．国外医学儿科学分册，２００４，３１：２８－３０． ［２０］ ＡｌｅｘａｎｄｅｒＡ，ＲｏｓｅｎｌｆｉｃｈｅｒＦ，Ｓｔａｌｄｅｒ Ｔ，ｅｔ ａ１．Ｉｍｐａｃｔｏｆ ａｎｔｅｎａｔａｌｓｙｎｔｈｅｔｉｃｇｌｕｅｏｃｏｒｔｉｅｏｉｄ ｅｘｐｏｓｕｒｅ ｏｎ ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｓｔｒｅｓｓ ｒｅａｃｔｉｖｉｔｙｉｎ ｔｅｒｍ—ｂｏｒｎｃｈｉｌｄｒｅｎ．Ｊ ＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂ．２０１２． ９７：３５３８－３５４４． ［２１］ＡｓｈｗｅｏｄＰＪ，ＣｍｗｔｈｅｒＣＡ，ＷｉｌｌｓｏｎＫＪ，ｅｔ ａ１．Ｎｅｏｎａｔａｌａｄｒｅｎａｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｆｔｅｒ ｒｅｐｅａｔｄｏｓｅｐｒｅｎａｔａｌｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄｓ：ａｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｔｒｉａｌ．Ａｍ ＪＯｂｓｔｅｔＧｙｎｅｃｏｌ，２００６，１９４：８６１－８６７． ［２２］Ｎｇ ＰＣ，Ｌａｉｎ ＣＷ，ＬｅｅＣＨ，ｅｔａ１．Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅｒａｎｇｅｓａｎｄｆａｃｔｏｒｓ ａｆｆｅｃｔｉｎｇ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｎ—ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ ｔｅｓｔｉｎ ｐｒｅｔｅｒｍ，ｖｅｒｙｌｏｗｂｉｒｔｈｗｅｉｇｈｔｉｎｆａｎｔｓ．Ｊ ＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ， ２００２，８７：４６２１－４６２８． ［２３］ Ｃａｒｂａｌｌｏ．ＭａｇｄａｌｅｎｅＤ，Ｇｕｌｚａｒ－Ｍｅｎｄｏｚａ ＪＭ，Ａｍａｄｏｒ－ＬｉｅｏｎａＮ， ｅｔ ａ１．Ｒｅｎａｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ，ｒｅｎａｌ ｖｏｌｕｍｅ，ａｎｄｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｉｎ ｉｎｆａｎｔｓｗｉｔｈａｎｔｅｃｅｄｅｎｔ ｏｆ ａｎｔｅｎａｔａｌｓｔｅｒｏｉｄｓ．ＰｅｄｉａｔｒＮｅｐｈｒｏｌ， ２０１ｌ，２６：１８５１—１８５６． ［２４］ Ｆｉｎｋｅｎ ＭＪ，Ｋｅｉｊｚｅｒ－Ｖｅｅｎ ＭＧ，Ｄｅｋｋｅｒ ＦＷ，ｅｔａ１．Ａｎｔｅｎａｔａｌ ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｅｏｉｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｓｎｏｔ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｌｏｎｇ—ｔｅｒｍｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｒｉｓｋｓｉｎｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｓ ｈｅｍｂｅｆｏｒｅ３２ｗｅｅｋｓｏｆｇｅｓｔａｔｉｏｎ．ＡｒｃｈＤｉｓ ＣｈｉｌｄＦｅｔａｌＮｅｏｎａｔａｌ Ｅｄ，２００８，９３：Ｆ４４２－４４７． ［２５］Ｔａｎｇ Ｌ，ＣａｒｅｙＬＣ，Ｂｉ Ｊ，ｅｔａ１．Ｇｅｎｄｅｒｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓｉｎｔｈｅｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ａｎｔｅｎａｔａｌｂｅｔａｍｅｔｈａｓｏｎｅｅｘｐｏｓｕｒｅ ｏｎ ｒｅｎａｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎａｄｕｌｔ ｓｈｅｅｐ．ＡｍＪＰｈｙｓｉｏｌＲｅｇｕｌＩｎｔｅｇｒＣｏｍｐＰｈｙｓｉｏｌ，２００９，２９６： Ｒ≥０９－３１７． ［２６］ＶｅｈａｓｋａｒｉＶＭ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌｏｒ／ｇｉｎｓｏｆａｄｕｌｔｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ：ｎｅｗ ｉｎｓｉｓｈｔｓｉｎｔｏｔｈｅｒｏｌｅｏｆｔｈｅｋｉｄｎｅｙ．ＰｅｄｉａｔｒＮｅｐｈｒｏｌ，２００７，２２： ４９０－４９５． ［２７］Ｆｏｉｘ－Ｌ’Ｈ６１ｉａｓＬ，ＭａｒｒｅｔＳ，ＡｎｃｅｌＰＹ，ｅｔａ１．Ｉｍｐａｃｔｏｆｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ａｎｔｅｎａｔａｌｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄｓ ｏｎ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ，ｃｅｒｅｂｒａｌ ｌｅｓｉｏｎｓａｎｔｉ５－ｙｅａｒ ｎｅｕｒｏｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｏｆ ｖｅｒｙ ｐｒｅｔｅｒｍ ｉｎｆａｎｌｓ：ｔｈｅ ＥＰＩＰＡＧＥｃｏｈｅｒｒ ｓｔｕｄｙ．ＢＪＯＧ，２００８，１１５：２７５－２８２． （收稿日期：２０１５－０４・１５）