除菌过滤技术及应用指导原则1 - 杭州科百特过滤-20160906打印

资料五除菌过滤技术及应用指导原则（征求意见稿）国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心二〇一六年七月除菌过滤技术及应用指导原则（征求意见稿20160725）第一章总则第一条 【目的和依据】为指导和规范除菌过滤技术在无菌药品生产中的应用，保证无菌药品的安全、有效和质量稳定，依据《药品生产质量管理规范》及其附录，制定本指导原则。第二条 【定义】本指导原则的除菌过滤是指：在不给产品质量造成不利影响的前提下，采用物理截留的方法去除液体或气体中的微生物，以达到无菌药品相关质量要求的过程。第三条 【范围】本指导原则包括除菌过滤系统的设计，选择，使用，验证等内容，适用于无菌药品从工艺开发到上市生产的全过程。第二章过滤工艺设计第四条 【风险评估】过滤工艺设计时，应根据产品属性及工艺目的进行风险评估，从而选择合适的过滤器及并确定过程参数。第五条 【过滤器孔径】除菌过滤工艺应根据工艺目的,选用0.22um或更小孔径的除菌级过滤器。0.1um的除菌级过滤器通常用于支原体的去除。第六条 【产品微生物污染水平】对无菌生产的全过程进行微生物控制，避免微生物的引入。最终除菌过滤器前，料液的微生物污染水平应小于等于10CFU/100ml。如果过滤前料液微生物污染水平高于10CFU/100ml，则需采取适当的方法,降低其微生物负荷。第七条 【过滤器材质】选择过滤器材质应当充分考察其与料液的兼容性，过滤器不得因与产品发生反应、释放物质或吸附作用而对产品质量产生不利影响。除菌过滤器不得脱落纤维，严禁使用含有石棉的过滤器。第八条 【过滤器面积】合理的过滤膜面积需要经过科学的方法评估后得出。面积过大可能导致产品回收率下降、过滤成本上升。过滤面积过小可能导致过滤时间延长、中途堵塞甚至产品报废。第九条 【过滤器结构和装置】过滤器选择时应注意过滤器结构的合理性，避免存在卫生死角。过滤器内过大的保留体积可能会使产品残留增加，从而降低收率。过滤器进出口存在一定的限流作用，应根据工艺需要,选择合适的进出口大小。对于折叠式滤芯，注意其折叠结构的合理性，避免因过度折叠而高估其有效过滤面积。第一十条 【工艺参数的选择】选择过滤器时，应根据实际工艺要求，确定工艺操作时的进出口压差范围、过滤温度范围、最长过滤时间、灭菌温度和时间等工艺参数，并确认这些参数是否在过滤器的可承受范围内。第一十一条 【供应商资质和审计】应选择具有除菌过滤器生产能力的供应商。供应商必须进行相关的验证并结合批次放行之前的质量检验来保证除菌过滤器的性能。药品生产企业则应审核供应商提供的验证指南和质量证书来确保选择的过滤器就是除菌级过滤器。药品生产企业应对除菌过滤器供应商进行管理，包括文件审计、工厂现场审计、质量和产品变更控制协议的签订等。第三章过滤系统的设计第一十二条 【过滤器级数】在设计除菌过滤系统时，应充分认识除菌过滤工艺的局限性（例如不能将病毒或支原体全部滤除），尽可能采取措施降低过滤除菌的风险，例如宜安装第二只已灭菌的除菌过滤器再次过滤药液，最终的除菌过滤滤器应当尽可能接近灌装点。该种过滤系统称之为冗余过滤，即在最终除菌过滤器前增加一个除菌级过滤器，以防止因靠近灌装点的主除菌过滤器失效而导致产品损失，增加的这个除菌级过滤器即为冗余过滤器。该情况下，应控制微生物污染水平在冗余过滤器之前已经小于等于10CFU/100ml，且两个过滤器之间必须确保无菌。第一十三条 【过滤器设计区域】为了防止在无菌区释放有菌气体或液体，除菌过滤器系统中的首级滤器应尽可能安置在无菌区外，而第二级过滤器可根据产品批量大小，管路长短，灭菌和安装方便性等，安置在C级，或B级，或A级区。第一十四条 【储罐】为了控制过滤前料液的微生物负荷，缩短过滤时间，尽可能在除菌过滤后设置无菌储罐。第一十五条 【设计中对完整性测试的考虑】过滤系统设计时，应考虑过滤器完整性测试的方便性及其给系统带来的风险。过滤器灭菌后，接触下游系统的气体和冲洗液体必须保证是无菌的。第一十六条 【设计中对灭菌的考虑】除菌过滤系统设计时，应充分考虑系统灭菌的安全性和方便性。使用在线灭菌方式时，应考虑系统内冷空气及冷凝水的排放问，从而保证系统温度最低点也能达到预期的F0值。应用离线方法灭菌时，应充分考虑安装过程风险。例如:应注意气流方向及操作人员的无菌操作过程。第一十七条 【一次性使用系统设计】一次性使用系统若需进行使用前完整性测试或预冲洗，在设计时需额外考虑如下因素：上游连接管路的耐压性，下游能提供足够的空间（比如安装屏障过滤器或相应体积的无菌袋）进行排气排水，且需保障下游的无菌性。一次性过滤系统通常会由多个组件无菌连接在一起，达到最终使用状态，所采用的无菌连接技术需要经过相应的细菌挑战验证。第四章除菌过滤器的使用第一十八条 【系统的安放与组装要求】过滤器安放位置应便于其安装、拆卸、检测等操作。过滤器与支撑过滤器的设备、地面、墙面等连接应牢固可靠。过滤器各部件间连接应接合紧密，密封良好，能够耐受正常生产操作中的压力，且无泄漏、变形等现象。滤芯、滤膜安装前应确认其规格、型号、外观符合要求。组装过程中，操作人员应戴手套进行操作，避免二次污染。应按照滤器的正确方向及使用说明的要求进行安装。如果现场有多种规格滤器混合使用时，应有第二人对滤器信息进行复核确认。第一十九条 【预冲洗】应对安装好的除菌过滤系统进行预冲洗，以清除滤器加工或安装过程引入的颗粒及其他异物，并且减少滤器可提取物。应结合供应商提供的方法进行冲洗，冲洗方法应经过验证，在正常操作中应使用不低于证的最低冲洗量进行冲洗。冲洗后应采用适当方法排除冲洗液。第二十条 【系统密闭性确认】除菌过滤系统需进行密闭性确认，过滤器上游系统密封性可通过压力保持和在线完整性测试等方式确认，过滤器下游密封性可通过压力保持进行确认，相关参数应经过验证。第二十一条 【SIP灭菌考虑因素】除菌过滤应用前过滤器必须经过灭菌处理（如在线或离线蒸汽灭菌，辐照等）。在线蒸汽灭菌的设计及操作过程应重点考虑滤芯可耐受的最高压力及温度。灭菌开始前应从滤器及管道设备中排出系统内的非冷凝气体和冷凝水。灭菌过程中，过滤系统内部最冷点应达到设定的灭菌温度。在整个灭菌过程中,滤芯上下游压差不能超过滤芯可承受的最大压差。灭菌完成后，可引入除菌的空气或其他适合气体来对系统进行降温。降温时应维持一定的正向压力以保持系统的无菌状态。第二十二条 【灭菌釜灭菌的特殊考虑因素】使用灭菌釜进行灭菌时,通常应采用脉动真空灭菌方法，灭菌过程应保证滤器能被蒸汽穿透，从而对过滤器进行彻底灭菌。不论采用滤芯加不锈钢套筒还是囊式滤器的形式，滤器的进口端和出口端都应能透过蒸汽。应参考滤器生产商提供的灭菌参数进行灭菌。温度过高可能导致过滤器上的高分子聚合物材质性质不稳定，并可能影响滤器的物理完整性或增高其可提取物水平。第二十三条 【辐照灭菌特殊考虑因素】除菌过滤中可能会用到滤器，一次性袋子、软管等装置，这些物品可采用辐射灭菌的方式进行灭菌。已被辐射灭菌过的过滤器、袋子及软管等，由于累积剂量效应的缘故，通常不应被多次灭菌。如果再加以蒸汽灭菌，则可能会增加可提取物水平，并有可能破坏过滤器完整性。如确实需要使用，则应通过验证确保滤器及其连接部件的稳定性。第二十四条 【呼吸器反向灭菌特殊考虑因素】罐体呼吸器采用在线蒸汽灭菌的方式进行灭菌时，可采用反向进蒸汽的方式，即蒸汽直接引入罐体，然后从呼吸器滤芯下游穿过滤芯，从上游排出。但此操作时，应监控滤芯灭菌时的反向压差。此压差应保持在滤芯可耐受压差范围之内。反向灭菌时建议使用带有翅片的滤芯，不建议采用直插式不带翅片的滤芯形式。第二十五条 【完整性测试时间】除菌过滤器使用后，必须采用适当的方法立即对其完整性进行检查并记录。除菌过滤器使用前，应当进行风险评估来确定是否进行完整性测试，并确定在灭菌前还是灭菌后进行。当进行灭菌后使用前完整性测试时，需要采取措施保证过滤器下游的无菌性。常用的完整性测试方法有起泡点试验、扩散流/前进流试验或压力保持试验。第二十六条 【消毒剂过滤器的完整性测试】进入A和B级洁净区的消毒剂，应经除菌过滤或采用其他适当方法除菌。如果使用过滤方法除菌，需在进行使用后，进行完整性测试。第二十七条 【气体过滤器完整性测试】对于过滤的气体直接接触无菌药液或无菌设备表面的，必须在每批生产结束后对其进行完整性检测；对于其他的应用，可以根据风险评估的结果，制定完整性测试的频率。气体过滤器的完整性测试，可以使用低表面张力的液体润湿，进行泡点或者扩散流/前进流的测试；也可以使用水侵入法测试，水侵入法可作为优先选择。第二十八条 【冗余过滤器的完整性测试】对于冗余过滤，使用后应先对主过滤器进行完整性测试，如果主过滤器完整性测试通过，则冗余过滤器不需要进行完整性测试；如果主过滤器完整性测试失败，则需要对冗余过滤器进行完整性测试。冗余过滤器完整性测试结果可作为产品放行的依据。除菌过滤器使用前，应通过风险评估的方式确定测试哪一级过滤器或者两级过滤器都要进行检测，并确定在灭菌前还是灭菌后进行。灭菌后的检测，应考虑确保两级过滤器之间的无菌性。第二十九条 【完整性测试方式】实施除菌过滤器在线完整性测试还是离线完整性测试由实际工艺需要决定，但应注意，完整性测试是检测整个过滤系统的完整性，而非仅针对过滤器本身，在线测试能更好的保证上下游连接的完整性。当无法满足在线测试条件时，可选择进行离线完整性测试，此时应将过滤器保持在套筒中整体拆卸，并直接进行测试，不应将滤芯从不锈钢套筒拆卸单独测试。第三十条 【完整性测试设备要求】考虑到完整性测试结果的客观性以及数据可靠性，应尽可能在关键使用点，使用自动化完整性测试仪。自动化完整性测试仪应在使用前，进行安装确认、运行确认和性能确认。应建立该设备使用、清洁、维护和维修的#操作规程#，以及定期的预防性维护（其中应当包含设备的定期校验要求）。第三十一条 【完整性测试参数来源】对于介质（水或者某些醇类）润湿的除菌过滤器完整性测试，其参数的设定应以过滤器生产厂家提供的参数为标准，且该参数必须经过过滤器生产厂家验证，证明其与细菌截留结果相关联。通常该参数可在过滤器的质量证书上获得。第三十二条 【基于产品润湿的完整性测试】如果实际工艺中，需要用非标准介质（通常为实际产品）润湿，进行除菌过滤器完整性测试，则完整性测试参数如产品起泡点或者产品扩散流必须以实际产品作为润湿介质进行验证获得。第三十三条 【完整性测试标准操作规程的建立】应建立完整性测试的标准操作程序，包括测试方法、测试参数的设定、润湿液体的性质和温度、润湿的操作流程（压力、时间和流速）、测试的气体、数据的记录、人员的培训和人员上岗资质的审核等内容。