《精神病药物阿立哌唑的作用机理》

PAGE\*MERGEFORMAT8精神病药物阿立哌唑的作用机理杨雯雁（09354065）柯玉娟（09354097）袁媛（09354102）郑小丽（09354093）温璐平（09354121）【摘要】1988年阿立哌唑的发现，是受精神分裂症的几种优势病因假说指导。经历的Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期临床试验提示，阿立哌唑具有起效快、安全性高及耐受性好等临床特性。多年来人们一直在探讨阿立哌唑的作用机制，其中有两种较为权威的说法。其一，多巴胺假说。认为脑内多巴胺能神经递质异常引起精神分裂症症状。其二，血清素假说。认为多巴胺的活动,受血清素能神经元调节。我们小组旨在研究对抗最典型的精神类疾病——精神分裂症的药物作用机理的同时，增加自己的生物化学课外知识，锻炼小组合作和深入探讨和研究的能力。【关键词】阿立哌唑；精神分裂症；多巴胺受体；作用机制我们选择研究精神分裂症药物的原因以及研究精神疾病的意义人类有很长一段历史对精神卫生健康的关注是一片空白。人们片面地以为身体健康就能百分之百衡量一个人的健康程度。然而大多数人不知道，精神健康在很大程度上影响着人们的正常生活和工作学习的进度，不健康的精神状况不仅会使自身遭受痛苦，同时也带给周围的家人朋友很大的负担。精神疾病在古时候被认为是和宗教中的恶魔或者巫术有关，这样的误解不仅耽误了对精神病人的及时治疗，也使历史上对精神疾病这一领域的科学研究停滞不前。1991年，提交了第一份关于“世界精神卫生日”活动的。由此拉开了人们关注人类精神健康的序幕。随后的十多年里，许多国家参与进来，确定将每年的10月10日作为特殊的日子“世界精神卫生日”，提高公众对精神疾病的，分享科学有效的疾病，消除公众的偏见。目前全世界共约有4.5亿各类精神和脑部疾病患者，每4个人中就有1人在其一生中的某个时段产生某种精神障碍，精神卫生已经成为一个突出的社会问题。至今，精神卫生健康已成为人类健康的一大重要领域。我们小组旨在研究对抗最典型的精神类疾病——精神分裂症的药物作用机理的同时，增加自己的生物化学课外知识，锻炼小组合作和深入探讨和研究的能力。希望在了解这一领域后能为将来走上药学岗位打下基础，为人类精神健康事业做出贡献。精神分裂症的简介和它的发病原理精神病(psychosis)指严重的心理障碍，患者的认识、情感、意志、动作行为等心理活动均可出现持久的明显的异常；不能正常的学习、工作、生活、；动作行为难以被一般人理解，显得古怪、与众不同；在病态心理的支配下，有自杀或攻击、伤害他人的动作行为；有程度不等的自制力缺陷，患者往往对自己的精神症状丧失判断力，认为自己的心理与行为是正常的，拒绝治疗。精神分裂症是一种精神科疾病，是一种持续、通常慢性的重大，是精神病里最严重的一种，是以基本个性改变，思维、情感、行为的分裂，精神活动与环境的不协调为主要特征的一类最常见的精神病。病因未明，多青壮年发病，隐匿起病，主要影响的心智功能包含思考及对现实世界的感知能力，并进而影响行为及情感。临床上现为思维、情感、行为等多方面障碍以及精神活动不协调。患者一般意识清楚，智能基本正常。精神分裂症是一种脑疾，其特征为患者精神功能异常且伴行为混乱。精神分裂症的人口发病率约在1%左右，其中绝大多数患者年龄介于15-45岁间。精神分裂症的临床表现包括妄想、幻想和思想很乱等阳性症状与避离社交和缺乏动机等阴性症状，以及诸如工作记忆等基本认知功能紊乱等。关于精神分裂症的发病原理，有几种优势病因假说。其一,多巴胺假说。认为脑内多巴胺能神经递质异常引起精神分裂症症状。并提出不同多巴胺通路的变化致不同大脑解剖区域的功能紊乱,即中脑-皮质通路的多巴胺功能不足导致额叶皮层的活动低下,发生阴性症状及认知缺损;而中脑-边缘系统通路多巴胺递质增多引起该脑区活动亢进,产生阳性或精神病性症状。其二,血清素假说。认为多巴胺的活动,受血清素能神经元调节。在纹状体部位血清素能解除对多巴胺的抑制;而在额叶皮层则对锥体神经元有调节作用,并影响谷氨酸释放。前一假说有助于解释FGA和SGA对中脑-边缘系统通路的作用以减少精神分裂症患者的阳性症状;但D2拮抗作用若发生在其他通路,就会产生不期望的不良反应,如中脑-皮质通路———阴性症状、黑质纹状体通路———EPS(锥体外系症状)及TD(迟发性运动障碍);下视丘的结节漏斗通路———高泌乳素血症。同样,血清素假说有助于解释SGA较少EPS、不加重(实际上有部分改善)阴性症状和认知损害,与它们对5-HT受体的拮抗作用相关。迄今为止，人们既未完全了解精神分裂症的发病原因，也不完全清楚现行的抗精神病药起效的分子学墓础.这使此类治疗药物的合理设计面临很大挑战。阿立哌唑介绍1、阿立哌唑的发现和发展研究发现，拮抗突触后多巴胺受体尤其是多巴胺D受体似是抗精神病药显现对精神分裂症阳性症状有效的一个重要因子，但某些脑区多巴胺受体受阻好像也会产生锥体外症状并致激素水平改变。为此，有关研究希冀通过另一机制即刺激可以抑制神经传递的突触前多巴胺自受体来获得既能减少多巴胺活动过度，又无上述副反应的新颖抗精神病药，并首先合成了一个兼具较弱拮抗突触后多巴胺D,受体活性的多巴胺自受体激动剂OPC-4392。有趣的是，对OPC-4392及其它多巴胺自受体激动剂的研究显示，这些药物能够改善精神分裂症患者的阴性症状，且确不会导致锥体外症状。这样，依据典型抗精神病药治疗阳性症状疗效源自它们拮抗突触后多巴胺D2受体能力的事实，人们自然联想到若能开发一种对突触后多巴胺D:受体拮抗活性强于OPC一4392的多巴胺自受体激动剂，就有可能开发出同时具有改善精神分裂症患者阳性和阴性症状，且比其它药物副作用更少的抗精神分裂症新药。研究人员于是对OPC一4392衍生物进行筛选获得了OPC一14597,现命名为阿立哌唑。1988年阿立哌唑的发现，是受精神分裂症的几种优势病因假说指导。经历的Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期临床试验提示，阿立哌唑具有起效快、安全性高及耐受性好等临床特性。美国FDA（FoodandDrugAdministration美国食品药品管理局）于2001年10月接受备审,2002年11月15日正式批准用于治疗精神分裂症。随后此指征在墨西哥、巴西、澳大利亚等国也获得通过。2003年“欧洲医药评估组织(EMEA)”获准该药用于临床。2004年底国内开始正式使用。2、阿立哌唑简介图1-阿立哌唑结构式中文名：阿立哌唑中文化学名：7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3，4-二氢喹啉酮英文名：Aripiprazole英文化学名：7-[4-[4-(2，3-dichlorophenyl-1-piperazinyl]butaxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinome分子式:CHClNO   分子量：448.39性状：去除薄膜衣后为白色或类白色.图2-多巴胺结构药物：5mg、10mg有效期：12个月药物储藏：密封保存药物类别：抗精神病药3、多巴胺简介由于在介绍阿立哌唑的过程中会多次提到多巴胺，上文中也已有明显证据显示阿立哌唑的作用机理与多巴胺有关，在这里先简单介绍一下多巴胺的有关性质。多巴胺(Dopamine)(CH(OH)-CH-CH-NH)由脑内分泌，可影响一个人的情绪。它正式的化学名称为4-(2-乙胺基)苯-1,2-二醇，简称「DA」。ArvidCarlsson确定多巴胺为脑内信息传递者的角色使他赢得了2000年诺贝尔医学奖。多巴胺是一种神经传导物质，用来帮助细胞传送脉冲的化学物质。这种脑内分泌主要负责大脑的情欲，感觉，将兴奋及开心的信息传递，也与上瘾有关。多巴胺受体概述多巴胺通过其相应的膜受体发挥作用,多巴胺受体为七个跨膜区域(72GM)组成的G蛋白偶联受体家族。现今发现的多巴胺受体有五种(DA2R)，D1、D2、D3、D4、D5，其中D1、D5为D1样受体(在大鼠也称D1A和D1B受体)，激活后升高细胞内cAMP水平，D2、D3、D4为D2样受体，激活后降低细胞内cAMP水平。两类受体的C端含有磷酸化和棕榈酰化位点,涉及激动剂依赖性受体的去敏感化过程和第四胞内环的形成多巴胺的配体化合物很容易将D1受体和D2受体家族区分开来,但大多数化合物不能区分相同家族的受体亚型。如:D1受体拮抗SCH223390或激动剂SKF238393对D1受体和D5受体有相同的亲和力。对多巴胺配体化合物的药理学选择性的研究目前还正在许多生物体内进行。应用缺乏某一特定受体的动物模型将有助于明确每一种受体的配体化合物的选择性。4、阿立哌唑的作用机制（1）药理阿立哌唑对多巴胺的D2，D3，以及5-羟色胺的5-HT1A，5-HT2A受体亲和力较强，而对多巴胺的D4以及5-羟色胺的5-HT2C、5-HT7以及α1-肾上腺素、组胺H1受体有中等的亲和力，对5-羟色胺再摄取位点也有中等亲和力，对胆碱能蕈毒碱受体无明显的亲和力，在功能上，它是D2、5-HT1A受体的部分激动剂和5-HT2A受体的拮抗剂。阿立哌唑具有D2和5-HT1A受体双重部分激动作用，其作用特点为当存在完全激动剂时，与受体结合削弱完全激动剂引起的效应，产生功能性阻滞作用；在缺乏完全激动剂时，部分激动剂与受体结合，产生功能性激动剂的作用，由于内在活性较低,这种激动作用比完全激动剂产生的作用弱。部分激动剂可以治疗与神经递质水平存在缺陷，或神经递质水平过高相关的病理状态。在D2受体，D2受体部分激动剂对中脑边缘通路，可产生功能性阻滞作用，能有效改善因D2过度活动引起的阳性症状；对中脑皮层通路，可产生功能性激动作用，可改善因D2功能低下所引起的阴性症状、认知缺陷；对黑质纹状体通路，部分激动剂不像阻滞剂一样，完全阻断黑质纹状体通路，很少引起EPS；对结节漏斗通路，因其不是完全阻断结节漏斗通路多巴胺的活动，很少引起催乳素水平升高；在5-HT受体，对5-HT受体的激动和阻滞研究提示，部分激动剂可以同时激活突触前受体和阻断突触后受体，激活突触后受体可以引起遗忘、焦虑和睡眠障碍。而对这些受体的完全阻滞作用，可以减弱由于突触前受体激活产生的认知和情绪改善，即产生抗焦虑、抗激越和抗抑郁效果。阿立哌唑是第一个被称为“多巴胺系统稳定剂”的药物。大脑正常的多巴胺能神经传递的稳定是靠平衡刺激多巴胺（DA）突触前、突触后受体实现的。突触前DA受体受刺激时突触后特殊位点的DA释放就被关闭了，这样可以使部分脑组织中DA浓度过高或活动过度得到控制，而其他部位的DA则被允许正常活动。多巴胺系统稳定剂（DSSs）就是指它能在DA能神经传递水平太低时保持或增进神经传递，在太高时降低传递功能。这类药又被称为Goldilock抗精神病药，即它对DA受体的刺激和阻断作用恰到好处，不会太过也不会太弱。在治疗精神病时，它能：下调亢进DA活动，改善阳性症状；上调低兴奋状态的DA神经元，改善阴性症状和认知功能，同时维持正常的DA生理功能，不影响运动功能和催乳素水平。由于阿立哌唑的药理学作用原理尚未明确，大部分只是猜测和假设，因此还需大量实验和临床研究来证明。（2）药代阿立哌唑的药效作用来自于母药阿立哌唑及其活性代谢产物去氢-阿立哌唑，它与D2受体的亲和性与母药相似，在血浆中代表母药的40%。阿立哌唑和去氢-阿立哌唑的平均消除半衰期分别为75h和94h，在14天内都可达到稳态浓度。阿立哌唑的累积量可根据单剂量药代动力学推测。在稳态下，阿立哌唑的药代动力学是与剂量成比例的。在人体，阿立哌唑可以被很好的吸收，口服生物利用度为87%，口服3～5小时后达到血浆峰浓度。可与食物分开或同时服用，与高脂肪食物同时服用会使阿哌唑Tmax延长3小时，去氢阿立哌唑的Tmax延长12小时。其药代动力学不收患者的年龄、性别、人中、吸烟及肝、肾功能状况等因素的影响。老年人、肝病患者、肾功能不全者不需调整剂量。阿立哌唑在静脉注射后的稳态分布容积很大(4.9L/kg)，在治疗浓度下，阿立哌唑和其代谢产物与血清蛋白（主要是白蛋白）的结合率大于99%，它可通过血脑屏障。阿立哌唑的代谢主要通过3种生物转化途径，脱氢作用、羟基化作用和N-脱氢作用。通过肝酶CYP2D6、CYP3A4灭活，单剂量口服使用14C标记的阿立哌唑，在尿和粪中分别回收到服用量的25%和55%，尿中大约有小于1%的原形，粪中大约有18%的原形。一下是我组成员通过阅读文献，自己理解，归纳总结制作出来的多巴胺作用图：起效共同作用改善了患者的认知能力、阴性症状及催乳素水平，并减少了患者锥体外系症状(EPS)的发生抑制中枢多巴胺神经元活性，减少突触前神经末梢多巴胺的合成和释放，使精神病患者表现出阳性症状并影响其控制能力平衡抗精神病药对D2受体的拮抗作用，从而使精神分裂症患者在改善其阴性症状、认知能力及激动攻击情绪的同时进一步避免EPS的发生起到抗焦虑作用，并与精神分裂症患者的抑郁、认知能力、阴性症状的改善有关部分激动平衡拮抗活性微弱拮抗部分激动5-羟色胺5-HT1A受体5-羟色胺5-HT2A受体多巴胺D2受体阿立哌唑图3-作用机制5、阿立哌唑的副作用阿立哌唑上市以来，对精神分裂症阳性、阴性症状和焦虑、抑郁、认知功能都有明显的疗效，而比起经典的抗精神病药物，副作用更少，其应用范围日渐拓宽，为保证临床用药的安全性，应充分认识该药物的副作用。阿立哌唑对部分多巴胺D2受体有激动作用，对5-HT2A受体有拮抗作用，故对锥体外系统的影响较小，锥体外系副作用的发生率较低，但在某些患者仍有较易发生的可能性。研究表明，阿立哌唑所致的EPS以静坐不能、震颤、肌强直等表现为主，但症状轻微。该副作用多发生在治疗初期，起始量小，缓慢加量，发生率较低;起始量大，加量快或剂量较大时，发生率高。由于阿立哌唑有轻度阻断肾上腺素α1受体和组胺H1受体的作用，可引起嗜睡现象，其程度是否与个体差异有关，有待继续观察，故在老年人、儿童、体质虚弱意识不清、躯体残疾病者慎用，以免发生意外事件。阿立哌唑可激动部分的、D2受体，阻断突触后膜上的5-HT2A受体，可引起焦虑、激越、失眠、头痛等症状，但比起其他抗精神病药物发生率低且症状轻，多不影响治疗。恶性综合征（NMS）是抗精神病药物所指的死亡率很高的毒副作用反应综合征，常见于D2受体阻滞剂的经典药物。阿立哌唑对部分D2受体有激动作用，锥体外系副作用较少，引起NMS更少，但合用某种抗精神病或抗抑郁剂可增加NMS的发病率，应提高警惕。阿立哌唑对胆碱能M受体几乎无作用，故因其抗胆碱能作用而致心率加快、口干、便秘、视物不清、腹胀和排尿困难等发生较少，症状轻，可随服药时间延长而症状出现不同程度缓解。有案例表明阿立哌唑可致意识障碍，尤其是在骤停或骤减药物剂量时，故要注意不要骤停或大幅度减量，以保证药物治疗的安全性。另外，阿立哌唑可能导致脑电活动异常以及抽搐阈值降低而引起抽搐。可见，阿立哌唑虽不易造成经典抗精神病常有的如泌乳素增高、肥胖、代谢异常等副作用，但仍有发生副作用的可能，因此从预防角度出发，要注意初始量不要太大，增加量不要太快，同时要密切仔细地进行观察，发现症状，及时处理，确保治疗安全。阿立哌唑与其他抗精神病药物的对比与评价全世界大约有1％的人受到精神分裂症影响。对精神分裂症的药物治疗始于1954年，当时在美国上市了氯丙嗪。此后很快出现了许多新的抗精神病药物，如氟哌啶醇、洛沙平等，这些药物尽管结构和药理性质与氯丙嗪相似，但其治疗效果并没有明显的改进。20世纪60年代末开发了氯氮平，发现其有较强的抗精神病作用，与多种受体具亲和力。与传统药物相比，该药具有很多优点：较少产生锥体外系副作用；基本上不产生迟发性运动障碍；有抗震颤麻痹症作用；不促使分泌催乳素；能特异性地作用于中脑皮层的多巴胺神经元。但该药有致命的不良反应——粒细胞缺乏症，因而大大限制了其在临床上的使用。然而20世纪80年代以后对其研究和应用又逐渐增多，以其作为原型药物，开发和研究非典型抗精神病新药。近10年来，大量新的非典型抗精神病药相继上市或进入临床试验，其中研究较多的有喹硫平、齐拉西酮、哌罗匹隆、阿立哌唑等。阿立哌唑能够有效改善精神分裂症的阳性症状和阴性症状。在三项严格控制的短期试验中，阿立哌唑10或mg/d治疗慢性精神分裂症急性复发和分裂情感障碍患者的疗效远优于安慰剂。长期使用阿立哌唑30mg/d治疗慢性精神分裂症紧接着急性复发患者的疗效同使用氟哌啶醇10mg/d相当。在一项26周试验中使用阿立哌唑15mg/d预防精神分裂症患者复发效果远优于安慰剂。另外，根据一个小规模同奥氮平对照的试验结果，阿立哌唑30mg/d可以改善精神分裂症患者的神经认知功能。在这里综述的大部分试验中，占相当百分比的患者没有完成治疗（在40%到70%之间）；尽管这是此类试验的共同特征，试验观察者们通常不提及。实际上，最近一项对临床试验数据进行的荟萃分析显示放弃治疗者所占比率已超过40%。一般情况下，患者使用这些剂量似乎没有收到比按批准剂量（10akmg/d）服用时额外好的治疗效果。然而，最近的用药指南提示对非典型抗精神病药剂量高出推荐剂量的趋势在增加；这些数据提示这样一种处方行为可能对阿立哌唑不适合。对精神分裂症或分裂情感障碍患者使用阿立哌唑10-30mg/d通常能很好地耐受。在短期和长期试验中治疗中出现的副反应整体情况同安慰剂相类似。该药EPS和EPS相关副反应的发生率在安慰剂水平，并且EPS严重程度变化很小。在一项长期试验中，使用氟哌啶醇者比使用阿立哌唑者更频繁发生EPS相关副反应，EPS严重程度的改善更少。因此，像其他非典型抗精神病药（如奥氮平）一样，阿立哌唑与常规抗精神病药（如氟哌啶醇）相比引发EPS的几率较小。有限的耐受性对照数据在临床试验资料中。然而，阿立哌唑同其他抗精神病药相比在高催乳血症，体重增加、糖尿病、高脂血症方面似乎轻一些。阿立哌唑具有较少升高血液催乳素水平的倾向，最近的临床用药指南将阿立哌唑同奎硫平、奥氮平、氯氮平一起归类为引起血液催乳素水平升高较低倾向性的抗精神病药（不像利培酮和氟哌啶醇），想证实阿立哌唑和较新的非典型抗精神病药（如奎硫平）间的相似性和区别，需做点对点对照试验。按照一项最近的美国专门小组的一致意见，与一些其他非典型抗精神病药（如：氯氮平、奥氮平）相比，阿立哌唑引发体重增加、糖尿病、高脂血症的几率小一些。正如前面讨论过的，阿立哌唑比奥氮平较少地引起显著体重增加，目前还需进一步研究，因为其他新的非典型抗精神病药（如齐拉西酮）似乎比旧的非典型抗精神病药如利培酮有类似的优势，也很可能因为这些新一些的药（阿立哌唑、齐拉西酮）还没有像旧的非典型抗精神病药那样广泛使用。有趣的是，揭示出非典型抗精神病药和高甘油三脂血症间存在联系的流行病学研究中并不包括使用阿立哌唑的患者。事实上，根据目前现有的数据资料，FDA对阿立哌唑安全警报并没有发现阿立哌唑使用者引发糖尿病的信号增加。长期试验数据指出像糖尿病酮症酸中毒代谢方面副反应或糖尿病的发生率，在阿立哌唑目前还没有。与其他抗精神病药相比，阿立哌唑的优点是每天服用一次（如：利培酮、佐替平、齐拉西酮、氟哌啶醇均每天两次）和不用增加剂量（与利培酮、奎硫平、齐拉西酮、氟哌啶醇相比）。使用阿立哌唑治疗精神分裂症或分裂情感障碍的患者还需要做长期症状稳定，生活质量提高，住院率，其他治疗结果（如：工作和社会功能）方面的观察，还需要进一步做可能存在的药物相互作用研究。药物经济学前景方面的研究目前还没有。然而，来自瑞典或德国成本分析模型初步结果显示与奥氮平相比，使用阿立哌唑能潜在节省治疗成本，因为使用阿立哌唑治疗估计能降低糖尿病或冠心病（两个模型）或代谢综合征（瑞典模型）的风险。与一些其他非典型抗精神药相比，阿立哌唑的较轻副反应特性能否抵消它的稍高消费成本，还有待将来研究。总之，精神分裂症、分裂情感障碍患者使用阿立哌唑是有效的，且耐受良好。尽管目前阿立哌唑仅与氟哌啶醇和奥氮平做了直接比较研究，但是目前的数据证实阿立哌唑在增加体重最小方面可能具有优势。增加剂量是不必要的。阿立哌唑的定位就与其他抗精神病药的关系全面定位，需作长期试验（1年以上），必须做非典型抗精神病药点对点对照研究。对精神分裂症患者的治疗来说，阿立哌唑是一种新的有价值的治疗选择。总结与其他抗精神病药物相比，新型药物阿立哌唑显出了它的独特优势：副作用小、服用剂量少、耐受性良好等，并逐渐成为一个有价值的治疗选择。但阿立哌唑的很多机制尚不明确，还需在大量临床实验的基础上证实我们现在的想法。但在那之前，阿立哌唑就已经有能力凭借它的优点占领一定市场并走向应用成熟。精神病人的病症改善以及供养精神病人的家庭负担减轻，都是我们愿意看到的。我们有理由相信现代药学科研人员会弄清阿立哌唑的作用机制或者更进一步，研究出比阿立哌唑具更佳性价比和治疗效果的药物。人类的未知与智慧都是无限的，相信我们能在与疾病斗争的过程中不断成长。参考文献[1]Bristol-MyersSquibbCompany.ABILIFY(aripiprazole)Tablets[EB/OLl.http://www.bins.com/egi-bin/anybin.p1?却=select%20PPI%20from%20TB_PRODUCT_PPI%20where%20PPI_SEQ二101&ke，二PPl，2002-11-15/2003-07-17[2]KeckJr,McElroySL.Aripiprazole:apartialdopamine仇receptoragonistantipsychotic[J].ExpertOpinInvestigDnigs，2003,12(4):655.[3]GoodnickPJ,JerryJM.Ari画rrazole:profileoneficacyandsafety[J].ExpertOpinPhannacother,2002,302):1773.[4]MarcusR,GharbiaNA,KujawaMLetal.Aripiprazoleforlongternmaintenancetreatmentofschizophrenia[A].the2002annualmeetingoftheAmericanColegeofClinicalPharmacy[C]，Albuquerque,NewMexico,SageScienceperss,October20一23,2002.[5]CarsonW,PigotT,SahaA,etal.Aripiprazolevsplacebointhetreatmentofstable,chronicschizophrenia[A].The42ndannualmeetingoftheNewClinicalDrugEvaluationUnit仁C]，BocaRaton,Florida,TheNationalInstituteofMentalHealth,June10一13,2002.[6]PetriasJM,McQuadeRD,CasseyDE,etal.Switchtoaripiprazolemonotherapy[A].the2002annualmeetingoftheAmericanCollegeofClinicalPharmacy[C]，Albuquerque,NewMexico,SageSciencePerss,October20一23,2002.[7]KernRS,ComblattB,CarsonWH,etal.Anopen-labelcomparisonoftheneurocognitiveefectsofaripiprazolevs.olanzapineinpatientswithstablepsychosis[J].SchizophrRes,2001，49(Suppl1一2):S234.[8]SeemanPL,NiznikHB,GuanHC.ElevationofdopamineD2receptorsinschizophreniaisunderestimatedbyradioactiveraclopride[J].ArchGenPsychiatry,1990,47:1170-1172.[9]WeinbergerDR,AloiaMS,GoldbergTE,etal.Thefrontallobesandschizophrenia[J].JNeuopsychiatryClinNeurosci,1994,6:419-427.[10]EganMF,GoldbengTE,KolachanaBS,etal.EffectofCOMTVal108/158Metgenotypeonfrontallobefunctionandriskforschizophrenia[J].ProcNatlAcadSci,2001,98:6917-6922.[11]McQuadeRd,BurrisKd,JordanS,etal.Aripiprazole:adopa􀀁mine-serotominesystermstabilizer[J].IntJNeuropsycho􀀁pharmacol,2002,5(Sup1):S176.[12]WadenbergML,CortizoL,AhleniusS.Evidenceforspecificinteractionsbetween5-TH1AanddopamineD2recepormech􀀁anismsinthemediationofextrapyramidalmotorfunctionsintherat[J].PharmacolBiochemBehav,1994,47:509-513.[13]AndersenHl,KilpatrickIC.Preventionby(+/-)-8-hydroxy-2-(din–propylamino)tetralinofbothcatalepsyandtherisesinratstriataldopaminemetabolismcausedbyhaloperidol[J].BrJPharmacol,1996,118(2):421-427.