真菌感染 PPT课件

肺部真菌感染的治疗侵袭性真菌感染概述侵袭性真菌感染诊断侵袭性真菌感染治疗策略小结主要内容侵袭性真菌感染概况侵袭性真菌感染概况院内真菌感染发病率呈逐年上升趋势150000198719891991199319951997199920012003200520072009500010000150002500075000225000革兰阴性菌革兰阳性菌0(年)真菌脓毒血症患者数(例)一项对10,319,418例脓毒血症患者进行的持续22年的回顾性研究结果2.6/年/百万72.8/年/百万念珠菌病4.0/年/百万65.5/年/百万隐球菌病8.4/年/百万12.4/年/百万曲霉病11.2/年/百万15.3/年/百万球孢子菌病13.9/年/百万7.1/年/百万组织胞浆菌病1998-1999年2008-2009年美国旧金山资料显示：1998-1999年与2008-2009年相比，念珠菌病及隐球菌病的发病率增加显著念珠菌病及隐球菌病的发病率增加显著肺部是真菌感染的好发部位(n=54)(n=26)(n=24)(n=16)(n=14)(n=3)(n=2)(n=7)(n=3)一项对149例确诊为院内真菌感染患者进行的回顾性研究，结果显示：肺部真菌感染的发生率显著高于其它部位侵袭性肺真菌感染(IPFI)IPFI的概述侵袭性肺部真菌感染（IPFI）指真菌引起的支气管肺部真菌感染，即真菌对气管、支气管和肺部的侵犯，引起气道黏膜炎症和肺部炎症的肉芽肿，严重者引起坏死性肺炎，甚至血行播散至其他部位。分为原发性和继发性原发性：免疫功能正常、有或无临床症状的肺部真菌感染继发性：伴有宿主因素和/或免疫功能受损的肺部真菌感染，在临床上较为常见致病菌分类真性致病菌:组织胞浆菌球孢子菌副球孢子菌芽生菌孢子丝菌条件性致病菌:念珠菌曲霉菌毛霉菌隐球菌肺孢子菌常见致病菌引起IPFI常见的真菌主要是:念珠菌属曲霉属隐球菌属接合菌（主要指毛霉）肺孢子菌等众多因素易导致患者发生IPFI百分比(%)58/9928/9876/9932/9846/9922/9829/9915/98住院日>4周使用广谱抗生素接受放、化疗(包括激素)呼吸道侵入性操作P<0.01P<0.01P<0.01P<0.01一项对99例肺真菌感染患者进行的研究结果显示：长期住院、使用广谱抗生素、放化疗及呼吸道侵入性操作与肺真菌感染的发生密切相关多烯类两性霉素B曲霉、念珠菌、隐球菌、组织胞浆菌静脉给药，每天0.5-1.0mg/kg可通过胎盘屏障，严重的肾毒性两性霉素B含脂制剂曲霉、念珠菌、隐球菌、组织胞浆菌首剂每天1mg/kg，经验治疗每天3mg/kg，确诊治疗为每天3或5mg/kg肝脏及脾脏中浓集，肾毒性显著降低三唑类氟康唑念珠菌病、急性隐球菌性脑膜炎、侵袭性念珠菌侵袭性念珠菌病400-800mg/d.念珠菌病的预防：50-200mg/d,疗程不宜超过2-3周。最常见的不良事件来自胃肠道，肾脏清除，注意肝功能。伊曲康唑曲霉、念珠菌属、隐球菌属和组织胞浆菌第1-2天200mg,静脉注射，每天2次；第3-14天200mg,静脉注射每天1次，序贯使用口服液，200mg每天2次。代谢产物经胆汁和尿液排泄，注意肝功能，应避免与其他肝毒性药物合用。伏立康唑曲霉病，由氟康唑耐药的念珠菌引起的侵袭性感染、镰刀霉菌引起的感染负荷剂量：静脉给与6mg/kg,每12小时1次，连用2次。维持剂量:静脉给予4mg/kg,每12h1次。中至重度肾功能不全患者不得经静脉给药。患者在用药后发生短暂视觉障碍的比例可达30％。棘白菌素卡泊芬净侵袭性曲霉菌首日给予一次70mg负荷剂量,随后50mg/d的剂量维持严重肝功能受损者应避免用药米卡芬净一般联合两性霉素B应用于全身念珠菌病，隐球菌病。若肾功正常，初始剂量50-150mg/kg分四次给药，6小时一次；若肾功不全，初始剂量25mg/kg，主要的不良反应是肝功能异常，主要在肝进行代谢，经胆汁排泄。常用抗真菌药物侵袭性真菌感染的诊断IPFI的诊断IPFI的诊断要通过宿主因素临床特征微生物学检查组织病理学诊断标准--宿主因素外周血中性粒细胞减少，中性粒细胞计数＜0.5×109/L,且持续>10d；体温＞38℃或＜36℃，并伴有以下情况之一：①之前60d内出现过持续的中性粒细胞减少（>10d）；②之前30d内曾接受或正在接受免疫抑制剂治疗；③有侵袭性真菌感染病史；④患有艾滋病；⑤存在移植物抗宿主病的症状和体征；⑥持续应用类固醇激素3周以上；⑦有慢性基础疾病，或外伤、手术后长期住ICU，长期使用机械通气，体内留置导管，全胃肠外营养和长期使用广谱抗生素治疗等。主要特征：⑴侵袭性曲霉感染的胸部X线和CT影像学特征为：早期出现胸膜下密度增高的结节实变影，数天后病灶周围可出现晕轮征，约1015d后肺实变区液化、坏死，出现空腔阴影或新月征；⑵肺孢子菌肺炎的胸部CT影像学特征为：两肺出现毛玻璃样肺间质病变征象，伴有低氧血症。诊断标准--临床特征诊断标准--临床特征次要特征：肺部感染的症状和体征；影像学出现新的肺部浸润影；持续发热96h，经积极的抗菌治疗无效。诊断标准--微生物学检查合格痰液经直接镜检发现菌丝，真菌培养2次阳性（包括曲霉属、镰刀霉属、接合菌）；支气管肺泡灌洗液经直接镜检发现菌丝，真菌培养阳性；合格痰液或支气管肺泡灌洗液直接镜检或培养新生隐球菌阳性；支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体；血液标本曲霉菌半乳甘露聚糖抗原（简称GM）（ELISA）检测连续2次阳性；血液标本真菌细胞壁成分1,3-β-D葡聚糖（G试验）连续2次阳性；7.血液、胸液标本隐球菌抗原阳性。确诊IPFI的微生物学或组织病理学依据霉菌：肺组织标本用组织化学或细胞化学方法检出菌丝或球形体（非酵母菌的丝状真菌），并发现伴有相应的肺组织损害。肺组织标本、胸液或血液霉菌培养阳性，但血液中的曲霉菌属和青霉属（除外马尼菲青霉）真菌培养阳性时需结合临床，要排除标本污染。酵母菌肺组织标本用组织化学或细胞化学方法检出酵母菌细胞和（或）假菌丝。肺组织标本、胸液或血液酵母菌培养阳性，或经镜检发现隐球菌。肺孢子菌肺组织标本染色、支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体。至少符合1项宿主因素肺部感染的1项主要或2项次要临床特征及1项微生物学或组织病理学依据临床诊断IPFI侵袭性真菌感染的治疗策略念珠菌感染类型高危因素原发(吸入)性新生儿、老年人和慢性病致体质衰弱肺移植血源性粒细胞缺乏腹部大手术静脉导管(包括全胃肠外营养)强力的激素治疗、抗生素治疗糖尿病肾功能不全多部位念珠菌定居先天性母体应用抗生素母体念珠菌定植绒毛膜羊膜炎、羊膜早破宫颈缝合(环扎)各种念珠菌感染的推荐治疗用药菌种推荐药物白念珠菌氟康唑、伊曲康唑、两性霉素B、卡泊芬净光滑念珠菌两性霉素B、伏立康唑、卡泊芬净、伊曲康唑*、氟康唑*近平滑念珠菌氟康唑、伊曲康唑、两性霉素B、伏立康唑、卡泊芬净热带念珠菌氟康唑、伊曲康唑、两性霉素B、伏立康唑、卡泊芬净克柔念珠菌卡泊芬净、伏立康唑、伊曲康唑*、两性霉素B季也蒙念珠菌氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净葡萄牙念珠菌氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净注：*剂量依赖敏感性中华内科杂志编辑委员会，侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案)[J]，中华内科杂志2006,45(8):697-701常用抗真菌药体外抗念珠菌活性念珠菌种类氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑氟胞嘧啶两性霉素B棘白菌素白色念珠菌SSSSSSS热带念珠菌SSSSSSS近平滑念珠菌SSSSSSStoR光滑念珠菌S-DDS-DDtoRS-DDS-DDtoRSStoIS克柔念珠菌RS-DDtoRSSItoRStoIS葡萄牙念珠菌SSSSSStoRS2011ATS指南念珠菌病呼吸道分泌物中分离出念珠菌首选治疗备选治疗评论呼吸道分泌物中分离出念珠菌不推荐治疗下呼吸道念珠菌感染罕见,确诊需要组织病理学证据治疗可按照念珠菌血症进行治疗。2009IDSA念珠菌病菌治疗指南与上述治疗一致。首选治疗备选治疗评论念珠菌血症(非中性粒细胞缺乏)(1)氟康唑800mg(12mg/kg)+400mg(6mg/kg)Qd(2)棘白菌素*(1)两性霉素B脂质体3–5mg/kgQd(2)两性霉素B0.5–1mg/kgQd(3)伏立康唑(A-I)400mg(6mg/kg)X2+200mg(3mg/kg)Bid(1)对于近期使用过唑类药物的中重度患者推荐选择棘白菌素(2)棘白菌素初始治疗的患者,如症状稳定且对氟康唑敏感建议转换为氟康唑治疗(3)尽可能拔去所有静脉内导管(4)疗程：至初次血培养阴性且相关症状体征消失后14天念珠菌血症(中性粒细胞缺乏)(1)棘白菌素(2)两性霉素B脂质体3–5mg/kgQd(1)氟康唑800mg(12mg/kg)+400mg(6mg/kg)Qd(2)伏立康唑400mg(6mg/kg)X2+200mg(3mg/kg)Bid(1)对于多数患者推荐棘白菌素或两性霉素B脂质体(2)氟康唑推荐用于近期未使用过唑类药物且病情较轻的患者(3)当需要覆盖霉菌时,推荐使用伏立康唑(4)可考虑拔去静脉内导管(5)疗程：至初次血培养阴性、相关症状体征消失且中性粒细胞计数恢复后14天*棘白菌素成人治疗剂量:阿尼芬净200mg+100mgQd;卡泊芬净70mg+50mgQd;米卡芬净100mgQd隐球菌人类主要致病菌：新型隐球菌易感因素：多见养鸽或与鸽粪接触者免疫低下人群（HIV）中性粒细胞减少长期应用激素或细胞毒药物者。致病性低，通常不感染正常人，但正常人大量接触后或免疫功能低下者易感染。肺部感染轻中度患者，可采用氟康唑400mg（6mg/kg）/d口服治疗6-12个月。重度肺部感染与中枢神经系统感染相同。2010IDSA隐球菌病治疗实践指南没有氟康唑或氟康唑禁忌，可选用伊曲康唑200mgbid口服，伊曲康唑200mgbid口服。2011ATS指南--隐球菌病对于免疫健全患者，初始予氟康唑400mg/d治疗，临床改善后减至200mg/d维持6个月；或予伊曲康唑400mg/d6个月。　　对于播散性或中枢神经系统受累患者，予两性霉素B0.7~1.0mg/（kg·d）联合氟胞嘧啶100mg/（kg·d）治疗2周，其后予氟康唑或伊曲康唑（400mg/d）治疗8~10周。曲霉菌易感因素：免疫低下（血液肿瘤化疗、造血干细胞及器官移植8%艾滋病中性粒细胞缺乏及应用广谱抗生素、皮质激素）肺部原有空洞、空腔（如肺结核、肺囊肿、支气管扩张）患者，发生率30%~40%，病死率60%~90%。常用抗真菌药体外抗霉菌活性真菌氟康唑伏立康唑泊沙康唑棘白菌素类多烯类烟曲霉——++++++++++黄曲霉——++++++++++（高MIC）土曲霉——++++++++——镰刀霉——++++——++（脂质）尖端赛多孢——+++++++/—+/—多育赛多孢——+/—+/———+/—犁头霉/毛霉/根霉————+++——+++（脂质）暗色真菌：链格孢、离蠕孢——+++—+++弯孢霉属、外瓶霉等+/—++++++++皮炎芽生菌++++++++粗球孢子菌+++++++—+++荚膜组织胞浆菌+++++—+++申克孢子丝菌+++++—+++2008IDSA侵袭性肺曲霉病治疗指南2011ATS指南--曲霉菌病对于变应性支气管肺曲霉菌病，长期皮质激素治疗，剂量＞7.5mg/d；亦可予伊曲康唑（200mg，bid）治疗16周。对于肺曲霉菌病患者，除疑伴侵袭性病变患者外，不推荐抗真菌治疗；必要时予糖皮质激素治疗，剂量可达60mg/d，1个月内减停。组织胞浆菌组织胞浆菌病是一种原发性真菌病。主要分布在美国密西西比河和俄亥俄河流域。组织胞浆菌病在我国十分罕见，至今国内个案报道共11例。2011ATS指南--组织胞浆菌病(一)对于免疫健全者，不推荐对肺内结节和多数支气管结石行抗真菌治疗，若合并咯血等可行支气管镜或手术干预；对于患纤维化性纵隔炎者，可予伊曲康唑（200mg，bid）治疗12周，若有改善，可延长治疗至12个月，不推荐予抗纤维化药物或全身性糖皮质激素。对有症状及病情呈进展性患者，予伊曲康唑（200mg，bid）治疗12周。对于严重肺组织胞浆菌病患者，建议予两性霉素B0.7mg/（kg·d）至症状好转或累积剂量达2g；其后予伊曲康唑（200mg，bid)≥12周。对于伴弥漫性肺部浸润或大量肉芽肿性纵隔炎的重症患者，予全身性糖皮质激素辅助治疗。2011ATS指南--组织胞浆菌病(二)对于免疫缺陷宿主，轻中度患者予伊曲康唑（200mg，tid），3天后改为200mg，bid,治疗12个月；重度进展播散性患者，予两性霉素B0.7~1.0mg/（kg·d）至症状好转或累积剂量达2g，其后予伊曲康唑（200mg，bid）≥12个月。于伴进展播散性组织胞浆菌病的艾滋病患者，在12个月伊曲康唑治疗后，继续伊曲康唑（200mg，bid）至有效免疫重建（CD4细胞>200个/μl），并每年多次检测尿及血组织胞浆菌多糖抗原水平。2011ATS指南--组织胞浆菌病(三)对于慢性患者，予伊曲康唑（200mg，bid）12~24个月，病情严重者，初始治疗首选两性霉素B。对严重肺组织胞浆菌病伴弥漫性肺部浸润的免疫缺陷患者，建议予全身性糖皮质激素辅助治疗。2011ATS指南--球孢子菌病对于多数免疫健全患者，若无其他播散性感染危险因素，不建议抗真菌治疗；对于有中到重度临床症状或症状持续6周不缓解者，建议予三唑类药物抗真菌治疗3~6个月，若无好转可延长疗程。对于免疫功能缺陷者，在免疫抑制较显著时期（化疗、全身性糖皮质激素治疗、CD4细胞<250个/μl）可予氟康唑（400mg/d）或伊曲康唑（400mg/d）治疗。2011ATS指南--孢子丝菌病对轻至中度患者，基于肺部影像学及氧合情况，予伊曲康唑（200mg，bid）治疗3~6个月；对重症患者予两性霉素B0.7mg/（kg·d）至好转或累积剂量达2g，其后予伊曲康唑（200mg，bid）治疗3~6个月。2011ATS指南--芽生菌病对于轻中度患者，予口服伊曲康唑（200mg，bid），免疫健全者疗程6个月，免疫缺陷者12个月。对于重度患者，予两性霉素B0.7~1.0mg/（kg·d）至症状改善，其后予伊曲康唑（200mg，bid）治疗，免疫健全者疗程6个月，免疫缺陷者疗程12个月。肾功能衰竭患者，首选两性霉素B脂质制剂。小结根据高危因素明确区分易感人群；明确易发生侵袭性肺部真菌感染的的高危患者了解侵袭性肺部真菌感染的流行病学、发病机制及临床现等特点联合G试验、GM试验及CT检查：可提高侵袭性肺部真菌感染的检出率可提示早期开始抗真菌治疗的时机IPFI诊断困难，根据高危因素及患者类型选择适当的治疗策略参考文献2006侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案)2008IDSA侵袭性肺曲霉病治疗指南2009IDSA念珠菌病菌治疗指南2010IDSA隐球菌病治疗实践指南2011ATS成人呼吸及ICU患者真菌感染治疗指南ThankYou!