医学遗传学-人类基因与突变效应

人类基因与突变效应1.医学遗传学研究什么？1.医学遗传学研究什么？遗传病可遗传的性状病变1.医学遗传学研究什么？遗传病可遗传的性状病变1.医学遗传学研究什么？遗传物质改变可遗传的性状病变1.医学遗传学研究什么？诱因遗传物质改变可遗传的性状病变1.医学遗传学研究什么？诱因遗传物质改变可遗传的性状病变1.医学遗传学研究什么？诱因遗传物质改变可遗传的性状病变1.医学遗传学研究什么？诱因遗传物质改变可遗传的性状病变1.医学遗传学研究什么？（遗传规律）诱因遗传物质改变可遗传的性状病变1.医学遗传学研究什么？（遗传规律）（中心）2.遗传物质2.遗传物质（1）研究历史1）孟德尔豌豆杂交实验1）孟德尔豌豆杂交实验型由遗传物质决定1）孟德尔豌豆杂交实验表型由遗传物质决定假说：遗传物质的实体存在1）孟德尔豌豆杂交实验表型由遗传物质决定假说：遗传物质的实体存在1）孟德尔豌豆杂交实验表型由遗传物质决定假说：遗传物质的实体存在2）摩尔根及其弟子1）孟德尔豌豆杂交实验表型由遗传物质决定假说：遗传物质的实体存在2）摩尔根及其弟子遗传物质以单元形式排列在染色体这一物理实体上1）孟德尔豌豆杂交实验表型由遗传物质决定假说：遗传物质的实体存在2）摩尔根及其弟子遗传物质以单元形式排列在染色体这一物理实体上1）孟德尔豌豆杂交实验表型由遗传物质决定假说：遗传物质的实体存在2）摩尔根及其弟子遗传物质以单元形式排列在染色体这一物理实体上3）近现代（沃森、克里克）1）孟德尔豌豆杂交实验表型由遗传物质决定假说：遗传物质的实体存在2）摩尔根及其弟子遗传物质以单元形式排列在染色体这一物理实体上3）近现代（沃森、克里克）遗传物质的化学本质：DNA1）孟德尔豌豆杂交实验表型由遗传物质决定假说：遗传物质的实体存在2）摩尔根及其弟子遗传物质以单元形式排列在染色体这一物理实体上3）近现代（沃森、克里克）遗传物质的化学本质：DNA遗传物质单元：基因1）孟德尔豌豆杂交实验表型由遗传物质决定假说：遗传物质的实体存在2）摩尔根及其弟子遗传物质以单元形式排列在染色体这一物理实体上3）近现代（沃森、克里克）遗传物质的化学本质：DNA遗传物质单元：基因1）孟德尔豌豆杂交实验表型由遗传物质决定假说：遗传物质的实体存在2）摩尔根及其弟子遗传物质以单元形式排列在染色体这一物理实体上3）近现代（沃森、克里克）遗传物质的化学本质：DNA遗传物质单元：基因i)物理单元：连续DNA片段1）孟德尔豌豆杂交实验表型由遗传物质决定假说：遗传物质的实体存在2）摩尔根及其弟子遗传物质以单元形式排列在染色体这一物理实体上3）近现代（沃森、克里克）遗传物质的化学本质：DNA遗传物质单元：基因i)物理单元：连续DNA片段ii)功能单元：编码一个独立的功能分子2.遗传物质（1）研究历史（2）基因的定义2.遗传物质（1）研究历史（2）基因的定义1）编码具有一定生物学功能分子的遗传物质单元；2.遗传物质（1）研究历史（2）基因的定义1）编码具有一定生物学功能分子的遗传物质单元；2）化学本质是DNA；2.遗传物质（1）研究历史（2）基因的定义1）编码具有一定生物学功能分子的遗传物质单元；2）化学本质是DNA；3）具有整体性和可遗传性。问1:一个已知基因的promoter区域可不可以认为是一个独立的基因？1）编码具有一定生物学功能分子的遗传物质单元；2）化学本质是DNA；3）具有整体性和可遗传性。5’3’Promoter已知基因问题1:一个已知基因的promoter区域可不可以认为是一个独立的基因？1）编码具有一定生物学功能分子的遗传物质单元；2）化学本质是DNA；3）具有整体性和可遗传性。5’3’Promoter已知基因基因单元问题2:蛋白本身可以称为基因吗？1）编码具有一定生物学功能分子的遗传物质单元；2）化学本质是DNA；3）具有整体性和可遗传性。问题2:蛋白本身可以称为基因吗？1）编码具有一定生物学功能分子的遗传物质单元；2）化学本质是DNA；3）具有整体性和可遗传性。蛋白：（1）表型的直接编码者；（2）基因的终产物之一。问题3:不同的基因剪切体可以认为是不同的基因吗？1）编码具有一定生物学功能分子的遗传物质单元；2）化学本质是DNA；3）具有整体性和可遗传性。5’3’Promoter基因单元5’3’5’3’Splice1Splice2Exon1Exon2Intron问题3:不同的基因剪切体可以认为是不同的基因吗？5’3’Promoter基因单元5’3’5’3’Splice1Splice2Exon1Exon2Intron一个基因可以编码多个不同产物；功能可以分化。问题4:编码rRNA、tRNA、miRNA、其它non-codingRNA的DNA片段是基因吗？1）编码具有一定生物学功能分子的遗传物质单元；2）化学本质是DNA；3）具有整体性和可遗传性。问题5:在细菌中，一个操纵子是指连续排列在一起的多个基因，它们共同转录成一个长的mRNA；这些基因共用转录调控区域。这样一个操纵子可否本身认为是一个基因？1）编码具有一定生物学功能分子的遗传物质单元；2）化学本质是DNA；3）具有整体性和可遗传性。问题5:在细菌中，一个操纵子是指连续排列在一起的多个基因，它们共同转录成一个长的mRNA；这些基因共用转录调控区域。这样一个操纵子可否本身认为是一个基因？1）编码具有一定生物学功能分子的遗传物质单元；2）化学本质是DNA；3）具有整体性和可遗传性。根据终产物区分。问题6:功能未知的DNA片段实体，根据各种信息推断其编码某种未知功能的分子，其在染色体上对应的区段被注释为一个基因。合理吗？1）编码具有一定生物学功能分子的遗传物质单元；2）化学本质是DNA；3）具有整体性和可遗传性。问题6:功能未知的DNA片段实体，根据各种信息分析推断其编码某种未知功能的分子，其在染色体上对应的区段被注释为一个基因。合理吗？1）编码具有一定生物学功能分子的遗传物质单元；2）化学本质是DNA；3）具有整体性和可遗传性。真／假。问题7:在一些病毒中，我们发现其遗传物质不是DNA，而是RNA；还有诸如阮病毒等，蛋白是遗传物质，既违背了分子生物学的中心法则。对于这些例子中，我们的基因定义并不适用。1）编码具有一定生物学功能分子的遗传物质单元；2）化学本质是DNA；3）具有整体性和可遗传性。问题7:在一些病毒中，我们发现其遗传物质不是DNA，而是RNA；还有诸如阮病毒等，蛋白是遗传物质，既违背了分子生物学的中心法则。对于这些例子中，我们的基因定义并不适用。1）编码具有一定生物学功能分子的遗传物质单元；2）化学本质是DNA；3）具有整体性和可遗传性。这些不在本课程中讲解，课程中只介绍更普遍的情况问题8:染色体结构、DNA修饰等同样能产生表型、可以遗传，但并非由某一DNA实体编码。1）编码具有一定生物学功能分子的遗传物质单元；2）化学本质是DNA；3）具有整体性和可遗传性。问题8:染色体结构、DNA修饰等同样能产生表型、可以遗传，但并非由某一DNA实体编码。1）编码具有一定生物学功能分子的遗传物质单元；2）化学本质是DNA；3）具有整体性和可遗传性。表观遗传学；不讨论3.人类基因、基因组3.人类基因、基因组（1）基因组的概念：3.人类基因、基因组（1）基因组的概念：遗传物质总和3.人类基因、基因组（1）基因组的概念：遗传物质总和细菌：染色体＋质粒人／真核：核染色体＋线粒体基因组3.人类基因、基因组（2）人类（核）基因组基本特点：1）人有____对常染色体和___条性染色体。2）人核基因组大小最接近____。(a)3Gb(b)300Mb(c)30Gb2）人核基因组大小最接近____。(a)3Gb(b)300Mb(c)30Gb(a)3k(b)30k(c)300k(d)3m3）人已知的蛋白编码基因数目接近____。3）人已知的蛋白编码基因数目接近____。(a)3k(b)30k(c)300k(d)3m4）人类基因组中，已知基因或基因相关序列的长度：非基因序列或未知基因序列长度比值接近____。(a)20%：80%(b)80%：20%(c)50%：50%4）人类基因组中，已知基因或基因相关序列的长度：非基因序列或未知基因序列长度比值接近____。(a)20%：80%(b)80%：20%(c)50%：50%5）人类基因组的基因或基因相关序列中，编码蛋白的序列长度总和：非蛋白编码序列长度比值接近____。(a)90%：10%(b)50%：50%(c)10%：90%5）人类基因组的基因或基因相关序列中，编码蛋白的序列长度总和：非蛋白编码序列长度比值接近____。(a)90%：10%(b)50%：50%(c)10%：90%6）人类基因组的基因或基因相关序列中，非编码的DNA序列主要包括：假基因、内含子、非序列。假基因：一种畸变基因，即核苷酸序列与有功能的正常基因有很大同源性，但由于突变、缺失或者插入以致不能表达因而没有功能。7）人类基因组中，约80%的基因外区域，这部分序列是垃圾区吗？3.人类基因、基因组（3）人类基因组（3）人类基因组计划1）美国发起、国际合作、美英法德日中科学家共同参与；（3）人类基因组计划1）美国发起、国际合作、美英法德日中科学家共同参与；2）1985年提出，1990年启动；（3）人类基因组计划1）美国发起、国际合作、美英法德日中科学家共同参与；2）1985年提出，1990年启动；3）目的：解开人体基因密码、绘制基因图谱；（3）人类基因组计划1）美国发起、国际合作、美英法德日中科学家共同参与；2）1985年提出，1990年启动；3）目的：解开人体基因密码、绘制基因图谱；4）意义：疾病的基因定位－－－（3）人类基因组计划1）美国发起、国际合作、美英法德日中科学家共同参与2）1985年提出，1990年启动（2001年完成草图，提前5年）3）目的：解开人体基因密码、绘制基因图谱4）意义：疾病的基因定位－－－（3）人类基因组计划人类基因组计划完成的四个图谱：人类基因组计划完成的四个图谱：1）遗传图谱2）物理图谱3）转录图谱4）序列图谱遗传图（geneticmap）又称连锁图（linkagemap）：以具有遗传多态性的遗传标记为位标，以遗传学距离为图距的基因组图。遗传学距离以厘摩（centi-Morgan,cM）表示。连锁的遗传标志之间的重组频率为1%时，它们的相对距离为1cM，相当于106bp(1Mb)。遗传多态性标记为：RFLP、MS/STR、SNP。物理图（physicalmap）：以一段已知核苷酸序列的DNA片段（称为序列标签位点，sequencetaggedsite,STS）为位标，以bp、kb或Mb作为图距而绘制的基因组图。转录图（transcriptionmap）：在人类基因组中鉴别出占2%长度的全部蛋白编码基因的位置、结构和功能。主要通过获得mRNA（或cDNA）序列。表达序列标记（expressedsequencetag,EST）是cDNA的部分序列，长度为300-500bp，通过对特定组织或器官cDNA文库中的cDNA克隆进行随机测序而获得的序列。序列图（sequencemap）:核苷酸序列图，即最详尽的物理图。1990年启动的人类基因组计划经过包括中国在内的多国科学家的10年努力，于2001年“大功告成”。2001年2月15日出版的英国《nature》杂志和2001年2月16日出版的美国《science》杂志，分别正式公布了人类基因组计划和塞莱拉遗传公司的人类基因组全序列数据，人类基因组草图诞生了。立即启动了一项十分艰难、但非常必要的“纠错补漏”程序,用了3年的时间将草图一点点地丰满起来，那些令人头疼的缝隙也从原来的15万个减少到现在的341个。在2001－2003年之间，终于将此草图转化为一张既高度精确又相当完整的人类基因组图。人类基因组精确测序工作发表在2004年10月21日Ｎature（2004，431：931）上。人类基因组计划（HGP）自1990年启动至2003年结束，历时共13年。基因组序列共包含28．5亿个核苷酸，它近乎完整，涵盖了99％以上的常染色质基因组序列；准确率为99．999％，误差小于1/10万分之一的精确版人类基因组图谱，也就是说误差率只有1个bp／10万个bp，比最初制订的目标精确了10倍。而且还进一步纠正了蛋白编码基因的数量，仅为2万～2．5万个，而非原先估计的3万～3．5万个。功能基因组转录图人类基因组多样性计划比较基因组学工业基因组学药物基因组学疾病基因组学蛋白质组学4.基因突变4.基因突变诱因遗传物质改变可遗传的性状病变4.基因突变诱因遗传物质改变可遗传的性状病变DNA改变（突变）4.基因突变诱因遗传物质改变可遗传的性状病变DNA改变（突变）4.基因突变物理因素－紫外线/辐射诱因4.基因突变物理因素－紫外线/辐射诱因化学因素－羟胺/亚硝酸/碱基类似物/芳香族/烷化剂4.基因突变物理因素－紫外线/辐射诱因化学因素－羟胺/亚硝酸/碱基类似物/芳香族/烷化剂生物因素－病毒/细菌/真菌DNA改变（突变）DNA改变（突变）（1）静态突变（世代稳定）DNA改变（突变）（1）静态突变（2）动态突变（世代稳定）（逐代递增）DNA改变（突变）（1）静态突变（2）动态突变点突变片段突变（世代稳定）（逐代递增）DNA改变（突变）（1）静态突变（2）动态突变点突变片段突变碱基替换（同义、无义、终止密码、错义）（世代稳定）（逐代递增）DNA改变（突变）（1）静态突变（2）动态突变点突变片段突变碱基替换（同义、无义、终止密码、错义）移码（插入／缺失）（世代稳定）（逐代递增）DNA改变（突变）（1）静态突变（2）动态突变点突变片段突变（缺失／重复／重排）碱基替换（同义、无义、终止密码、错义）移码（插入／缺失）（世代稳定）（逐代递增）4.基因突变（2）动态突变动态突变又称为不稳定三核苷酸重复序列突变，是基因组中串联重复的三核苷酸序列随着世代的传递而拷贝数逐代累加的突变方式。4.基因突变（2）动态突变过去一段时间，人们一直以为单基因遗传病主要是由遗传物质在分子水平上发生的点突变所引起。而且，这些突变一般都会在世代传递中保持相对的稳定状态。直至20世纪80年代～90年代，随着对人类基因组DNA序列组成及结构特征分析研究的不断深入，人们发现，某些单基因遗传性状的异常改变或疾病的发生，是由于DNA分子中某些短串联重复序列，尤其是基因编码序列或侧翼序列的三核苷酸重复扩增所引起。因为这种三核苷酸的重复次数可随着世代交替的传递而呈现逐代递增的累加突变效应，故而被称之为动态突变（dynamicmutation）。由动态突变所引起的疾病，统称为三核苷酸重复扩增病（trinucleotiderepeatexpansiondiseases,　TREDs）。TRED1型：编码区三联重复TRED2型：非编码区三联重复5.基因突变的效应（蛋白功能异常）（1）影响蛋白质合成（2）影响蛋白质功能（3）组织细胞表达蛋白质类型改变（4）未知原理的临床表型要点（1）基因的定义（2）人类基因组的基本特征（3）人类基因组计划的四个图谱（4）常见基因突变的诱因（5）基因突变的类型（6）基因突变的效应TheEndThankyou!