中山医科大学病理生理学课件肝性脑病

肝性脑病HepaticEncephalopathy,HE杨惠玲肝性脑病概述病因及分类发病机制治疗原那么HE的诱因概述HE:继发于严重肝病的神经精神综合征〔肝昏迷〕肝性脑病概述病因及分类发病机制治疗原那么HE的诱因病因及分类病因分类病因内源性外源性内源性和外源性HE的主要区别点内源性外源性病因急性肝功能衰竭慢性肝功能衰竭诱因无有实验室血NH3±↑检查肝功能损害：重度轻度临床特征病情凶险急性发病病情波动侧支循环治疗反响降血氨治疗±＋病因及分类病因分类病因内源性外源性发病过程急性慢性血氨非氮性氮性肝性脑病概述病因及分类发病机制治疗原那么HE的诱因发病机制HE：脑组织并无明显的特征性形态学改变外源性HE：原浆型星形细胞增生和肥大内源性HE：脑水肿HE：脑组织的代谢和功能障碍中毒学说假性神经递质学说血浆氨基酸失衡学说内毒素血症中毒学说氨中毒学说硫醇、脂肪酸、酚与氨的协同作用氨中毒学说提出依据NH3↑原因血NH3↑引起HE的可能机制提出依据病人动物实验实验室检查治疗反响氨中毒学说提出依据NH3↑原因血NH3↑引起HE的可能机制NH3↑原因氨去除缺乏鸟氨酸循环障碍：底物、ATP、酶↓肠NH3直接进入体循环氨的生成过多肠源性产NH3↑肾源性产NH3↑其它:肌肉中腺苷酸分解↑肠源性产NH3↑蛋白质尿素AA氧化酶尿素酶肠NH3肝功门体分流血NH3NH3↑原因氨去除缺乏鸟氨酸循环障碍：底物、ATP、酶↓肠NH3直接进入体循环氨的生成过多肠源性产NH3↑肾源性产NH3↑其它:肌肉中腺苷酸分解↑肾源性产NH3↑谷氨酰胺谷氨酸NH3铵盐弥散入血↑+尿pH值↓H+↑H+↓低钾性碱中毒呼吸性碱中毒利尿剂应用NH3↑原因氨去除缺乏鸟氨酸循环障碍：底物、ATP、酶↓肠NH3直接进入体循环氨的生成过多肠源性产NH3↑肾源性产NH3↑其它:肌肉中腺苷酸分解↑氨中毒学说提出依据NH3↑原因血NH3↑引起HE的可能机制血NH3↑引起HE的可能机制干扰脑组织的能量代谢产能↓耗能↑对神经细胞膜的抑制作用使脑内神经递质发生改变刺激大脑边缘系统氨对脑组织的毒性作用产能↓丙酮酸氧化脱羧障碍→乙酰CoA↓NADH↓→R链递H↓α-酮戊二酸↓激活糖酵解干扰苹果酸穿梭系统影响γ-氨基丁酸旁路→琥珀酸↓耗能↑NH3+谷氨酸ATP谷氨酰胺血NH3↑引起HE的可能机制干扰脑组织的能量代谢产能↓耗能↑对神经细胞膜的抑制作用使脑内神经递质发生改变刺激大脑边缘系统对神经细胞膜的抑制作用Na+-k+-ATPase↓竞争性抑制K+进入细胞内(钠泵)血NH3↑引起HE的可能机制干扰脑组织的能量代谢产能↓耗能↑对神经细胞膜的抑制作用使脑内神经递质发生改变刺激大脑边缘系统使脑内神经递质发生改变兴奋性↓：谷氨酸、乙酰胆碱、天门冬氨酸(？)抑制性↑：谷氨酰胺、γ-氨基丁酸〔先↓后↑〕血NH3↑引起HE的可能机制干扰脑组织的能量代谢产能↓耗能↑对神经细胞膜的抑制作用使脑内神经递质发生改变刺激大脑边缘系统刺激大脑边缘系统15N-NH4Cl→15N大脑边缘系统集聚电生理：海马、杏仁核等呈兴奋状态中毒学说氨中毒学说硫醇、脂肪酸、酚与氨的协同作用〔神经毒质协同作用说〕中毒学说假性神经递质学说血浆氨基酸失衡学说内毒素血症假性神经递质学说依据假性N递质假性神经递质的产生假性神经递质增多与HE(竞争性抑制)存在问题依据动物实验临床观察治疗效果假性神经递质学说依据假性N递质假性神经递质的产生假性神经递质增多与HE(竞争性抑制)存在问题假性N递质〔FalseNeurotrasmitter,FNT〕化学结构与正常神经递质极为相似，但生理效能却远较去甲肾上腺素和多巴胺为弱的物质如羟苯乙醇胺和苯乙醇胺。假性神经递质学说依据假性N递质假性神经递质的产生假性神经递质增多与HE(竞争性抑制)存在问题假性神经递质的产生肠道苯丙氨酸脱羧酶苯乙胺酪氨酸酪氨肠道、血液苯丙氨酸、酪氨酸肝功能不全门腔侧支循环血脑屏障神经细胞内苯乙胺β-羟化酶苯乙醇胺酪氨羟苯乙醇胺脱羧酶苯丙氨酸多巴胺酪氨酸去甲假性神经递质学说依据假性N递质假性神经递质的产生假性神经递质增多与HE(竞争性抑制)存在问题假性神经递质增多与HE(竞争性抑制)苯乙醇胺羟苯乙醇胺去甲肾上腺素多巴胺竞争性网状结构上行冲动系统：大脑皮质的兴奋性觉醒：意识存在神经冲动传递↓昏迷假性神经递质学说依据假性N递质假性神经递质的产生假性神经递质增多与HE(竞争性抑制)存在问题中毒学说假性神经递质学说血浆氨基酸失衡学说内毒素血症血浆氨基酸失衡学说BCAA/AAA正常：3~3.5肝昏迷:0.6~1.2失衡原因血浆氨基酸失衡原因血BCAA↓：血AAA↑：胰岛素/胰高血糖素↓→AAA↑受损肝转化AAA为糖↓胰岛素↑骨骼肌脂肪组织摄取与分解BCAA↑肝蛋白质肌肉分解血浆氨基酸失衡学说BCAA/AAA正常：3~3.5肝昏迷:0.6~1.2失衡原因失衡与HE血浆氨基酸失衡与HE肝功能不全胰岛素灭活↓高胰岛素血症肌肉等分解支链氨基酸↑低血糖血氨↑中性氨基酸↑高胰高血糖素血症(分解代谢亢进)芳香族氨基酸分解代谢↓芳香族氨基酸↑脑中羟乙醇胺↑苯乙醇胺↑5-羟色胺↑去甲肾上腺素多巴胺肝性脑病支链氨基酸↓(竞争同一载体)(通过血脑屏障)芳香族氨基酸脱羧酶FNT中性氨基酸5-羟色胺苯丙氨酸酪氨酸色氨酸血浆苯丙氨酸苯乙胺苯乙醇胺↑酪氨酸多巴多巴胺去甲肾上腺素苯丙氨酸羟化酶酪氨酸羟化酶多巴脱羧酶多巴胺β-羟化酶FNT苯丙氨酸色氨酸β-羟化酶酪胺芳香族氨基酸脱羧酶鱆胺↑色氨酸色氨酸羟化酶5-羟色氨酸5-羟色胺↑FNTβ-羟化酶血脑屏障脑“毒性〞AA的作用正常NT↓FNT↑中枢抑制性NT↑血浆氨基酸失衡学说BCAA/AAA正常：3~3.5肝昏迷:0.6~1.2失衡原因失衡与HE学说的实践意义学说的实践意义预测病情指导治疗血浆氨基酸失衡学说BCAA/AAA正常：3~3.5肝昏迷:0.6~1.2失衡原因失衡与HE学说的实践意义与假性神经递质学说的关系(FNT学说的开展与补充)中毒学说假性神经递质学说血浆氨基酸失衡学说内毒素血症肝性脑病概述病因及分类发病机制治疗原那么HE的诱因HE治疗原那么降低血NH3纠正AA失衡(复方氨基酸溶液〔FO80〕)增加正常神经递质(左旋多巴)控制内毒素血症护肝治疗纠正低血糖、低氧血症和电解质酸碱平衡紊乱降低血NH3加快NH3去除：谷氨酸、精氨酸减少NH3产生：限制含氮物摄入排除肠道物抑制肠道细菌生长造成肠道酸化环境纠正氮质血症HE治疗原那么降低血NH3纠正AA失衡(复方氨基酸溶液〔FO80〕)增加正常神经递质(左旋多巴)控制内毒素血症护肝治疗纠正低血糖、低氧血症和电解质酸碱平衡紊乱肝性脑病概述病因及分类发病机制治疗原那么HE的诱因HE诱因上消化道出血利尿剂使用不当止痛、镇静、麻醉药的使用不当肾功能衰竭便秘感染碱中毒放腹水不当(ref.)其它上消化道出血机制：肠源性产NH3↑〔血、尿素↑〕组织分解增强，产NH3↑脑等对毒物敏感性↑输入库存血对策：防止食入粗糙食物和腹压升高排除肠道内积血等补充血容量，防止休克，缺O2,氮质血症输注新鲜血利尿剂使用不当机制：低K+性碱中毒：肠吸收NH3↑碱中毒时肾泌H+↓：肾排NH4+↓碱中毒时血NH3↑(NH4+NH3)低血容量：加重肝衰对策：使用排K+利尿剂时要补K+防止过度利尿纠正碱中毒pH↑pH止痛、镇静、麻醉药的使用不当机制：对脑直接抑制作用加重脑组织的低氧状态对策：防止长期过量应用肾功能衰竭机制：芳香族氨基酸、FNT、NH3等体内蓄积肠源性产NH3↑、肾排NH4+↓对策：防止诱发肾衰的因素：过度利尿透析便秘机制：NH3和其它含氮物产生和吸收↑〔肠道〕对策：通便防止腹压↑感染机制：缺O2、体温↑→组织分解代谢增强产NH3↑脑对毒物〔NH3〕的敏感性↑脱水和肾功能受损微生物的内外毒素加重肝损害对策：预防感染尽早治疗：抗感染，纠正水电解质失衡碱中毒NH3NH4+机制：血中游离NH3↑肾排NH4+↓对策：防止和终止致低血K+的原因〔进食↓、呕吐腹泻、利尿剂、输糖、继发性醛固酮↑〕降低血NH3、防止R过度、防止R性碱中毒及时纠正碱中毒pH↑pH↓放腹水不当〔大量、快速〕机制：加重肝功能障碍肠道NH3和其它含氮物质吸收↑脱水和K+缺乏对策：防止过多过快放腹水适当补充血容量和K+或蛋白质外科手术、进食蛋白质、饮酒与腹泻机制：加重肝脑组织损伤、对毒性物质敏感性↑增加肠道、组织产NH3低K+、脱水、碱中毒对策：限制蛋白质摄入防止饮酒、腹泻和外科手术等及时纠正水电解质酸碱平衡紊乱TheEnd硫醇、脂肪酸、酚与氨的协同作用硫醇脂肪酸酚硫醇尿素合成酶↓肝细胞线粒体的呼吸过程↓RBC内碳酸酐酶↓增强NH3和脂肪酸的作用脂肪酸脑细胞呼吸↓→ATP↓脑神经细胞微粒体膜Na+-k+-ATPase尿素和谷氨酰胺合成酶↓胰岛素↑、胰高血糖素↓酚抑制大鼠肝或脑组织多种酶Na+-K+-ATPase↓(钠泵)中毒学说氨中毒学说硫醇、脂肪酸、酚与氨的协同作用某些代谢异常某些代谢异常低血糖低氧血症电解质紊乱酸碱平衡紊乱低血容量等内毒素血症引起内毒素血症的原因内毒素致HE的可能机制引起内毒素血症的原因通过肝窦血流量↓(肝内外短路)枯否细胞功能↓(胆汁酸、结合胆红素)体液解毒功能↓肠道内毒素产生和吸收↑(肠粘膜、胆盐↓)内毒素致HE的可能机制可致血脑屏障功能异常内毒素→DIC→→血脑屏障通透性↑阻断糖元异生、促进低血糖促进昏迷发生肝星状细胞功能↓→内毒素去除和胰岛素分解↓脑ATP↓→脑细胞膜Na+-k+-ATPase↓→脑水肿内毒素可致BCAA/AAA↓脑血流↓缺O2