肺动脉高压PPT课件

PathogenicMechanismofPulmonaryHypertensionRoleofCa2+andIonChannelsandNO*Certainproblemsrelatedtodistributionofbloodflowandotherhemodynamicsarespecialtothepulmonarycirculationandareespeciallyimportantforgasex-changeinthelungs.Thepresentdiscussionisconcernedspeciallywiththesespecialfeaturesofthepulmonarycircu1ation* PHYSIOLOGICANATOMYOFTHEPULMONARYCIRCULATORYSYSTEM* Pulmonaryvessels Thepulmonaryarteryextendsonly5centimetersbeyondtheapexoftherightventricleandthendividesintotherightandleftmainbranches,whichsupplybloodtothetworespectivelungs.* Thepulmonaryarteryisalsothin,withawallthicknessabouttwicethatofthevenaecavaeandonethirdthatoftheaorta. Thepulmonaryarterialbranchesareveryshort,andallthepulmonaryateries,eventhesmallerarteriesandarterioles,havelargerdiametersthantheircounterpartsystemicarteries.* This,combinedwiththefactthatthevesselsareverythinanddistensible,givesthepulmonaryarterialtreealargecompliance,averagingalmost7ml/mmHg,whichissimilartothatoftheentiresystemicarterialtree. Thislargecomplianceallowsthepulmonaryarteriestoaccommodateabouttwothirdsofthestrokevolumeoutputoftherightventricle. Thepulmonaryveins,likethepulmonaryarteries,areshort,buttheirdistensibilitycharacteristicsaresimilartothoseoftheveinsinthesystemiccirculation* BronchialVessels Bloodalsoflowstothelungsthroughsmallbronchialarteriesthatoriginatefromthesystemiccirculation,amountingtoaboutlto2percentofthetotalcardiacoutput. Thisbronchialarterialbloodisoxygenatedblood,incontrasttothepartiallydeoxygenatedbloodinthepulmonaryarteries. Itsuppliesthesupportingtssuesofthelungs,includingtheconnectivetissue,septa,andlargeandsmallbronchi.* PRESSURESINTHEPULMONARYSYSTEMPulmonaryarterialpressureaveragesabout25mmHginthenormalhumanbeing;thediastolicpulmonaryarterialpressure,about8mmHg;andthemeanpulmonaryarterialpressure,15mmHg.Pulmonaryarterialpressure*PulmonaryCapillaryPressureThemeanpulmonarycapillarypressure,hasbeenestimatedbyindirectmeanstobeabout7mmHg.Theimportanceofthislowcapillarypressureisrelatedtofluidexchangefunctionsofthepulmonarycapillaries.*LeftAtrialandPulmonaryVenousPressures.Themeanpressureintheleftatriumandthemajorpulmonaryveinsaveragesabout2mmHgintherecumbenthumanbeing,varyingfromaslowaslmmHgtoashighas5mmHg.* BLOODVOLUMEOFTHELUNGSThebloodvolumeofthelungsisabout450ml,about9percentofthetotalbloodvolumeofthecirculationsystem.Approximately70millilitersofthisisinthepulmonarycapillaries,andtheremainderisdividedaboutequallybetweenthearteriesandtheveins* Lungsasabloodreservoir½ofnormalto2timesofnormal Shiftofbloodbetweenthepulmonaryandsystemiccirculatorysystemasaresultofcardiacpathology.* BLOODFLOWTHROUGHTHELUNGSANDITSDISTRIBUTION Factorsthatcontrolcardiacoutput-mainlyperipheralfactorsalsocontrolpulmonaryblood.Foradequateaerationofthebloodtooccur,itisimportantforthebloodtobedistributedtothosesegmentsofthelungswherethealveoliarebestoxygenated*MechanismEffectofDiminishedAlveolarOxygenonLocalAlveolarBloodFlow--AutomaticControlofPulmonaryBloodFlowDistribution.*Whentheconcentrationofoxygeninthealveolidecreasesbelownormal-especiallywhenitfallsbelow70percentofnormal(below73mmHgPo2)-theadjacentbloodvesselsconstrictduringtheensuing3to10minutes,withthevascularresistanceincreasingmorethanfivefoldatextremely:lowoxygenlevels.HypoxiaPulmonaryVasoconstriction,HPV*Thisisoppositetotheeffectobservedinsystemicvessels,whichdilateratherthanconstrictinresponsetolowoxygen.*SignificanceProvidinganautomaticcontrolsystemfordistributingbloodnowtothepulmonaryareasinproportiontotheirdegreesofventilation.* PulmonaryMicrocirculation组成 Composition由肺毛细血管、肺毛细血管前终末微动脉、微动脉,以及毛细管后的终末微静脉和微静脉所组成的灌流系统* MorphologyCharacteristics 在体循环，根据口径、结构和管壁的厚度，将血管分为动脉、静脉、小动脉、小静脉、微动脉、微静脉和毛细血管。其中小动脉和小静脉是体循环阻力形成的主要部位。而在肺循环中则不存在相当于体循环中的小动脉和小静脉的结构。肺的大血管直接移行为毛细血管。(一)Differencefromsystematicsystem* 对于同样口径的血管，肺循环，血管管壁薄、管腔大,管壁平滑肌少，其中层平滑肌层要比体循环血管薄许多。 肺动脉与肺静脉之间的组织结构差异不如体循环动脉和静脉的差异明显 肺的毛细血管前微动脉多以直角形式自母支发出。此种解剖学排列特点,使供应肺泡的血流不致因呼吸运动的牵张和回缩作用而受影响 肺泡壁毛细血管网和体循环毛细血管网的形态也存在差异.肺毛细血管则是互相吻合成为一个六边形的毛细血管网，没有明显的起点和终点，而且并非所有的毛细血管都在同一个平面* 肺微循环的血流动力学特征 肺泡毛细血管血压 肺微循环的血管阻力 肺毛细血管血流及其分布* 气体交换的原理 气体交换的过程 气体交换的影响因素* 肺微循环的功能---组织液的生成与回流功能 肺泡组织液的生成与回流 肺水肿的发生与微循环*膜片钳技术的基本原理离子通道研究的基本方法之一：Parttwo*一、细胞膜离子的转运方式 主动转运：钠-钾泵、钙泵 继发性主动转运：钠-钙交换 被动转运：各种离子通道*离子通道简介细胞膜或细胞器膜上的特殊蛋白质通道分子构型变化表现开放和关闭两种基本状态；通道分子的随机运动：开放和关闭状态是随机的；* 单个通道电流（随机量） 大量同类通道的电流（统计量） 通道开放时，特定离子顺电化学梯度被动转运形成单通道电流。*细胞膜离子通道分类 电压门控通道（voltage-gatedchannel)Na,K,Ca,Cl敏感元件：带电荷基团受体激活通道(ligand-gatedchannel)第二信使激活通道（Second-messengergatedchannel)Ca,cAMP,cGMP,IP3,Gprotein（一）、激活方式 机械门控通道KATPKACh*（二）、离子通透性选择性;非选择性（三）、通道特性激活快慢，单通道电流幅值大小,药理学特性等（四）、分子结构特点 *二、膜片钳研究方法简介1膜片钳研究方法的基本原理2膜片钳方法的优点3记录膜电流的几种基本方式及其特点4膜片钳研究方法的其它应用* ErwinNeher(埃尔温·内尔，德国）:IonChannelsforCommunicationBetweenandwithinCellsNeuron 1991:NobelPrize 1976-1981ErwinNeherandBertSakmann*膜片钳技术的应用 细胞膜通道电流 细胞分泌 药理学 病理生理学 神经科学 脑科学 植物细胞的生殖生理*膜片钳的工作模式电压钳模式（Voltageclamp,VC)电流钳模式(Currentclamp,CC)*1)膜内向外记录方式单通道活动人工模拟细胞内环境（PH,ATP,特定成分)有利于从细胞内侧研究通道的调控VC=-VM*2)膜外向外记录方式记录单通道活动；电极内液相当于细胞内环境；改变浴液，从外侧研究药物对单通道的作用；VC=VM*3)全细胞记录方式记录的电流反映大量多种通道活动的总和；用适当方法区分出某种电流药理学方法电流特性细胞内成分受电极内液影响改变浴液，研究对某一通道电流的作用；VC=VM*4)细胞贴附式记录方式记录单通道活动对细胞内成分无影响改变浴液，研究对某一通道电流的作用；VC=-VM+VRMP;VM=VRMP-VCVRMPVC0mV*4膜片钳研究方法的其它应用记录膜电位及动作电位（电流钳）记录胞吐事件（分泌）*PathogenicMechanismofPulmonaryHypertensionRoleofNO,Ca2+andIonChannelsJunWang10Partthree*肺动脉高压(PulmonaryArterialHypertension,PAH)*基本概念 以肺血管阻力进行性升高为主要特征 既可来源于肺血管自身病变，也可继发于其他心肺疾患。 病因广泛，患病率高，危害严重。 诊断标准:海平面状态 静息时sPAP超过30mmHg，或mPAP超过25mmHg 活动时mPAP大于30mmHg 肺毛细血管嵌压<20mmHg 鉴别毛细血管前/后肺动脉高压,诊断IPAH的必要条件*Pulmonaryhypertensionisdefinedas: meanPAP>25mmHgatrest >30mmHgonexercise14 wedgePAP<15mmHg*PAP=COPVR PAP,PulmonaryArteryPressure CO,CardiacOutput PVR,PulmonaryVascularResistanceHumanPAtreePVRPAP* Rightventricularhypertrophy Rightheartfailure Dyspnea,disability,syncope,deathConsequencesofpulmonaryhypertension**新的临床分类与观点 1.原发性.1.原发性肺动脉高压不再应用散发性特发性（IPAH）家族性家族性（FPAH）相关因素所致相关因素所致 2.肺静脉高压2.左心疾病性PAH 3.呼吸系统相关性3.肺疾病和/或低氧血症性4.慢4.4.性栓栓塞性4.慢性血栓和/或栓塞性PAH 5.影响肺血管结构的其他疾病5.混合因素1998（埃维安）2003（威尼斯）*新的临床分类（2003，威尼斯） 肺动脉高压(pulmonaryarterialhypertension,PAH) 特发性（idiopathicPAH,IPAH） 家族性(familialPAH,FPAH) 相关因素(associated,APAH)胶原血管病(Collagenvasculardisease)先天性体-肺分流(Congenitalsystemictopulmonaryshunts) 各种类型(large,small,repairedornonrepaired)门脉高压(Portalhypertension)HIV感染(HIVinfection)药物/毒素(Drugsandtoxins)其他(Other) 糖原蓄积症(glycogenstoragedisease)，高雪病(gaucherdisease)，遗传性出血性毛细血管扩张症(hereditaryhemorrhagictelangiectasia)，血红蛋白病(hemoglobinopathies)，骨髓增生异常(myeloproliferativedisorders)，脾切除(splenectomy)肺静脉和/或毛细血管病变所致(Associatedwithsignificantvenousorcapillaryinvolvement) 肺静脉闭塞病(Pulmonaryveno-occlusivedisease) 肺毛细血管瘤(Pulmonarycapillaryhemangiomatosis)*新的临床分类（2003，威尼斯） 肺静脉高压(Pulmonaryvenoushypertension) 左房/左室性心脏病(Left-sidedatrialorventricularheartdisease) 左心瓣膜病(二尖瓣或主动脉瓣)(Left-sidedvalvularheartdisease) 低氧血症相关的PAH(Pulmonaryhypertensionassociatedwithhypoxemia) 慢性阻塞性肺疾病(COPD) 间质性肺疾病(Interstitiallungdisease) 睡眠呼吸障碍(Sleep-disorderedbreathing) 肺泡低通气病变(Alveolarhypoventilationdisorders) 慢性高原缺氧暴露(Chronicexposuretohighaltitude)*新的临床分类（2003，威尼斯） 慢性血栓和/或栓塞性(PHduetochronicthromboticand/orembolicdisease) 肺动脉近端血栓栓塞(Thromboembolicobstructionofproximalpulmonaryarteries) 肺动脉远端血栓栓塞(Thromboembolicobstructionofdistalpulmonaryarteries) 肺栓塞(Pulmonaryembolism) 肿瘤、寄生虫、异物等(tumor,parasites,foreignmaterial) 其他复杂疾病(Miscellaneous) 结节病(Sarcoidosis) 组织细胞增生症X(histiocytosisX) 淋巴管瘤病(Lymphangiomatosis) 肺静脉压迫性病变(compressionofpulmonaryvessels) 淋巴结肿大，肿瘤，纤维素性纵隔炎(adenopathy,tumor,fibrosingmediastinitis)*新的临床分类与观点——新分类方法的特点 名词的变化 废弃PPH，代之以IPAH，FPAH：具有家族遗传倾向者 概念的扩展 对先天性体-肺分流进行重新分类 肺疾病和/或低氧血症性替代呼吸系统相关性 慢性血栓和/或栓塞性替代慢性血栓栓塞性 将肺静脉闭塞症（PVOD）和肺毛细血管瘤（PCH）归入肺静脉和/或毛细血管病变所致肺动脉高压 更新了肺动脉高压的危险因素及相关因素的分类标准 突出了易患因素的研究 增加了药物和毒素相关的危险因素 充分体现治疗靶点 *CLASSIFICATION(updated3rdWSPAH-Venice2003)**RIFAI流行病学美国：PPH发病率：30-50/百万死亡率：3.1/10万欧洲:特发性：39.2%家族性：3.9%减肥药相关：9.5%结缔组织病相关：15.3%先心病相关：11.3%门脉高压相关：10.4%HIV感染相关：6.2%*流行病学PAH是结缔组织疾病（CTD）重要的并发症 进行性系统性硬化，9-33% CREST综合征的患者大约有60%继发PAH SLE合并PAH的发病率为4%～14% 从诊断PAH起两年内总体病死率达25%～50%。 类风湿性关节炎（RA） 在65岁以上的人群中PAH发病率高达5% 没有其他心肺基础疾病的RA患者中有21%合并PAH。*流行病学 慢性肝病和门脉高压容易发生PAH， 美国NIH门脉高压患者中有8%存在PAH 肝移植患者PAH发生率分别为4-5% HIV感染者PAH发生率 美国0.5%； 瑞士和法国5年PAH发生率分别为0.57%和0.1-0.2% 在HIV感染者中，静脉注射药物吸毒者PAH约占42%-56%。 减肥药物 阿米雷司、氟苯丙胺、右苯丙胺等可能导致PAH 抑制食欲药物和PAH存在明显相关关系，相对危险为6.3 服药时间大于3月相对危险估计23.1 欧美国家报道新型食欲抑制剂芬氟拉明与PAH有关*病理学改变 肺动脉病变   主要见于IPAH、FPAH和APAH。 中膜增生肥厚、内膜增生、外膜增厚 丛样病变（complexlesions） 肺静脉病变主要见于肺静脉闭塞症 弥漫性、不同程度的闭塞，可为完全性或偏心性阻塞 毛细血管扩张、突出变形，肺小动脉中膜肥厚和内膜纤维化 细胞胞浆及细胞间质中含铁血黄素沉积,肺小叶间隔渗出 肺微血管病变：也称肺毛细血管瘤 以肺内毛细血管局限性增殖为特征，呈全小叶和部分小叶分布 异常增生的毛细血管可穿过动静脉壁，侵犯肌层，引起管腔狭窄 巨噬细胞和Ⅱ型肺上皮细胞含铁血黄素沉积,肌层肥厚和内膜增生*病理生理和发病机制 几个重要的路径 前列环素路径(ProstacyclinPathway) 内皮素路径（EndothelinPathway) 一氧化氮（NitricOxidePathway） 鸟苷酸环化酶（GuanylateCyclase） 磷酸二酯酶（Phosphodiesterases）*病理生理和发病机制 几种重要介质变化 前列环素水平下降，血栓素A2升高 ETA受体和ETS受体的激活介导ET-1 NO的水平和NO合酶的水平下降 血小板和肺组织5-HT与5-HTT水平增加 肾上腺髓质素和血管活性肠肽（VIP）水平下降 血管内皮生长因子及其受体表达增加 氧化剂应激（OxidantStress） 人类疱疹病毒属（HumanHerpesvirus）*NORMALHYPERTENSIONThromboxaneA2Endothelin-IAngiotensinII5-hydroxytryptamineProstacyclinNitricoxideANPAdrenomedullinThromboxaneA2EndothelinIAngiotensinII5-hydroxytryptamineProstacyclinNitricoxideANPAdrenomedullinVasoconstrictorsVasodilatorsVasoconstrictorsVasodilatorsLowrestingtoneVasoconstriction&vascularremodelling** Inhibits Smoothmusclecontraction Smoothmuscleproliferation Plateletaggregation Platelet/monocyteadhesion LDLoxidation Expressionofadhesionmolecules EndothelinproductionNOeffectsintheVascularSystem***eNOSTranscriptionalregulationPost-translationalmodificationsProtein-proteininteractionsCaveolin,GPCR,hsp90DimerizationHeme,zinc,BH4FactorsAffectingNOBioavailability eNOSactivityCalcium,substrate,co-factors,phosphorylation eNOSsubcellularlocalization Naturallyoccurringinhibitors SuperoxideandotherscavengersFactorsAffectingNOBioavailability*ReducedNOBioavailabilityEndothelialDysfunction?*AtherosclerosisSystemicArterialHypertensionPulmonaryArterialHypertensionCoronaryArteryDisease/RestenosisThromboembolicDiseaseInflammationPeripheralVascularDiseaseSickleCellDiseaseet,alReducedNOBioavailabilityin:* OralPDE5ipulmonaryvasodilation oralPDE5iintrapulmonaryselectivity ClinicalEffectivenessofPDE5-InhibitioninPAH Combinationtherapies PDE5iinHypoxia-inducedpulmonaryhypertension PDE-5Inhibitioninpulmonaryvenoushypertension? AntiproliferativeandcardiotropiceffectsofPDE-5Inhibitors Phosphodiesterase-5InhibitioninPH** OralPDE5ipulmonaryvasodilation oralPDE5iintrapulmonaryselectivity ClinicalEffectivenessofPDE5-InhibitioninPAH ComparisonofcurrentlyavailablePDE5i Combinationtherapies PDE5iinHypoxia-inducedpulmonaryhypertension PDE-5Inhibitioninpulmonaryvenoushypertension? antiproliferativeandcardiotropiceffectsofPDE-5Inhibitors Phosphodiesterase-5InhibitioninPH*** OralPDE5ipulmonaryvasodilation oralPDE5iintrapulmonaryselectivity ClinicalEffectivenessofPDE5-InhibitioninPAH ComparisonofcurrentlyavailablePDE5i Combinationtherapies PDE5iinHypoxia-inducedpulmonaryhypertension PDE-5Inhibitioninpulmonaryvenoushypertension? antiproliferativeandcardiotropiceffectsofPDE-5Inhibitors Phosphodiesterase-5InhibitioninPH* OralPDE5ipulmonaryvasodilation oralPDE5iintrapulmonaryselectivity ClinicalEffectivenessofPDE5-InhibitioninPAH Combinationtherapies PDE5iinHypoxia-inducedpulmonaryhypertension PDE-5Inhibitioninpulmonaryvenoushypertension? antiproliferativeandcardiotropiceffectsofPDE-5Inhibitors Phosphodiesterase-5InhibitioninPH** OralPDE5ipulmonaryvasodilation oralPDE5iintrapulmonaryselectivity ClinicalEffectivenessofPDE5-InhibitioninPAH ComparisonofcurrentlyavailablePDE5i Combinationtherapies PDE5iinHypoxia-inducedpulmonaryhypertension PDE-5Inhibitioninpulmonaryvenoushypertension? antiproliferativeandcardiotropiceffectsofPDE-5Inhibitors Phosphodiesterase-5InhibitioninPH** OralPDE5ipulmonaryvasodilation oralPDE5iintrapulmonaryselectivity ClinicalEffectivenessofPDE5-InhibitioninPAH ComparisonofcurrentlyavailablePDE5i Combinationtherapies PDE5iinHypoxia-inducedpulmonaryhypertension antiproliferativeandcardiotropiceffectsofPDE-5Inhibitors Phosphodiesterase-5InhibitioninPH** OralPDE5ipulmonaryvasodilation oralPDE5iintrapulmonaryselectivity PDE5iinHypoxia-inducedpulmonaryhypertension ClinicalEffectivenessofPDE5-InhibitioninPAH ComparisonofcurrentlyavailablePDE5i Combinationtherapies antiproliferativeandcardiotropiceffectsofPDE-5Inhibitors Phosphodiesterase-5InhibitioninPH** dysfunctionofionchannel mutationofreceptor abnormaltransporter abnormalhormonalandagonistSMCand/orEC/FibroblastMechanismofPAHisrelatedto16*Hypoxicpulmonaryvasoconstriction(HPV) Adaptivemechanism SustainedHPV IntrinsicpropertyofPASMCPulmonaryhypertensionRightheartfailureDeath18*DisturbedCa2+homeostasisplaysakeyroleinvasoconstrictionandPAremodeling25* Iscytosolic[Ca2+]elevatedinPASMCfromPAHpatients? Whatisthemechanismof[Ca2+]regulationinPASMC? How[Ca2+]cytisincreasedinPASMCfromIPAHpatients?26* activationofreceptor-operated(orligand-gated)Cachannels(ROCs) activationofSOCsthatareopenedbydepletionofCafromintracellularstores; activationofvoltage-dependentCachannels(VDCC)thatareopenedbymembranedepolarization; activationIP3receptor-mediatedCareleasefromtheIP3-sensitiveSR; activationofryanodinereceptor-mediatedCareleasefromSRInPASMC,increased[Ca2+]cytmayoccurby* VDCCblockerstakeseffectinsomecases VDCCcurrentisbiggerinsomePAHcasesWhydoesVDCCopenduringPAH? Voltage-GatedCa2+Channel29* Voltage-GatedKvChannel RoleofKvchannelinmembranepotential DownregulationofKvgeneexpression ReducedfunctionofKvchannel MutationofKvchannel 31*PAPPVRvasoconstrictionVascularremodelingInsituthrombosis[Ca2+]i[Ca2+]isensitizationEmdepoadventitial(hypertrophy)medialintimalfibroblastMacrophagetransdifferentiationProliferationapoptosisECproliferationPlexiformlesionSMC/ECmigrationplateletsandECIonchannel43*病理生理和发病机制 遗传机制 骨形态生成蛋白受体-2（BMPR-2） 转化生长因子（TransformingGrowthFactor） 5-羟色胺转运子（SerotoninTransporter） 一氧化氮合酶（ec-NOS） 氨甲酰合成酶基因 激活素受体样激酶-1（activin-receptor-likekinase1,ALK-1） 内皮因子（endoglin）*CurrenttreatmentConventional Diuretics Warfarin Digoxin Diseasetargeted (Calciumantagonists) Prostanoids Bosentan**诊断手段 肺动脉高压判别技术的发展——血流动力学 无创——超声心动图 有创——压力测定 急性药物试验 病理、病因识别技术的提高*诊断策略 结合临床表现和危险因素识别可疑患者（疑诊） 血流动力学检查明确是否存在肺动脉高压（确诊） 病因学分析和临床归类（求因） 临床评估和功能评价（评估）*结合临床表现和危险因素——识别可疑PAH患者（疑诊） 临床表现： 肺动脉高压表现 右心衰竭表现 相关疾病伴随症状：皮疹、红斑、关节肿痛等 常规检查 心电图：右心室肥厚、右心房扩大 胸部X线：肺门动脉扩张伴远端外围分支纤细（“截断”征）、右心扩大；排除基础肺病、左心疾病所致或肺静脉闭塞症 动脉血气分析：PaO2正常或稍低于正常；PaCO2常降低。***RIFAI**********