中国药品GMP历史与发展

10┃2008.1┃首都医药CAPITAL MEDICINE 八十年代初GMP初具雏形 1982年，中国医药工业公司参照一些 先进国家的药品GMP制订了《药品生产管 理规范》（试行稿），并开始在一些制药企业 试行——当时这一规范的制订者也许没有 想到，这个不尽完善的“试行稿”，已拉开 了推行中国药品GMP的大幕，他们更没有 想到，此后的25年内，一系列GMP规范的 修订和推行决定了中国数千家医药企业的 命运。 我国最早参与药品GMP试行的北京双 鹤药业股份有限公司（原北京第一制药厂） 副总裁张宇回忆起当年的情景仍记忆犹新: “当年北京没有几家大型药企，中国医 药总公司推出的GMP属于行业规范，我们 是第一批参与试点的企业，那时，我们按照 这一规范自己制定出与企业自身相适应的 质量规范，开始在企业实施。当时并不是强 制推行，没有现在这样大的资金投入，也没 有统一认证，是否达标由企业自己把关，属 于企业自己认证自己。” “现在回想起来，当时推行GMP是势 在必行的事。当时是八十年代初期，国际上 已有美国、英国、日本等多个国家开始施行 药品GMP认证，中国原料药出口如果没有 与国际相应的药品生产质量规范管理认证 是相当困难的。中国医药工业公司最早的 G M P条例也是参照国际正在实行的药品 GMP制定的。” 对比现在已经在全国成为药品企业生 死线的GMP，张宇颇有感慨：“最初试行质 量管理规范时，太注重结果认证而不是过 程认证，只盯着终端药品质量的合格与否。 产品是生产出来的，而不是检验出来的，没 有一个好的生产过程管理，药品的质量安 全无法得到保证，这一点直到后来才为医 药企业的管理者和经营者们逐渐认识。” 在企业试行两年后，《药品生产管理规 范》（1982年试行稿）经原国家医药管理局 审查后，正式颁布并在全国推行。当时的国 家医药管理局为行业主管部门，除负责行 业管理、对外贸易等事宜外，还掌管着中国 医药工业公司、中国医疗器材工业公司、中 国医药对外贸易公司、中国医药公司及中 国药材公司等多家中央直属大型国有制药 企业。因此，由国家医药管理局审定颁布的 GMP仍属于医药行业管理规范。 尽管最初的GMP存在着缺陷，但我国 的药品GMP认证，医药企业规范管理毕竟 迈出了弥足珍贵的一步，我国药品GMP认 证工作也从此揭开了序幕。 卫生部正式颁布 使GMP纳入法规范畴 1988年，国家卫生部颁布了我国第一 部《药品生产质量管理规范》（1988年版）， 这是我国第一次将GMP规范正式纳入国家 法规。1992年卫生部对《药品生产质量管 理规范》又进行了修订，颁布了新的规范。 1995年，经国家技术监督局批准，由 卫生部药政局负责筹备，成立了中国药品 认证委员会，下设药品认证管理中心，并开 始接受药品生产企业的GMP认证申请并开 展认证工作。1995年10月1日，卫生部药 品认证管理中心开始受理第一个认证申请。 随后，北京、上海、天津等较发达城市 的一些大型制药企业正式向卫生部药品认 证管理中心提出了GMP认证申请，认证工 作由此正式展开。 ■本刊记者 陈淑玉 中国药品GMP历史与发展 1949年某药厂工人操作的墨粉机 xinwendiaocha 新闻调查 1949年某药厂使用的制粉机 某药厂早年储存原材料的三孔窑洞 CAPITAL MEDICINE首都医药┃2008.1┃11 从1995年至1998年，全国通过中国药 品认证委员会认证并获得GMP证书的共有 87家企业。 认证曾一度遭遇强大阻力 GMP是参照国外先进管理方法制定的 药品生产质量管理法规。但与当时我国的 药品实际生产管理状况尚有一定差距。 当年由于不是强制认证，早期通过认 证的多为较大规模的国有制药企业，也有 一部分为合资企业。最初的认证组成员由 卫生部相关单位具有一定资历的技术人员 和相关技术部门的管理人员组成。 我国国有制药企业最早通过GＭＰ认 证的北京双鹤药业股份有限公司（原北京 第一制药厂）副总裁张宇现在还记得他们 在接受认证时认证组的最高级别阵容：在 第一批认证员中，中国药品检定所所长、江 苏省药品检定所所长都在认证检查组之中。 刚刚实施的GMP在实行的最初阶段曾 遇到了不小的阻力。 最初很多国内企业认识不到GMP实施 的必要性，对花费数百万甚至上千万元才能 达标的GMP心存疑虑，认为过去不搞GMP 照样生产和销售药品，因此积极性不高。 在当年许多制药企业的职工心中，对 GMP穿衣、洗手、通风都严加管理的 更是难以理解，甚至产生了抵触情绪。 当年，天津一家合资公司刚刚开始推 行GMP管理就遇到了职工抵制风波。 天津武田药品有限公司是我国首家通 过卫生部GMP认证的合资企业。武田制药 是日本一家以研发为基础的制药公司，也 是日本最大的制药公司。天津武田药品有 限公司由武田制药在中国与天津力生制药 厂合资成立。 当时虽然武田药品有限公司的技术和 管理方法来自较早实行GMP的日本，但当 时企业的职工大多数为中方职工。如此严 格的GMP管理规范，让久已习惯计划经济 体制企业环境的职工很难适应。工人开始 消极怠工、越级告状，一时间在企业里闹得 沸沸扬扬。 然而，通过一段时间的培训学习，武田 的职工逐渐理解了GMP在药品生产中的重 要意义，那些有抵触情绪的职工也开始按 照规章进行生产操作。1997年，武田药品 有限公司终于拿到了来之不易的全国首家 GMP认证证书。 同年，天津市第六中药厂随后通过了 GMP认证，成为国内第一家通过国家GMP 认证的中药制药企业。 但是，在对最初通过认证企业的跟踪 检查时，一些企业由于对GMP认证认识的 不足，把认证的设备当成是接受检查的道 具，已花费很大资金建设的通风设备，只要 不检查，就弃之不用，照样开窗换气，只有 检查组来检查时才临时启动。检查组多次 遭遇“猫捉老鼠”的游戏。 虽然认证在一定范围内遇到阻力，但 未实行 G M P认证时某药厂用于药品生产的简陋设备（左图为压气机，右图为压滤石槽） 新闻调查 xinwendiaocha G M P认证后现代化的药品生产线 12┃2008.1┃首都医药CAPITAL MEDICINE 一批又一批企业仍然先后通过了GMP，认 证仍在继续。 与此同时，在GMP正式在全国推行的 几年之中，认证员队伍经过培训和认证实 践也更加专业规范。 药监全面接管GMP认证 1998年随着我国机构改革的不断深 入，国家药品监督管理局（2003年9月更 名为国家食品药品监督管理局）正式成立， 成为国务院直属的独立药品监管机构。 1998年，国家药品监督管理局近 年来实施GMP的情况，对1992年修订的 GMP进行再次修订，于1999年6月18日颁 布了新的《药品生产质量管理规范》（1998 年修订），1999年8月1日起施行，以期使 我国的G M P更加完善严谨，更加切合国 情，便于药品生产企业执行。 在国家药品监督管理局成立前后，我 国药品生产企业数量出现了增长过快的趋 势，1985年之前我国制药企业只有1000家 左右，到1990年猛增至3700家。到1995 年又增加到6300家，而其中相当一部分企 业生产、检测设备落后，技术管 理人员不足，质量保证体系不健 全，药品质量和技术含量低。药 品生产企业的低水平重复建设导 致了各种不正当竞争乃至劣药履 履出现的局面。于是，国家药品 监督管理局决心对药品生产企业 实行GMP强制认证制度，其目的 是通过设定门槛淘汰一批不合格 的制药企业，改变行业的低水平 重复建设的现状,最终整体提升 我国药品生产质量水平。 1999年11月，国家药品监督 管理局做出规定，2002年年底以 前药品生产企业小容量注射剂和 菌疫苗生产必须达到G M P的相 关要求。 国家药监局领导在各种会议 上多次强调，2004年6月30日前我国药品制 剂和原料药的生产必须全部符合GMP要求 并取得认证证书，从2004年7月1日起，凡 未取得药品制剂或原料药GMP证书的生产 企业，将被撤销《药品生产许可证》或禁止 其相应剂型药品的生产，同时撤销相应药品 的生产批准文号，责令其停止生产。2004年 7月1日起之后的这段时期后来也被业内称 为“后GMP时期”。 实际上，这一规定等于设定了药品企 业生死大限:凡是 在大限之前不能 通过认证的企业， 一律会被列至关 停的“黑名单” 中。 至此，中国药 品GMP认证已成 为强制性认证。所 有企业面临的只 有两种选择，或是 一掷千万元重金， 通过G M P认证， 或是关掉或卖掉 企业。当时业内最流行的说法是：“搞GMP 认证找死，不搞GMP认证等死”。 “大限”前无奈的“妥协” 由于国家药品认证中心认证人员有限， 几十人的认证队伍在短短几年的时间里要 完成全国数千家药品企业的认证，是极难 实现的。 2003年，国家药监局又出台了一项新 举措，将认证权限下放至地方省（市）药监 局，实行了“省局审批、国家备案的两级联 审”模式。 于是，这一时期的制药企业中出现了 一种双证现象：一部分企业持有的是国家 药品监督管理局颁发的GMP认证书，而另 一部分企业持有的则是由省市地方药监局 的GPM认证书。 由于此时医药企业已逐渐发展为一些 地方的支柱企业，成为地方税收的主力军， 各省市制药企业与地方有着千丝万缕的联 系。因此在地方认证的实际操作过程中， GMP认证也开始有了一些“微妙”的 改变。 有这样一组数字记录了这一戏剧性的 改变：1999年到2002年的三年间，全国仅 有1000多家企业通过GMP认证；此后仅 一年内，近5000家企业过关;而至2004年 xinwendiaocha 新闻调查 G M P认证后北京双鹤药业股份有限公司的总部大楼 G M P认证后药品生产企业硬件条件发生了翻天覆地的变化 CAPITAL MEDICINE首都医药┃2008.1┃13 国际现行的GMP标准有三种：美国标 准、欧盟标准和WHO（国际）标准，其中 美国GMP标准是世界上迄今为止较为完善、 内容详细、标准最高的GMP。近日本刊记者 针对国内GMP和美国GMP的异同问题采访 了国内外相关专家。 美国的GMP 美国FDA于1963年首先颁布了GMP， 这是世界上最早的一部GMP，最初是由美 国坦普尔大学6名教授编写制订，当时仅作 为FDA内部参考而非标准文件。当20世纪 最大的药物灾难——“反应停事件”发生后， 美国国会将其颁布为法令，并规定凡是在药 品生产、加工、包装或贮存过程中存在任何 不符合GMP陈述的药品，依据美国联邦食 品药品法，其生产负责人应受相应法律的制 裁。1969年，WHO建议各成员国的药品生 产采用药品GMP制度，并规定出口药品必 须按药品GMP要求进行。至今，全球一百 多个国家和地区实行了GMP。在药 品生产企业推行GMP管理已经是国际惯例。 在GMP实施过程中，美国FDA经过数 次修订，成为现今较为完善、内容较详细、标 准最高的G M P。美国现行的G M P，简称 cGMP，也叫动态药品生产管理规范。美国 政府要求，凡是向美国出口药品的制药企业 以及在美国境内生产药品的制药企业，都要 符合美国cGMP要求。 中美GMP侧重点不同 尽管国内GMP规范和美国GMP法规涉 及的内容大体上一致，都针对药品生产过程 中的三要素——硬件系统、软件系统和人员 管理规范，但通过认真比较，就能看出美国 现行的GMP法规与我国的GMP规范存在明 显区别。 由于我国目前执行的G M P规范是由 WHO制定的适用于发展中国家的规范，从 目录上可以看出，我国GMP对硬件要求多， ■本刊记者 李玉衡 中美GMP对比 生死期限前，全国有6000多家企业通过 GMP认证。 业内将这次突击认证称为“GMP标准 的妥协”。这一妥协让此前一大批投资上千 万元以期得到国家级GMP认证的企业叫苦 不迭。 北京一家药品生产企业的负责人回忆 该企业通过认证时的情形时仍有些不平： “当时我们都有些吃惊，在开始时一年通过 认证的只有几百家，到认证期的最后一个 星期，我们在网上看到通过认证企业的数 量一天就有上百家，让人看了几乎不敢相 信，到最后，数量巨大的企业差不多都通过 了。” 突击进行的GMP认证让中国制药企业 背负了沉重的包袱。2004年，中国每家药厂 通过GMP的认证成本平均超过1000万元。 而至2005年，据中国医药企业管理协 会2005年统计显示，中国制药企业用于 GMP改造的资金平均为8600万元，52%的 企业靠从银行贷款获得GMP改造资金。 据国家食品药品监督管理局公布的一 组数字显示：经过GMP认证生死大限后， 全国仅淘汰了800家企业。 2006年4月，国家药监局开始实行 GMP“飞行检查”，这一举动，被业内人士 认为是一项对那些侥幸通过认证，但认证 后依然我行我素的企业的一个较为有震憾 力的监管措施。这种飞行检查是在事先不 通知被检查企业和企业所在地的药监部门 的情况下，对企业实施现场检查。其目的是 核查企业药品生产质量管理方面的即时状 况或真实情况。 药监部门对飞行检查中发现有问题的 企业提出限期整改，问题严重的可直接收 回GMP认证证书，责令其停止生产。这一 措施，让通过GMP认证生死大限的企业队 伍再一次得到了净化和检验。 从2008年1月1日起，我国中药饮片 生产企业也将全面通过GMP认证，在规定 期限内未获得GMP认证的中药饮片生产企 业将一律停产。■ 新闻调查 xinwendiaocha