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解读非酒精性脂肪性肝病诊治
姚学敏。叶必星,林琳
南京医科大学第一附属医院消化科,江苏南京210029
【摘要】 随着肥胖与糖尿病患者的日趋增多,脂肪性肝病(FLD)目前已成为全球性的重要肝病。临床上FLD分为酒精性肝病
(ALD)与非酒精性脂肪性肝病(NAFLD);研究表明,NAFLD与肥胖、代谢综合征、2型糖尿病和心血管疾病密切相关。2006年和
20lO年中华医学会相继制定了中国NAFLD诊疗指南,较全面和广泛地反映了目前NAFLD的临床诊疗现状,与国际上颁布的一些
诊治指南相比存在差异。本文就NAFLD诊治指南及相关问题进行解读。
【关键词】脂肪性肝病;非酒精性脂肪性肝病;肥胖;代谢综合征
中图分类号:R575 文献标识码:A 文章编号:l006—5709(2010)06一0488—04收稿日期:20lO_04.10
Understandingandexplanationonguidennesofthediagnosisandtreatmentinthenon-aIcoholic
fattyHverdisease
YAOXuemin,YEBixing,LINLin
Department“Gastroentemlogy,theFir8tAffiliatedHospitalofNanjingMedicalUniversity,Nanjing210029,China
【Abstract】withtheincreasingofobesityanddiabetes,fattyliverdiseasehasbecomeoneofthemostcommonetiolo-
giesofchronicliverdiseaseworldwide.Itcanbeclassi6edaseitheralcoholicornonalcoholicfattyliverdisea8e.Re—
cently,prospectivestudieshavereportedthatNAFLDisrelatedwiththemetabolicsyndrome(MS),obesity,type2dia-
betesmellitusandcardioVasculardisease.InChina,evidence-basedguidelinesofthediagnosisandtreatmentinNAFLD
werefo瑚ulatedbyChineseMedicalAssociationin2006and20l0,andtheyrenectthestatusofdiagnosisandtreatment
morewideandcomplete.Comparedwithsomeintemationalguidelinesorrecommenda“ons,thereissignificantdif艳r—
enceinevaluationandtreatment.
【Keywords】Fattyliverdisease;Non—alcoholicfattyliverdisease;obesity;Metabolicsyndmme
脂肪性肝病(fattyliverdisease,FLD)是遗传.环
境一代谢应激相关性疾病,临床上分为酒精性肝病与非
酒精性脂肪性肝病。1842年Bowman首先提出“脂肪
肝”的概念;随着B超和CT检查的普及,1980年和
1986年Ludwig和Schaffner等相继提出非酒精性脂肪
性肝炎(non-alcoholicsteatohepatitism,NASH)和非酒
精性脂肪性肝病(non—alcoholicfattyliverdisease,
NAFLD)概念,使脂肪肝成为独立的临床病理综合征。
起初多数学者关注酒精性肝病(alcoholicliverdisease,
ALD),直到1998年Day报道15%一50%的NASH发
生不同程度肝纤维化和肝硬化,NASH/NAFLD才得到
学术界公认和关注。
目前脂肪肝已成为全球性的重要肝病,诊疗共识
对于临床和科研极其重要。美国胃肠病学会(2002)、
中华医学会肝脏病学分会(2006、2010)、亚太地区
NAFLD工作组(2007)相继颁布了诊治指南¨⋯。
l 定义
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是发生于非嗜酒
者的肝病,包括单纯性脂肪肝(non-alcoholicsimplefa卜
tyliver,NAFL)、脂肪性肝炎(NAsH)及其相关肝硬化
通讯作者:林琳,E—mail:Iin9100@yah∞.com.cn
和肝细胞癌(hepaticcellularcancer,HCC),主要病理
改变是肝腺泡3区大泡性或大泡为主的混合性肝细胞
脂肪变,伴或不伴有肝细胞气球样变、小叶内混合性炎
症细胞浸润以及窦周纤维化¨’4≯1。
NAFLD包括广义和狭义的概念,我国指南和亚太
指南所指的均是狭义概念,即排除过量饮酒和肝脂肪
变的继发因素(包括药物、代谢性肝病、全胃肠外营养
等);美国指南是广义的概念,不排除与胰岛素抵抗相
关的疾病(如脂质萎缩性糖尿病、Mauriac综合征
等)¨引。狭义的概念更便于临床使用"J。NAFLD可
与慢性病毒性肝炎、ALD等并存,因此,NAFLD可直接
恶化或促进其他肝病恶化,最终致肝功能衰竭、HcC
和肝移植术后NAFLD复发(移植肝复发)。NAFLD还
与代谢综合征(metabolicsyndrome,MS)、2型糖尿病
(diabetesmellitus,DM)和动脉硬化性心血管疾病密切
相关‘81。
2流行病学
随着肥胖及其相关代谢紊乱的增多,当前NAFLD
发病率不断攀高且渐趋低龄化,已成为发达国家第一
大肝病,在我国有望成为慢性肝病的首要病因。
2.1 NAFLD发达国家普通成人NAFLD患病率达
20%。33%,其中lO%.15%为NAsH.10年内NASH
万方数据
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的15%一25%变为肝硬化,其中30%一40%死于肝
癌、肝衰和移植肝复发;NAFL进展缓慢,随访20年肝
硬化发生率仅0.6%一3%¨,。。肥胖者的NAFL、
NAsH和肝硬化发生率更高,分别为60%一90%、20%
一25%和2%一8%,2型DM和高脂血症患者NAFL
的患病率分别为28%~55%和27%一92%。8。¨1。我
国局部患病率调查差异较大,上海、广东的成人
NAFLD发病率分别为17%和15%¨引。前瞻性研究显
示NAFLD患者死因主要为恶性肿瘤、心血管疾病和
肝硬化,在NAFLD长期随访中,心血管疾病是最主要
的死因”J一’”1。
2.2儿童脂肪肝儿童脂肪肝主要与肥胖症和胰岛
素抵抗(insulinresistance,IR)有关。调查显示儿童脂
肪肝以青少年、男性多见,提示青春期激素变化可能引
起肝脏脂肪积聚,雌激素具有抗炎、抗纤维化等保护作
用¨4’b1。与成人相比,儿童NAFLD中NAsH比例偏
高,儿童NAsH汇管区病变较小叶内严重,进展为肝硬
化更快¨6’”。。
西方发达国家儿童NAFLD患病率为l%一2%,
肥胖儿童NAFLD患病率达22.5%一52.8%m1。
Feldstein等¨引报道根据血浆ALT升高和(或)肝活检
证实的66例NAFLD儿童,平均年龄和体重指数(body
massindex,BMI)分别为14岁、31kg/m2,60%存在纤
维化,2例已有肝硬化,较正常儿童的死亡或需要肝移
植的风险增加13.6倍。国内相关报道较少。
3病因及危险因素‘10d21
3.1 年龄、性别 NAFLD的患病率随年龄增加而增
高。男性好发在30—50岁,主要与高脂饮食、活动少、
肥胖增加有关;女性好发在50—70岁,主要与雌激素
减少、内分泌代谢紊乱、脂质代谢异常有关。
3.2饮食与运动长期过度的营养摄入与NAFLD关
系密切¨⋯。肝脏是脂代谢的主要场所,长期高脂膳食
引起高脂血症;长期高糖膳食或输注糖液、缺少运动,
摄入糖超过糖原合成后,多余糖经肝细胞转化为脂肪
酸,使甘油=三酯合成超过转运而在肝内沉积。
3.3 MS及其组分肥胖、2型DM、高脂血症是
NAFLD最常见的危险因素,而Ms是多种危险因素
(肥胖、高血压病、2型DM、高脂血症等)在同一个体
集中表现的临床综合征,IR是其共同的病理生理基
础。研究显示肥胖、腹型肥胖、2型DM、高血脂、高血
压病、胆石症分别使NAFLD患病风险增加28.5、
38.2、36.7、26.4、27.0、23.5倍,可见Ms的每一组分
都与脂肪肝密切相关;且脂肪肝患者合并Ms明显高
于非脂肪肝者,脂肪肝可独立成为Ms的一个组成部
分[20]。
3.4肥胖肥胖是一种代谢失调症,即体脂过多或脂
肪组织占软组织中的比例过高。肥胖导致高血糖、高
血脂和高血压,多伴有lR,直接参与NAFLD及NASH
的发病。调查表明,肥胖比饮酒与脂肪肝的关系更密
切。2玑,发生NAFLD的几率比普通人群高4—6倍。
体脂分布比体脂含量对脂肪肝影响更大,内脏脂
肪组织(viscemladiposetissue,VAT)是脂肪肝的最重
要因素(独立因素),皮下脂肪(SAT)对脂肪肝具有保
护意义。VAT过多或腹型肥胖者与肢体肥胖相比,MS
发生率更高,而体型偏瘦的NAFLD特别是NAsH多存
在腹型肥胖或VAT增加旧“,即BMI正常的VAT过多
者NAFLD的发病率高。统计显示亚洲人非肥胖的
NAFLD较欧洲更多¨仉12],故亚洲人更不耐胖,轻微的
体重增长、低BMI、低腰围即可导致代谢紊乱和脂肪
肝,在相同BMI时有更多体脂且主要是腹型肥胖。因
此,亚洲人的NAFLD患病率持续升高。
3.5其他存在嗜肝病毒感染(尤其HCV感染)、成
年人短期体重快速增减、使用与NAFLD相关的药物后
发生血清转氨酶升高,可考虑NAFLD。
慢性丙型肝炎(chmnichepatitisC,CHC)患者肝
活检肝脂肪变检出率高达50%以上,其中60%并存肥
胖、DM、高脂血症或酒精滥用等肝脂肪变危险因
素【22。3|。在血清ALT增高的肥胖症患者中,50%以上
可能合并其他肝损因素,在欧美和日本主要是并存
CHC,在中国则为慢性乙型肝炎(chronichepatitisB,
CHB)‘他’22’25i。无论是在CHB还是基因1型和4型
HCV感染的cHc患者中,并存的肝脂肪变主要与IR
和MS有关¨2’22埘’25’。而并存的肝脂肪变危险因素均
可增加CHB、CHC患者肝硬化和肝癌、动脉硬化性心
脑血管事件的发病率¨2’22.26]。
4 各诊治指南关于NAFLD的异同点
4.1 相同点
4.1.1临床诊断¨引:各“指南”均强调:(1)就诊时存
在易患因素:内脏性肥胖、2型DM、血脂紊乱等MS组
分、成人体重短期迅速增长或下降(尤其原先肥胖者)
等。(2)ALT持续升高原因不明。(3)无症状性肝肿
大或影像学发现弥漫性脂肪肝。(4)除外脂肪肝的全
身性疾病(病毒性或药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆
状核变性等)。(5)正在服用或近期服用可致脂肪肝
或ALT和1.GT升高的药物(包括中药)。(6)肝脏B
超、CT、MRI等可明确诊断,并除外胆道疾病和局灶性
肝病;但不能鉴别NAFL和NAsH以及是否伴有肝纤
维化。
4.1.2NAFLD的评估¨t71:我国2006年、2010年指
南及亚太指南均认为NAFLD的临床评估包括初步
万方数据
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(筛查)和确诊(进一步)评估,后者在评估肝脂肪变、
炎症和纤维化的同时,还要评估Ms累及其他器官的
情况,如心血管等。
各指南均提出,肝活检是区分NAFL和NASH、确
诊NAFLD、评估肝炎和纤维化的最佳手段,但非所有
拟诊NAFLD的患者必须施行。肝活检的费用和风险
需与估计预后及指导治疗的价值相权衡。由于肝活检
有创伤,存在采样误差和标本穿刺偏移现象,不同病理
医生的评估结果缺乏一致性,为此需进一步寻找
NAFLD的无创检查或生物指标一驯。
4.2不同点我国2010年指南和亚太指南较之前指
南增加了MS的诊断,推荐Ms组分的诊断采用改良的
2005年国际糖尿病联盟
。
4.2.1 NAFLD饮酒量的界定¨⋯:我国指南和亚太指
南均将NAFLD饮酒量定为:男性<140g/周,女性<
70g/周;而美国指南将乙醇量过量定为>20~30g/d。
实际上,不同性别、年龄、种族、饮酒种类和习惯均有差
异,界定“安全饮酒量”很困难,以“周”为单位计算更
合理。
4.2.2NAFLD性质判断。1⋯:当NAFLD合并其他肝
病时,对肝病定性很困难。我国指南提出,要除外病毒
性肝炎,但我国是乙型肝炎高发区,两病同存较多。至
今尚乏慢性病毒性肝炎合并脂肪肝的诊断和鉴别诊断
的相关标准。我国2010年指南与亚太指南提出,对于
血清转氨酶持续异常的HBsAg阳性患者,若血清
HBV—DNA滴度低于104拷贝/mL且存在代谢紊乱因
素时,则肝酶异常更可能是由NAFLD所致"’4’25'281;如
HBV.DNA滴度高于104拷贝/mL,则难判断。此外,
我国2010年指南提出对于无过量饮酒史的慢性HBV
以及非基因3型HcV感染者,并存的弥漫性脂肪肝通
常属于NAFLD范畴‘22’28|。
饮酒量介于ALD和NAFLD之间者,其肝损伤的
原因常难以确定,我国2010年指南和亚太指南认为处
理这类患者时应考虑酒精和代谢因素并存的可能,建
议禁酒一段时间后再作评估¨’4一“。对于MS合并嗜
肝病毒现症感染和(或)酒精滥用者,需警惕病毒性肝
炎与脂肪肝以及ALD与NAFLD并存的可能¨’2引。
4.2.3NAFLD临床分型:是否伴有Ms和血清ALT
异常是区分NAFL和NASH的重要依据,但是约59%
的NASH患者ALT正常,因此这仅用于临床而非科
研。
我国大多数NAFLD处于亚临床型NAFL阶段,我
国2006指南未明确提出NAFLD疾病谱包括NAsH相
关肝癌,但2010年指南与亚太指南认为应包括肝细胞
剧2"·引。
4.2.4NAFLD程度评估口⋯:我国2006年指南采用
自制的
系统(F:脂肪肝分度;G:炎症分级;S:纤维
化分期),而亚太指南和我国2010年指南推荐美国
NASH临床研究网病理工作组指南(NAFLD活动度积
分和肝纤维化分期)。
鉴于肝活检在我国尚无法普及,为了评价药物疗
效和肝脂肪变程度,我国制定了轻、中、重度脂肪肝的
超声和CT标准。
5 ALD和NAFLD鉴别
主要依靠临床诊断。(1)NAFLD的诊断必须排除
“过量饮酒”。(2)血清AST/ALT比值:轻度NAsH者
ALT大于AST,肝硬化时AST大于ALT,晚期NAFLD
伴肝硬化者AsT/ALT仍低于2;故AST/ALT低于1.3
提示为NAFLD,AST/ALT大于2考虑ALD。(3)中等
量饮酒者,诸项指标联合
亦难鉴别,必须戒酒一段
时间后重新评估肝病病因。
6治疗对策㈨刀·2’】
各指南均指出NAFLD的治疗包括:治疗相关的
MS组分、阻止发展为肝硬化和肝衰竭。尽管药物的疗
效尚无共识,但基础治疗、防治原发病和危险因素十分
重要。
目前药物治疗主要针对内脏性肥胖、IR、高脂血症
和高血压,对肝炎和肝纤维化的用药至今仍有争论。
美国和亚太指南均未推荐用于NAFLD常规治疗的保
肝药物,我国2010年指南进一步提出对肝活检证实的
NASH、NAFLD存在明显肝损伤和(或)进展性肝纤维
化(例如合并Ms、2型DM、血清转氨酶升高)、基础治
疗无效、合并嗜肝病毒现症感染或其他肝病者,可依药
物性能以及疾病活动度和病期合理选用多烯磷脂酞胆
碱、水飞蓟素、维生素E及熊去氧胆酸等辅助治疗。
因肝脏处于应激状态,不宜同时应用多种药物。
肝移植主要用于NAsH终末期肝病、部分隐匿性
肝硬化失代偿期。在移植肝中NAFLD仍会复发,且很
快从单纯脂肪肝进展为NASH。表明肝移植术不能治
疗Ms,肝移植前应筛查代谢情况,BMI>40kg/m2为
肝移植的禁忌证。术后仍需加强MS组分的治疗,以
减少复发、提高生存率。
我国指南还强调NAFLD的监测和随访,包括生活
方式、Ms、肝病并发症、肝功能、基础药物不良反应、肝
脏影像学改变等。需警惕体重快速下降导致NASH和
肝功能衰竭等。
总之,由于东西方之间、亚太地区各国之间、中国
各地区之间存在种族易感、环境因素以及合并疾病等
方面的差异,现有各种标准不能包括或解决NAFLD诊
治中的所有问题。我国20lO年指南较全面而广泛地
反映了当前NAFLD的诊疗情况,融合了亚太指南相关
万方数据
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,随着更多的临床研究,我闷指南将进一步完善。
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