非线性药物动力学

线性药物动力学(linearpharmacokinetics):药物的体内动力学参数不因给药次数、给药剂量的不同而发生变化，药物体内的动态量变规律可以用线性微分方程来描述。药物的t1/2，k，CL等参数与剂量无关AUC与剂量呈正比基本特点苯妥英钠为临床常用抗癫痫药物，主要用于癫痫大发作、局限性发作、精神运动性发作及其它各种发作，对小发作无效。下图为某患者口服不同剂量苯妥英钠血药浓度-时间半对数图，曲线a给药剂量为2.3mg/kg，曲线b给药剂量为4.7mg/kg，两剂量t1/2分别为24h、52.9h。案例一口服不同剂量苯妥英钠时，生物半衰期不同，苯妥英钠的体内动力学不符合线性动力学规律，属于非线性动力学研究范畴。问：1．给药剂量增加半衰期延长，是否符合线性动力学规律？2．发生这一现象的原因？如何描述苯妥英钠的体内动力学过程？案例一分析口服不同剂量苯妥英钠时，t1/2不同，因此苯妥英钠的体内动力学不符合线性药物动力学规律，属于非线性药物动力学。苯妥英钠的非线性药物动力学现象，是由于苯妥英钠在体内经肝微粒体酶代谢为无活性代谢产物，当给药剂量小，药酶活性充足时，药物的消除速率与体内药量成正比，表现为一级动力学过程(曲线a)；当给药剂量超过酶的代谢能力时，半衰期延长，表明药物的消除速率不随剂量增加而成比例增大，为零级动力学过程(曲线b)。非线性药物动力学：一些药物的体内过程，不能用一级速度方程或线性过程表示，存在较明显的非线性过程，而表现出使体内过程呈现与线性动力学不同的药物动力学特征。这种药物动力学特征称为非线性动力学(nonlinearpharmacokinetics)。第一节非线性药物动力学简介一、非线性药物动力学现象及含义线性药物动力学与非线性药物动力学比较 线性药物动力学 非线性药物动力学 数学模型 线性微分方程 M-M方程 浓度与剂量关系 正比 不成正比 AUC与剂量 正比 不成正比 t1/2 常数，与剂量无关 随剂量增加而增加易出现非线性药物动力学现象的体内过程药物可饱和的酶代谢过程药物吸收、排泄可饱和的载体转运过程；药物分布中可饱和的血浆/组织蛋白结合过程；代谢产物抑制及酶诱导等其它特殊过程；药物吸收前的溶解及从剂型中释放存在的限速过程。二、非线性药物动力学的特点药物消除速率符合Michaelis-Menten方程，即低剂量(低浓度)时为一级动力学，高剂量(高浓度)为零级动力学药物消除半衰期随剂量增加而延长血药浓度、AUC与剂量不成正比其他药物可竞争酶或载体系统，影响药物的动力学过程药物代谢物的组成、比例可因剂量改变而变化案例二口服三种不同剂量阿司匹林的消除曲线左图为服用不同剂量阿司匹林(0.25g、1.0g及1.5g)的消除曲线。直线部分消除半衰期基本相同(t1/2分别是3.1h、3.2h、3.2h)，总剂量的消除半衰期分别为3.5h、7.2h、8.0h。问题：1.随给药剂量的增加半衰期如何变化？2.血药浓度、AUC是否按剂量增加比例增加？案例二分析阿司匹林在体内是经酶代谢由尿排出体外的，是典型酶饱和非线性消除动力学实例。小剂量给药时(0.25g)，由于酶的活性与数量充足，未出现饱和现象，其消除为一级动力学过程；当服用剂量较大(≥1.0g)时，初始阶段消除过程在高剂量下酶达到饱和，表现为零级消除，随着体内药量下降，消除过程逐渐脱离饱和状态，体内药量降低到一定程度后，又恢复一级动力学消除。三种不同剂量消除曲线尾端均为直线且相互平行，直线部分的消除半衰期基本相同，但总剂量的消除半衰期不同(分别为3.5h、7.2h、8.0h)，表明动力学参数t1/2随剂量的增加而增加。三、产生非线性药物动力学的原因容量限制系统（capacity-limitedsystem）：药物的生物转化、肾小管排泄和胆汁分泌均涉及酶和载体系统。这些系统对药物消除有特异性，并有一定容量限制性。通常体内药物代谢酶活性以及载体数量具有一定限度，当给药剂量及所产生的体内药物浓度超过一定限度时，酶的催化能力和载体转运能力达到饱和，其动力学呈现明显的剂量（浓度）依赖性。涉及容量限制系统的药物往往显示出非线性动力学下图为乙醇体内消除速率与血药浓度曲线。从图中可以看出：乙醇在体内的代谢速率随浓度增加而加快，当达到一定浓度后，乙醇在体内的代谢速率接近一个定值，且无论其浓度如何增加，乙醇将以约10g/h的速率进行代谢。案例三1.分析乙醇在体内表现出显著的非线性药物动力学特征的原因2.发生醉酒取决于饮酒速率还是饮酒时间问题：案例三分析乙醇在体内的代谢是通过乙醇脱氢酶和CYP2E1进行的，消除过程属于饱和酶的代谢过程。因此初始阶段体内乙醇浓度增加，代谢速率也随之增加，但当体内乙醇达到一定浓度后，药物代谢酶饱和，代谢速率将不再增加，维持在最大代谢速率(约10g/h)不变，即使乙醇浓度再增加，代谢速率也不可能增大，此时可造成体内乙醇浓度迅速加大。理论上讲，饮酒速率快，若每小时乙醇的摄入量﹥10g时即可发生醉酒、酒精中毒，甚至死亡。四、非线性药物动力学的识别判别关键：动力学参数是否随剂量的不同而变化判别方法：iv高、中、低三个剂量，得到三组C-t数据→进行以下数据处理→判断线性或非线性。以各剂量AUC对相应的剂量作图，若AUC与相应的剂量呈线性关系，则为线性动力学，否则为非线性iv若干大小不同的剂量，以C/D（AUC/D）对t作图，曲线重叠（比值相同）为线性，反之为非线性将得到的C,t数据，进行计算，求得各药动学参数。参数相同为线性，不同的为非线性。绘制各剂量血药浓度-时间曲线，如果不同浓度剂量下的血药浓度-时间曲线相互平行，表明在该剂量范围内为线性，否则非线性。*第二节非线性药物动力学方程-dC/dt指t时间药物浓度消除速率；Vm为该过程中理论上的最大速率（mg/L/h）；Km为米氏常数(mg/L)，是消除速率等于最大消除速率的一半时，即-dC/dt=½Vm的药物浓度一、米曼氏方程Michaelis-Menten过程药物消除速率与浓度曲线*从上式可以看出，药物的消除呈现非线性药物动力学特征时，其血药浓度下降的速率与血中药物量或血药浓度有关，当血药浓度很大时，其下降速率趋于恒定,血药浓度低时，消除速率为一级动力学。二、药物Michaelis-Menten动力学过程的特征米曼方程描述的非线性药物动力学过程可以用方程分段表示即：血药浓度很低时(C<<Km)血药浓度介于两者之间时血药浓度很高时(C>>Km)非线性药物动力学过程特征非线性动力学药物若低剂量给药或体内血药浓度较低时，药物的消除为一级动力学当浓度增大到一定程度时，消除过程达饱和，消除速率逐渐接近常数Vm，药物的消除为零级动力学，曲线接近于一水平线当血药浓度介于两种情况之间时，消除为非线性过程,可以认为，一级过程与零级过程是非线性过程的两个特例。某一非线性消除药物Km为6mg/L，Vm为2.0mg/L·h，按米曼方程计算得消除速度以及消除速度与血药浓度的比值，如下表：案例五问题：分析非线性消除特征的药物血药浓度对消除速度的影响 血药浓度（mg/L） 消除速度（mg/L·h） 消除速度/血药浓度（h-1） 1000 1.988 0.001988 900 1.987 0.00221 800 1.985 0.00248 400 1.970 0.00493 300 1.961 0.00654 100 1.887 0.01887 10 1.250 0.1250 1 0.286 0.2860 0.1 0.0328 0.3280 0.01 0.0033 0.330 0.001 0.00033 0.330*当血药浓度处于低浓度范围内，消除速度随血药浓度呈线性增加，符合一级动力学；当血药浓度高范围时，近似零级消除；浓度介于两者之间为非线性消除。案例五分析当血药浓度处于低浓度（C<<Km）范围内，消除速度随血药浓度呈线性增加，符合一级动力学，消除速度与血药浓度的比值趋近于Vm/Km≈0.33当血药浓度高（C>>Km）范围时，消除速度趋近最大值Vm≈2.0，近似零级消除浓度介于两者之间为非线性消除。 某药物在体内为非线性动力学消除。若Km为50µg·ml-1,Vm为20µg·ml-1·h-1，V为20L·kg-1。 （1）如果单次给药10mg·kg-1，这一剂量药物的消除为几级过程? （2）药物消除50%所需要的时间是多少？ （3）如果单次给药100mg·kg-1，这一剂量药物的消除为几级过程?思考题 解：(1)静脉注射给药10mg/kg,则C0=X0/V=10/20=0.5mg/L,此时C0远小于Km，因此，-dC/dt=Vm/Km*C,相当于一级动力学消除过程，消除速度常数k=Vm/Km=20/50=0.4h-1 (2)上述情况下，消除掉50%的药物所需的时间即消除半衰期为t1/2=0.693/k=0.693/0.4=1.73h (3)静脉注射给药100mg/kg,则C0=X0/V=100/20=5mg/L,该药物的消除动力学为非线性过程，符合M-M方程，-dC/dt=Vm*C/Km+C。思考题解析第三节非线性药物动力学参数的计算 具有非线性消除动力学特点的药物，静注后，血药浓度的经时过程可通过米氏方程的积分式来表达。或积分得积分常数*由于当t=0时，C=C0，故可求出i为代入得由于式中同时存在lnC与C，因此不能明确解出C。（一）以血药浓度变化速率求Km和Vm由米氏方程，变化可得两边取倒数得此式为LB（Lineweaver-Burk）表达式，以对作图得直线，其斜率为，截距为，即可求得Km和Vm一、Km和Vm的计算 Hanes-Woolf方程 以对C中作图或回归，直线的斜率为，截距为。以对作图或回归，可根据斜率求出Km，根据截距求出Vm Eadie-Hofstee方程例题 某药物为一体内单纯非线性消除药物静脉注射后不同时间血药浓度整理数据，该药物血药浓度变化速率符合Michaelis-Menten方程。C中为相近两点血药浓度平均值，-△C/△t为浓度差△C与时间差△t之比称平均消除速率。 (µmol·ml-1) (µmol·ml-1·h-1) (ml·h·µmol-1) (ml·µmol-1) (h) (h-1) 1 0.500 2.000 1.000 2.000 0.500 5 1.515 0.660 0.200 3.300 0.303 9 1.961 0.510 0.111 4.590 0.218 13 2.208 0.453 0.077 5.889 0.170 17 2.363 0.423 0.059 7.194 0.139 21 2.469 0.405 0.048 8.505 0.118 25 2.558 0.391 0.040 9.775 0.102 29 2.625 0.381 0.034 11.049 0.091 33 2.667 0.375 0.030 12.375 0.081 37 2.703 0.370 0.027 13.690 0.073 41 2.740 0.365 0.024 14.965 0.067 以对作图得直线，其斜率为，截距为 求得截距＝＝0.3243min·ml/μmol∴Vm=3.08μmol/min·ml斜率＝1.6767＝Km/Vm＝Km/3∴Km=5.16μmol/ml用Lineweaver-Burk方程用Hanes-Woolf方程 以对C中作图，回归得斜率=0.3242Vm=3.08μmol/min·ml 截距=Km/Vm=1.6769Km=5.16μmol/ml用Eadie-Hofstee方程 以对作图，回归得斜率Km=5.17截距Vm=3.08μmol/min·ml当浓度很高（C>>Km）时积分得C0为初始血药浓度，以两点血药浓度数据作图或回归，直线斜率即为-Vm（二）分段回归法（二）分段回归法单纯非线性消除的药物，其血药浓度-时间方程 当血药浓度很低(C<<Km)时，C0-C→C0，该曲线尾段为直线将其外推与纵轴相交，可得到截距lnC0*式中lnC0*可从lnC-t曲线末端直线段外推求得，可求出Km，再根据直线的斜率求得Vm例题 一非线性动力学药物，静脉注射后间隔不同时间取血，测得血药浓度-时间数据见下：问题：按分段回归法求药物非线性消除的动力学参数Km、Vm t(h)1234812162024 C(µg·ml-1)11110394855016.44.91.50.45以1～8h高血药浓度数据进行回归得截距C0=120µg/ml，斜率Vm=8.76µg/ml·h；以低血药浓度数据，对12～24h的lnC-t进行回归，得斜率为-0.299=-，Km=8.76/0.299=29.3µg/ml。二、清除率非线性药物动力学中药物总体清除率CL同线性药物动力学一样，为单位时间内药物的消除速率与血药浓度的比值。与血药浓度有关 高剂量，血药浓度较高时，即C>>Km时，即清除率与血药浓度成反比，药物随剂量的增加消除减慢，易出现毒副作用。低剂量，血药浓度较低时，即C<<Km时，即清除率与血药浓度无关，相当于线性药物动力学药物总清除率。三、生物半衰期将C=C0/2代入若以任意时间t为起点，则该时刻的浓度C消除一半所需的时间 非线性动力学的半衰期与血药浓度大小成正比 高剂量，血药浓度较高时，即C>>Km时，t1/2=C/2Vm半衰期随血药浓度的增加而延长 低剂量，血药浓度较低时，即C<<Km时,t1/2=0.693Km/Vm=0.693/k（k=Vm/Km）半衰期不受血药浓度的影响例题某患者静脉注射某药物(非线性)400mg，Km是10mg/L，Vm为5mg/L·h，V=40L。问：1.该药物消除一半所需要的时间是多少？若静脉注射剂量为200mg，t1/2是多少？请解释药物剂量变化消除半衰期不同的原因。2.相同药物分别给药为10mg及5mg时，t1/2是多少？请解释计算结果，并讨论高剂量与低剂量t1/2变化趋势。X0=400mg时，t1/2==2.386hX0=200mg时，t1/2==1.886h因此剂量增加，半衰期增加，该药在此剂量下为非线性动力学消除，即在高剂量时，其消除半衰期呈剂量依赖性。1.X0=10mg时，t1/2==1.41hX0=5mg时，t1/2==1.40h低剂量时无论给药10mg还是5mg，半衰期基本相同，即在低剂量时为一级动力学消除。结果说明，给药剂量为10mg和5mg低剂量时体内消除过程没达到饱和，药物以近一级速度消除；而在高剂量时体内消除达到饱和，半衰期随剂量增加而延长，为非线性消除。2.四、AUC非线性动力学的AUC与剂量的平方成正比，即剂量的少量增加将引起AUC较大的增加，临床应用时应予以注意。小剂量给药时大剂量给药时 非线性动力学药物有剂量依赖性，若给药剂量增加，体内过程可由一级变为零级，血药浓度急剧升高，极易中毒，提示临床此类药物应进行治疗药物监测（therapeuticdrugmonitoring,TDM),以避免出现毒副作用。 临床医生及临床药师对于非线性动力学药物的临床应用要密切关注。**从上式可以看出，药物的消除呈现非线性药物动力学特征时，其血药浓度下降的速率与血中药物量或血药浓度有关，当血药浓度很大时，其下降速率趋于恒定,血药浓度低时，消除速率为一级动力学。*当血药浓度处于低浓度范围内，消除速度随血药浓度呈线性增加，符合一级动力学；当血药浓度高范围时，近似零级消除；浓度介于两者之间为非线性消除。*