·1124· 中国药理学通报ChinesePharmacologicalBulletin2007Sep;23(9):1124—7
松弛素和心血管纤维化
王萍1,贾三庆1,唐朝枢2
<1.首都医科大学附属托京友谊医院to血管中心心内科,北京1砸350;2,北京走学压学部生理与藕理生理学系。北京100083)
中国图
分类号:R-05;R329.24;R392.1l;R542.230.53;
B977,3
文献标识码:A文章编号:1001—1978(2007)09—1124—04
摘要:多种心脏疾病发展到一定阶段的共同病理
现是心血
管纤维化。松弛素从多方面:包括抑制成纤维细胞增殖和分
化。抑制胶原的合戚和分泌。上涧摹质金属蛋白酶,拮抗促纤
维化因子的作用和逆转心Jf皿管纤维化。松弛索抗心血管纤
维化具有起效迅速,对正常组织没有影响等优点。松弛素成
为防治心肌纤维化的新的靶分子。
关键词:松弛素;心血管;纤维化
收稿开期:2007—03—15.修回只期:2007—06—13
作者简介:王萍(1976一).女,博f.生,研究方向:心血管纤维化
Tel:010-63138299,E—mail:wangpingi@medmil㈣.c“:
贾t庆(196l一).男,博士生导师,通讯作者,E·mail
jiasanqing@263lie[
心血管纤维化是指单位质母心肌或血管『日J质巾胶原含
量一胶原浓度或胶原容积分数明显高于正常值以及成纤维
细胞增殖的病理表现。它常伴随高血握、心肌梗死、冠状动
脉粥样硬化及风湿性心脏病等原发疾病,是多种心脏疾病发
展到一定阶段的共同病理改变,也是心脏和血管壅塑的主要
表现之一。纤维化可导致心肌和瓶管僵硬度增加、舒张功能
减退,心律失常、慢性心功能不全和猝死等严重表现。目前
已证实多种体液因素.如血管紧张索、醛同酮、内皮素和转化
生长凼子一B.(TGF-B.)等参与心血管纤维化的发病过程;临
床应用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEl)、血管紧张素Ⅱ受
体拈抗剂(ARB)和醛同酮受体拮抗剂等在一定程度上具有
防治和逆转心血管纤维化的效果。们到目前为止,心JlIL管纤
维化的确切发病机制尚未完全阐明,心I!f【管纤维化的防治仍
是棘手的重要临床问题。近年大量实验资料发现活性多肽
松弛素(relaxin,RI。x)对多种组织器官的纤维化都具有防治
作用,町能足机体内源件抗纤维化冈子,有望成为防治心m
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(Be‘iingInstituteofPharmacologyandToxicology,&扣增100850,China)
Abstract:Proteimofthephasphatidylethanolaminebindhtgpm- (HCNP),PEBPmayplay∞importantroleinthe§epudcholin—
teln(PEBP)familyarehighlyconservedthroughoutnatnreand e画cdevelopmentofthehippoeampal.Inaddition,PEBPhas
havemultiplebiologicalfunctions.Thesesmall,eytosoliepm-thepotentialtocontributetoneuralprotection,biogenesisand
teinshaveBtypicallargeeenrmlsheetandaputativeligaod-refinementofthemembmne,Alzheimemdmease(AD),opioid
bindingsitewhichsharesmaffinityforavarietyofligandsouch dependence,diabeticnephropathy。c,日ulcerandotherphysiological.
∞phospholipids.opioids,nucleotides.hydrophobieodorantorpathophysiologicalproteges.
molecules.PEBPplays8pivotalmodulatoryroleinRaf-1/ Keywords:phosphatidy7lethanolaminebindiIIgprotein;struc—
MEK/ERK、[KB/NF—KB、GPCRsignalingc∞eades.Asthepre—ture;physiologicalfunction;pathotngiealrole
cumorofthehippoeampaleholinergieneurostimulatingpeptide
万方数据
中国药理学通报ChinesePk加舢∞幻画HfBulletin2007Sep;23(9) ·1125·
管纤维化的新靶点。
1 RILX殛其受体
RLx是1926年t/imaw从怀孕的猪黄体细胞中提取出的
妊娠相关激素,其分子量为6ku,由2条分别含有22和33
个氨摹酸残基的肽链组成,链内和链闻为二硫键。松弛紊B
链正中区域为受体结合区,含2个精氨酸残摹,在种属间高
度保守。A链虽不参与受体结合,但仍然是必需的,其链内
袢环的形成为松弛素构象的决定性结构。RLX序列在不同
种属间变异超过50%,但动物实验却发现不同种属11LX的
生物学活性相似。人类和高等动物存在3种RLX基因,分
别表达H。、H:和鸭松弛素,也RLX主要存在于循环中并对
靶器官发挥作用。啮齿类动物存在两种RI蔗基因,分别是
RLx-1(相当于H:)和RLX-3(相当于H,)。生物体内多种组
织细胞均可合成和分泌RLX,黄体和前列腺是RLX生成的
主要部位。非生殖系统,如大脑、胃肠道及心房、心室⋯也发
现有RLX、松弛素前体或松弛索样活性物质的存在。
R“通过受体发挥作用,其受体主要有LGIt7和LGR8,
分别含757和737个氨基酸残基。两者含有相同的/'1一末端
细胞外结构域,其主要结构包括10个亮氨酸重复序列
(LRR)和低密度脂蛋白A(LDh)序列。H:RLX与LGR7和
LcR8都可以结合,但H,RLx只能作用于LGR7。LRR和
如RLX具有赢亲和力,LDIa序列不影响RLX和受体的结
合,但可以影响结合后的细胞信号转导。除生殖系统富含
RLx受体外,中枢神经系统和心脏也密集分布高亲和力的
RLX受体”J,但在心房和心室中仅发现高亲和力的LGIt7
受体,提示RLX对心血管的作用是通过LGR7【21实现的。
2 RLX的生物学效应
2.1 RLX的非心血管效应RLx发现之初,它的主要作用
是松弛盆腔韧带,扩张子宫颈.抑制子宫平滑肌自发收缩等,
其效应有利于妊娠和分娩。随着研究的深入,发现了11LX
的生殖系统以外的广泛作用。RLx可以影响神经垂体激素
分泌,一般睛况下RLx抑制神经垂体激素分泌,当神经末梢
去极化时则促进其分泌。RLX能抑制血小板聚集。
2.2RLX的心血管效应①对心脏的正性变时和变力作
用。体内和体外实验均发现,向心脏灌注RLX可增加心率
和心肌收缩力,并呈浓度依赖性。②RLX抑制心室肥厚。
RLX基因敲除的9小鼠刚nl一发生心肌肥厚,而RLX基因
正常的野生型小鼠不出现心肌肥厚”’。I)aehietz噜等”1报道
自发性高血压大鼠(SHR)发生左心室肥厚,心房和心室
RLX的水平和左心室的肥厚呈负相关。ItLX通过抑制
EIIK-I/2途径抑制苯福林诱导的心肌肥厚。③lli,x可能通
过NO途径减少心肌缺血/再灌注损伤,抑制血小板聚集和
炎症反应,扩张冠状动脉和体循环外周阻力血管”】。利用猪
缺血/再灌注模捌,分别把重组人松弛索(rhRLX)I.25,上5
和5mg·kg叫稀释在20ml的PBS液中,再灌注缺血的心
脏,—皿盖呈剂蛙依赖的减轻心肌损伤”1:减少心肌细胞凋
亡和坏死;改善心肌的收缩功能;减少氧自由基的心肌损伤
和抑制中性粒细胞的募集。Bani等在结扎前降支之前30
min.给予大鼠RLXl00ng,大鼠心肌损伤的面积缩小,心肌
髓过氧化物酶的活性(中性粒细胞募集的标志物)、脂质超
氧化产物以及钙超载程度明显减轻.室性心律失常发生减少
和死亡率降低。离体冠状动脉内皮细胞和中性柱细胞共同
培养,在松弛素的作用下中性粒细胞的黏附减少,内皮细胞
黏附分子表达也减少。NO合酶的抑制剂可以阻断松弛素的
上述作用。
3 RI蔗和心脏纤维化
大量文献报道了11LX防治和逆转心8j、肺、肾和肝的纤
维化。体内和体外实验表明松弛素抗纤维化是通过多种机
制实现的。
3.1抑制成纤维细胞的活性、增殖和分化Lekgabe等⋯应
用VC-e8temblot法,通过榆测PCNA(增殖细胞核抗原)的单
克隆抗体和t1-SMh.(a肌动蛋白)的方法评价心室成纤维细
胞的增殖和分化.经n5nag·kg~·d一的rhRLX治疗阿周
的自发高血压大鼠(srm),PCIYA和叶sMA的表达受到明显
抑制。Samuel等”1用细胞记数法和[3H]-TdR参入法分析
成纤维细胞增殖,用100懈·L“重组人心11LX(rhRLX)处
理经TCFl3或胰岛素样生长因子·I([GF-I)刺激的心脏成
纤维细胞72h,分别抑制了细胞增殖的15%一30%和25%
一50%。体外实验证实1—100I.t,g·L“RLX呈浓度依赖抑
制肾和肺成纤维细胞的增殖和活性。
3。2抑制胶原的台成、分泌和沉积在Samuel等”o的体外
研究中以100IJ,,g·L’1的rhRLX.和T℃FB或anglotensinII
(AngⅡ)共同作用于小鼠心肌成纤维细胞72h,rhltLX可抑
制rcFi3和AIlgⅡ诱导的腔原的分泌和沉积。在已经发生
心脏纤维化的12月龄RLX基因敲除的小鼠和5月龄B:一AR
转基因小鼠经rhllLX(500峭·kg‘。·d。)治疗14d后,模
型动物心肌胶原的浓度明显降低。RIⅨ基因敲除小鼠心脏
胶原含量和前胶原的表达都明显高于RLX未敲除的小鼠。
这也反映RLX对胶原合成的抑制作用”.9J。异丙肾上腺素
引起缺血性心肌损伤的大鼠经RLX治疗10d后其心肌问质
胶原聚集程度明显减轻“⋯。
3.3上调基质金届蛋白酶(MMP)的表达RLX作用于受
TGF一13或AngⅡ刺激的心肌成纤维细胞,可增加MMP的表
达和活性”“。Lel唰be等”1用酶谱法分析9—10月龄SHR
心脏发现I~IMP的表达降低,用tt±IILX治疗2wk后SHll的
MMP-2表达量明显增加。
3.4拮抗几种促进纤维形成园子的作用多项研究已经证
实,REX.抑制TGF—B和AngII诱导的心脏成纤维细胞的增殖
和胶原分泌以及MMP-2的表达”111’12】。在对原发病是缺血
性心肌病和扩张性心肌病的严重心力衰竭患者的研究中发
现,血液中松弛素和内皮索呈负相关⋯,提示松弛索是内皮
索一1生成的拮抗剂。"roth等用10nmol·L‘1的rhRLX灌注
离体大鼽凸脏30mill,明显刺激心脏心房钠尿肽(atrialnatri-
uretiepeptide,ANP)分泌,后者具有抗纤维化效应。
4 RLx和血管纤维化在Com,ad等”“豹体内研究中,用
微量泵向非妊娠的辛大鼠输注4旧·hq和25邺·h一的
rhRIA(.10d,从输注第3天开始,大鼠的心输出量增加,体循
环的外周血管阻力降低,血管顺应性增加,而平均动脉压没
万方数据
·1126· 中国药理学通报Chir№JepharmacologicalBulletin2007Sep;23(9)
有改变。3d以后上述指标没有明显的进一步变化,而且高
剂量组和低荆量组阿上述指标没有明最的差异。其体外研
究发现rhRLX可以降低肾小动脉的僵硬度,不仅可以降低
动脉平滑肌的张力,而且可以改变动脉的结构,从而增加m
管的顺应性。有研究显示给予低剂量rhRLX(使血清浓度维
持20峭-L“)的辛和6大鼠心输出量增加和外周血管阻
力降低.但高剂量IllRLX(血清浓度达80ng·!n1“)不改变
动物心输出鼍和外周m管阻力,表明血管对rhRl.x呈剂量
依赖的双向反应‘14.1s]。但‘rogzi等””报道低氧诱发的肺动
脉高压大鼠用低剂量和高剂量rhRl.x(5和24mg·(10
kg)~·d“)10d,肺动脉并无明显扩张.而肺动脉胶原的含
量都明显降低。
b等¨7o发现短期(20min)和相对长期(3d)应用rhR—
LX都可以增加肠系膜动脉的顺应性,但对静脉没有影响,提
示R【Ⅸ仅降低心脏的后负荷,对前负荷没有影响。JeyabaL
art等”。‘”1进一步发现:短期和长期应用rhRLX引起的血管
动力学改变的机制是不同的。长期应用(5d)后.肾小动脉
MMP-2蛋白表达增加,并且肾小动脉的肌源性反应降低,
MMP-2的抗体能够恢复肾小动脉的肌源性反应;短期应用
(4—6h)rhRl,x可以抑制肾小动脉的肌源性反应,含MMP-9
抗体的熬流液作用于肾小动脉,町以恢复肾动脉的肌源性反
应,未发现MMP-2的机体存在这种作片I。但是无论短期应
用还是长期应用rhRLX所抑制的肾小动脉肌源性反应都有
ETB受体/N0信号传导途径参与。
Debrah等Ⅲo在不同高血压模型上,发现短期应用(6h)
rhRLX可以使An91I诱导的高血压大鼠的外周血管阻力降
低,心输出量和血管顺应性增加;仉对自发性高血压大鼠没
有影响。长期应用(1~7d)则导致两种高血压模型的大鼠
外周血管阻力降低,心输ff;晕和血管顺应性增加,表明Ang
Ⅱ诱导的高血压大鼠对rhRLX治疗的反应更迅速。
5 RLX拮抗心血管纤维化的细胞信号转导途径
Shpakov等””发现松弛素激活心肌的LGR7发挥效应
是通过受体C·末端第3个细胞内环与Gs蛋白c一末端d亚
单位的相互作用,使受体和Gs蛋白偶联,进一步激活腺苷醴
环化酶和第二信使cAMP。Halls等o’的研究认为松弛素一
LGR7发挥作用不仅有cAMP-蛋白激酶A(PKA)、还有丝裂
原活化蚩白激酶(mitegenactivatingproteinkinases,MAPKs)
中的p38/JNK途径参于。松弛素对心脏外其他细胞发挥作
用町能主要是通过G蛋白一cAMP途径;但时大鼠心脏成纤
维细胞的研究发现,松弛素仅引起cAMP短暂、微小的改变,
其抗心血管纤维化的作用町能不是通过cAMP途径”J。在
对于官成纤维细胞的研究中,用反义寡核苷酸抑制c—Raf蛋
白的表达町消除松弛索对金属蛋白酶组织抑制剂(TIMP)的
抑制作用,提示松弛索抗纤维化作片洧c—Puff酶的参与。
松弛素也可通过影响其它活性凼子间接发挥抗纤维化
的作用。松弛紊抑制肾的纤维化部分是通抑制TGI,'13信号
传导通路。松弛素作用于人脐静脉内皮细胞和上皮细胞可
以上调内皮素ETB受体的表达,后者可以拮抗内皮素-1的
促纤维化效应。松弛素上调ETB受体表达是通过激活
MAPKs中的ERKl/2通路和NF-KB通路介导的旧1。松弛素
刺激心脏ANP的分泌是通过激活蛋白激酶C(PKC)和
cAMP—PKA途径实现的。
6 RLX抗心血管纤维化作用特点
6.1起效迅速”1松弛索体外孵育受促纤维化因子(TGF—
B,IGF.I,AngⅡ)刺激的成纤维细胞72h就明显抑制了细
胞的增殖和分化。体内实验,无论是高血压模镬还是松弛素
基因敲陈导致心肌纤维化的小鼠以及形成心肌纤维化的如
肾上腺素能受体转基因小鼠,接受松弛素治疗2wk,成纤维
细胞的增殖明显受到抑制,心脏胶原含量明显下降。
6,2剂量依赖以n1—100峙·L“的mj(·1作用于人
真皮层成纤维细胞,其以浓度依赖方式抑制细胞胶原的分泌
和基质胶原的执积。对大鼠肾成纤维细胞和人肺成纤维细
胞的研究也得出同样的结果。Zhang等“”分别用低和高剂
量的RI.x(o2和2.op,g·kg~·d“)治疗缺血心肌纤维化
的太鼠,心肌问质胶原含量分别较未治疗组低22%和33%。
6.3RLX对正常组织没有影响RLX单独作用于大鼠成
纤维细胞不影响其胶原的分泌和成纤维卸I胞的增殖.但n』以
抑制TGF.B和AngⅡ诱导的胶原分泌以及TGF—B和IGF—T
醇导的成纤维细胞的增殖,说叫其仅在病理条件下才发挥作
用‘“。
6.4性别差异在Du等”o的研究中,RLX基因敲除的古
Rlx一鼠出现左窜舒张末压增高,心房甭量增长,左室胶原
含量增加,而早RIx一一鼠不出现这些情况。这可能与雄激素
能加速心肌纤维化的进程或者雌激素能够补偿松弛索的作
用有关。在Lekgabe等”‘的研究中发现,雌激素(17B一雌二
醇)替代治疗能够明显逆转双侧卵巢切除的小鼠(包括松弛
索基因敲除的小鼠Rin叫一和野牛型小鼠Rln“+)的心室肥
厚和气道胶原的沉积,而Ⅱ对RIn√’的影响更明显。
目前临床上应用ACEI、ARB和醛固酮受体拮抗剂对心
血管纤维化有一定的磅治作用.但效果仍不十分满意,而对
已经形成的纤维化尤明显逆转作用。RLX是内源件抗纤维
化的防御体系.并具有多环节抗纤维化效应,作为防治心肌
纤维化的新的靶分子,具有令人振奋的潜在临床应用前景。
松弛索的生理学、病理生理学和药理学意义值得深入研究,
以推动其向临床应用的转化。
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type—Bre∞ptorempre目*ionviaERK·1/2andnecleaTfa∞ter-lmppaB
[J】.‰Pea,2003.92:32—40.
Relaxinandcardiovascularfibrosis
WANGPing。,JIASan-qing‘,TANGChao-shu2
(1.脚ofcm妣∥,HeartandBloodVesselCenter,Bering胁融咖脚蹦,the4触州脚删ofG耐“№毋of胁船缸sc如删,眈驻昭100050,China;2.I却IofPhysiologyandPozhoPhysiolosy.
PekingUn由ersi*yHeat扯Science&m,Beijing100083。China)
Abstr础:Cardiovascularfibrosisis theconun眦pathological
manifestationofmanyheartdiseases.Relaxininhibitsfibrosia
throughseveralmechanisms∞fotlowsrelaxininhibitsfibroblast
function.collagensynthesis/secretionandtheinfluenceof∞ve’
alprofibmticfactom.RelaxinstimulatesMMPexpⅫion.Re-
laxinraPidlyinkibit8cardiovascularfibrosisandhasnoeffecton
normaltissue.Itis4potentialandselective∞曲bm6ctargetof
eal_diovaseulaxdiseam瞄.
Keywords:relaxin;cardiovascular;fibrosis
万方数据
松弛素和心血管纤维化
作者: 王萍, 贾三庆, 唐朝枢, WANG Ping, JIA San-qing, TANG Chao-shu
作者单位: 王萍,贾三庆,WANG Ping,JIA San-qing(首都医科大学附属北京友谊医院心血管中心心内科
,北京,100050), 唐朝枢,TANG Chao-shu(北京大学医学部生理与病理生理学系,北京
,100083)
刊名: 中国药理学通报
英文刊名: CHINESE PHARMACOLOGICAL BULLETIN
年,卷(期): 2007,23(9)
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本文链接:http://d.g.wanfangdata.com.cn/Periodical_zgylxtb200709002.aspx