第八章2

nullnull一、青霉素类 二、头孢菌素类 三、非经典的β-内酰胺抗生素及β-内酰胺酶抑制剂头孢菌素C头孢菌素CCephalosporins来源来源头孢菌属（Cephalosporium）真菌产生的天然Cephalosporins –Cephalosporium与青霉素近缘结构特点结构特点母核 –四元的β−内酰胺环并合六元的氢化噻嗪环 7-NH2侧链（α-氨基己二酸单酰胺）稳定性稳定性Cephalosporins比Penicillins更稳定 –“四元环骈六元环”的环张力较小 –C2，C3的双键可与N-1的未共用电子对共轭nullC-３位乙酰氧基引起活性降低C-３位乙酰氧基引起活性降低较好的离去基团 –C-2,3间的双键及β−内酰胺环成较大的共轭体系 –易接受亲核试剂对β−内酰胺羰基的进攻C-３位乙酰氧基引起活性降低C-３位乙酰氧基引起活性降低C-3位乙酰氧基带负电荷离去，导致β−内酰胺环开环 Cephalosporins失活提高活性的方法提高活性的方法C-7位侧链 C-3位取代基7-ACA的制备7-ACA的制备化学裂解法 –比较复杂，收率低 酶水解法 –难度比较大null与青霉素相比与青霉素相比可修饰部位 较多 上市的药物 较多null头孢氨苄头孢氨苄Cefalexin 头孢力新 先锋霉素IV 结构与命名结构与命名（6R，7R）-3-甲基-7-[（R）-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸一水合物发现-苯甘氨酸侧链发现-苯甘氨酸侧链Penicillins结构改造的经验 将Ampicillin、Amoxicillin的侧链与7-ACA相接 口服的半合成Cephalosporins头孢甘氨发现-头孢甘氨发现-头孢甘氨能够抑制绝大多数G+和奈瑟菌、大肠杆菌及奇异变形杆菌 使用较高浓度 在临床上不再使用 –易迅速代谢转化 成活性很差的去 乙酰氧基代谢产物发现-Cefalexin发现-Cefalexin将C-3位的乙酰氧基甲基换成甲基从而得到Cefalexin 比头孢甘氨更稳定，且口服吸收较好 C-3位取代基的重要性C-3位取代基的重要性C-3位的改造得到一系列含7-位苯甘氨酰基的半合成衍生物 使口服吸收更好 对一些G-活性更强作用作用对G+效果较好 对G-效果差 用于敏感菌所致感染的治疗 –呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织、生殖器官等部位合成合成7-氨基去乙酰氧基头孢霉烷酸三氯乙酯，与相应的侧链缩合得生产 7-ADCA生产 7-ADCA扩环过敏反应过敏反应比Penicillins过敏反应发生率低 不引起交叉过敏反应 –没有共同的抗原簇 β−内酰胺环开裂后不能形成稳定的头孢噻嗪基 –生成以侧链（R）为主的各异的抗原簇构效关系构效关系头孢菌素的换代头孢菌素的换代按发明年代的先后和抗菌性能的不同 在临床上将新头孢菌素划分一、二、三、四代第一代第一代六十年代初开始上市 敏感菌 –主要有β−溶血性链球菌和其它链球菌 –（包括肺炎链球菌）、葡萄球菌、流感嗜血杆菌、大肠杆菌、克雷伯杆菌、奇异变形杆菌、沙门菌、贺志菌等第二代第二代抗酶性能强 –用于对第一代产生耐药性的G- 抗菌谱广 –较第一代扩大 –对奈瑟菌、部分吲哚阳性变形杆菌、部分肠杆菌属均有效第三代第三代对G+的抗菌效能普遍低于第一代 –（个别品种相近） 对G-的作用较第二代强 –抗菌谱扩大 –对绿脓杆菌、沙雷杆菌、不动杆菌等有效； –耐酶性能强第四代第四代3位带正电荷的季铵基 –正电荷增加药物对细胞膜的穿透力 具较强的抗菌活性分代不科学分代不科学医生们的习惯叫法 开发商们的商业行为 本不使用这种分类头孢噻肟钠头孢噻肟钠Cefotaxime Sodium结构和命名结构和命名（6R，7R）-3-[（乙酰氧基）甲基]-7-[（2-氨基-4-噻唑基）-（甲氧亚氨基）乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐结构特点结构特点第三代Cephalosporin 7位的侧链上，α位顺式的甲氧肟基 连有2-氨基噻唑耐酶和广谱的解释耐酶和广谱的解释甲氧肟基对β-内酰胺酶有高度的稳定作用 2-氨基噻唑基可增加药物与细菌青霉素结合蛋白的亲和力立体异构和活性立体异构和活性甲氧肟基通常是顺式构型（cis） Cis：Trans = 40～100倍cis trans稳定性稳定性光照，顺式向反式异构体转化 –钠盐水溶液在紫外光照射下45分钟，有50%转化为反式异构体 –4小时后，可达到95%的损失 需避光保存 在临用前加注射水溶解后立即使用作用作用用于治疗敏感细菌引起的 –败血症、化脓性脑膜炎、呼吸道、泌尿道、胆道、消化道、生殖器等部位的感染 可用于免疫功能低下、抗体细胞减少等防御功能低下的感染性疾病的治疗null一、青霉素类 二、头孢菌素类 三、非经典的β-内酰胺抗生素及β-内酰胺酶抑制剂非经典β-内酰胺抗生素非经典β-内酰胺抗生素碳青霉烯（Carbapenem） 青霉烯（Penem） 氧青霉烷（Oxypenam） 单环的β-内酰胺（Monobactam）β−内酰胺酶β−内酰胺酶细菌产生的保护性酶 –使某些β−内酰胺抗生素在未到达细菌作用部位之前将其水解失活 产生耐药性的主要原因耐药的金萄菌耐药的金萄菌医生的噩梦医生的噩梦β−内酰胺酶抑制剂β−内酰胺酶抑制剂针对细菌对β−内酰胺抗生素产生耐药机制一类药物 对β−内酰胺酶有很强的抑制作用 –也具 抗菌活性克拉维酸钾克拉维酸钾Clavulanate Potassium 棒酸结构与命名结构与命名（Z）-（2S，5R）-3-（2-羟亚乙基）-7-氧代-4-氧杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸钾发现发现从链霉菌发酵得到 非经典的β-内酰胺抗生素 第一个用于临床的β-内酰胺酶抑制剂结构特点结构特点由β-内酰胺和氢化异噁唑骈合 在氢化异噁唑氧原子的旁边有一个sp2杂化的碳原子，形成乙烯基醚结构 C-6 无酰胺侧链存在酶抑制剂的结构酶抑制剂的结构ClavulanicAcid的环张力比Penicillins要大得多 –易接受β-内酰胺酶结构中亲核基团的进攻奥格门汀奥格门汀ClavulanicAcid + Amoxicillin –ClavulanicAcid的抗菌活性微弱，单独使用无效 –常与Penicillins药物联合应用以提高疗效 治疗耐Ａmoxicillin细菌所引起的感染舒巴坦钠舒巴坦钠一种不可逆竞争性β−内酰胺酶抑制剂 治疗对Ampicillin耐药的金葡菌、脆弱拟杆菌、肺炎杆菌、普通变形杆菌引起的感染作用作用不可逆竞争性β−内酰胺酶抑制剂 –和β−内酰胺酶不可逆反应使酶失活 β−内酰胺酶上的亲核基团先使β−内酰胺开环 –最终形成无活性的化合物作用作用对G+和G-都有作用 与Ampicillin合用，显著提高抗菌作用 治疗对Ampicillin耐药的金葡菌、脆弱拟杆菌、肺炎杆菌、普通变形杆菌引起的感染互联体前药-舒它西林互联体前药-舒它西林双酯结构的前体药物 –Ampicillin与Sulbactam 1：1 –以次甲基相连形成 –口服后 迅速吸收 –非特定酯酶的作用 水解 –较高的血清浓度的Ampicillin和Sulbactamnull舒它西林Mutual prodrugMutual prodrugA mutual prodrug is the association in a unique molecule of two, usually synergistic, drugs attached to each other, one drug being the carrier for the other and vice versa.氨曲南氨曲南Aztreonam 单环β−内酰胺抗生素发现-诺卡霉素发现-诺卡霉素1976年，发现诺卡霉素 –对酸、碱都比较稳定 改变了人们认为β-内酰胺环不与另一个环骈合就没有抗菌活性的观点发现-氨曲南发现-氨曲南Nocardicins的抗菌作用比较差 –至今未用于临床 利用3-氨基诺卡霉素（3-ANA）进行结构修饰，制备多种衍生物 在此基础上得到的第一个全合成单环β-内酰胺抗生素 用于临床结构特点结构特点在N原子上连有强吸电子磺酸基团 –有利于β-内酰胺环打开 C-2位的α -甲基可以增加Aztreonam对β-内酰胺酶的稳定性 在C-3上加入一 个非天然的氨 噻唑基抗菌谱抗菌谱对需氧的G-有很强的活性 –包括绿脓杆菌 对需氧的G+和厌氧菌作用较小 对各种β-内酰胺酶稳定 能透过血脑屏障副反应少临床临床用于呼吸道感染 尿路感染 软组织感染 败血症等特点特点耐受性好 副作用发生机会少 未发生过敏性反应 –与Penicillins和Cephalosporins不发生交叉性过敏反应 为寻找真正无过敏性反应的、高效、广谱β-内酰胺抗生素的一个新的方向小结小结重点药物 –青霉素、头孢氨苄、克拉维酸钾 半合成青霉素和半合成头孢菌素 –6APA、7ACA、合成、分类特点 β−内酰胺抗生素结构特征和构效关系 β−内酰胺抗生素的作用机制和酶抑制剂