纵向研究中重复测量资料的广义估计方程分析

中国卫生统计 � � � � 年第 �� 卷第 � 期 纵向研究中重复测量资料的广义 估计方程分析 南京铁道医学院 陈启光 提 要 本文介绍了纵向研究重复测量资料应用广义估计方程�� � � �的分析方法 ,并由此可得出 回归参数的一致性估计值 。 文中应用 � � � 法对多次随访的临床试验资料实例进行分析 。 关健词 纵向研究 重复测量 广义估计方程 广义线性模型 纵向研究 �� �� ��� � 认�� �� “心 �是一种常见 的医学研究方法 。例如临床药物治疗某病 , 观察 病人在不同疗程时 , 反应疾病的指标变化与影 响疾病的因素间关系等 。 这些研究都要对每个 观察对象某个感兴趣的指标作重复测量 , 目的 在于分析反映测量结果与影响因素间依存关系 外 , 还需考虑重复测量值间的相关关系 。当测量 结果呈正态分布时 , 可用一般的线性模型分析 方法 〔‘〕 , 当测量结果呈二 项分布或 �� � � � � 分 布时 ,如果观测值间互相独立 , 则可用广义线性 模型 〔幻处理 。 但是由于纵向研究中在重复测量 资料分布不明确或不呈正态分布而测量值间又 可能存在相关关系时 , 需要用一种适 当的统计 方法解决这类问 。 � �� � � 和 � � � � � 乙, , 在 环乍� �‘�乙� �� “〕和 � � � � � ��� � � 〔, , 提出的准似然函数 �� � � � �了�庵� ��� � � � � 和广义线性模型的基础上 , 创建了用广义估计 方 程 �� � � � � � ��� � � � � ��� � �召 � � � � ��� 。 , 简称为 � � � �解决上述问题 。 本文在概括介绍 � � � 法 的基础上 , 对 �� � �� � � 等 〔幻 的临床试验资料采用 � � � 法重新作 出分析 � 广义估计方程分析的原理 一 、 � � � 分析的几个组成部分 � � 纵向研究资料的组成 � 在纵 向研究中 , 第 �个个体 �� � � , �� 一 , �� 在第 �次观察�� � � , � ⋯ , � 、�的观测结果记作 , , 。 �� 亦称为反应变量 值 , 它可 以表示成一个 � 、 � � 维向量 � ‘一 �, � , ⋯为 ‘� ‘ � 记戈, 为影响 , , 的因素 , �� �是 � � � 维 协变量向量 , 将这些协变量组成 � ‘义 � 维矩阵 , 记作 戈二 �戈 � ,一戈 � ‘�’ 。 � � 由广义线性模型理论可知 , 假设反应变 量 笋�的边缘分布服从指数簇的分布形式 , 其密 度为 � � �� ‘, �一 �动 以� ‘, 产‘, 一 � �产‘, � � � �� ‘, ��必〕 ��� 式中 必称为尺度参数 �闪组成 所 向量称为 均数向量 � �‘与方差 � ‘及 产间存在函数关系 , 记作 � ‘� � �产‘�� 必 � , 如果存在一个线性预测 劝 , 使 从� 戈夕, 其 中 尹是 � � �维回归系数组成的向量 。 � 。 存在一个联系函数 ��� �� �, 它将 所 与 从 联 系起来 , 即 � �片 � � 从, 根据广义线性模型理 论 可 以证 明 � 勺‘, � � � ‘ �产‘, � , � � � 勺 , �� � � ” �片 , � �必 � � 对于纵向研究重复测量资料 , 每个观测 对象测量值间可能存在相关关系 , 组成一个 ,�� 又 � ‘维的 “作业 ”相关 矩阵 �� � � � �� � �� �� �� � � � �� � � � �� �� � , 记作 � ‘�� � 。 对不同的观察对象 , 观察次数和相应的相关 矩 阵不尽相同 , 而 凡 ��� 假设是由未知参数 � 所决定的 , � 称为相关 参数 。 �� � � � 和 ��� �� 提出了 � 当重复测量时 , 可以按作业相关阵 � 、��� 导出如下的广义估计 方程 �� � � � , 并由这个方程得到回归系数的一 致性估计值 。 二 、广义估计方程 �� � � �的形式 中国卫生统计 � � � � 年第 �� 卷第 � 期 � � 当观察对象重复测量值间彼此独立时 。 如同似然函数分析结果 , 可以推导出得分方程 �� �� �� �口� � � ��� �为 � 习� “△‘� ‘� 。 �� � 廿二 , 。 二 � 产、、一 , , 南 ‘、 、 , 。 � 二多女甲 钩 �亡 田 石二刀少�承 乏巳月为阴 � � 入 �� 不压刘“ ,� 云 角阵 , � ‘� � ‘一产‘。方程 ��� 的解是 回归系数月的 估计值 ,记作 夕� 。 � � 当观察对象重复测量值间存在相关关 系时 , 作业相关阵 � ‘�� �由 � 义 � 维未知参数 � 组成的向量所确定 。 当所有对象由同一个参数 值 � 确定时 , 按准似然函数理论 , � 、的作业协 差阵记作 � 若 , 而且有 � ‘ � 八声尺‘�� �八合�沪 �� � 式中 � , 是 � , 又 � , 维对角矩阵 , � ‘中第 �个 对角线元素是 � �片 , � , 这时 � � � 方程为 � � � 独立型 � ‘�� � � � , � 为 � ‘� � ‘维单位阵 , 表示重复测量值间彼此不相关 , 方程成为 〔� � 式 。 � � 可交换型 〔� ‘�� �〕� � , � � , 即任何时刻 �, 和 � , 的测量值相关程度 由反应 随机效应的参 数 � 确定 。 � � 相依型 �� �‘厂“山 �〔� ‘�� �〕, � , � ��� 一气 �簇��� ‘, 一 �‘。 �� � 即从时刻 ��, 到 �‘, 间有 】�‘, 一 �‘� �簇� � 二 , 时 , 相关程度 由 � ’“厂叼确定 , 称为平稳相依 � 型过 程 �� �� ��� � 即 � 一� �� � � � � � � ��� � � � �� � �⋯ � 当 � � � 时 , � ‘�� �� � � � 一 � 习� , ‘� � , � ‘一。 �� � 其中 。‘一爵, � 才一 � ‘一 , ‘ 方程 ��� 和 ��� 中存在三个参数 , 即 � , 沪和 月, 而 � 和 沪又都是 召的函数 , 因此 , 只有在给定 。 和 必的估计值 舀、必后 , 才能用迭代重复最小 二乘法解方程 中的 口, 结果记作 凡 。 �� �� � 用 尸�� �� � 残差 � 。估计 � 和 沪, 即 � 、‘, 一、, ‘, 一 。 , �众, �� ,办不石, 二 ”‘ 必一习艺却�� 一�� 。� , � � � � 盖 其中 � 一习 , ‘ “一咨几几� �� 一 , � , 其中 “ , 。一 � , � , ⋯ , �� � � 一 � � 即〔� 、�� �〕� � �� � � � �� 一 阶 自回 归 型 , 如 果 , �呈 正 态 , 〔凡 �� �无 , 一 口呀一“‘’�� 护�� 称为一阶自回归型 。 � � 非确 定型 , 当重复测量次 数相 同 �� ‘� � � , 观测值间相关情况不确定时 , 需要估计 n( n 一 1 )/ 2 个相关值 。 R ‘ ( a) 之所以称为作业相关矩阵 , 是因为在 估计回归参数 口及其方差 时 , 不一定需要完全 确切地指定其形式 。 Li an g 等从理论上证明了 , 当云和必具有一致性估计性质时 , 即使 R ‘(a ) 指 定的不正确 , 但估计的 夕。 仍具有渐近正 态性 , 而且斑和 v 。: (风)仍具有一致性 。 当资料缺失 数据很少或只是 随机缺失 时 , 估计值都具有稳 健性质 。 实 例 分 析 将 舀净代入 (4 ) , 经迭代后得到 风 为 月的 估计值 。 可以证明当 k~ co 时 ,几及其方差 v 。: (忘)为一致性估计量 。 va , ‘风)的算式详见文 献〔3〕。 三 、作业相关阵 R ‘(a ) 的选择 。 R ‘( a) 的形式 有 : St ani sh 等人对一种治疗皮肤病的新药评 价其安全性及 有效性 。 资料的原始数据 见 St a nl’s h 〔。等的文献 。 试验中 , 病人被随机分配 到新药组或安慰剂组 中。病人接受治疗前 , 医生 先对病人的病情严重情况作出初始评价 , 治疗 后随访三次 , 每次随访 比较病人的病情相对于 初始时的改善 , 三级为无变化 ;四级为变坏 ;五 中国卫生统计 1 , 9 5 年第 12 卷第 1期 级为变得很完善 。评估等级分为五级 :一级表示 为改善很快 ;二级为有改善;三级为无变化 ;四 级为变坏 ;五级为变得很差 . 新药组病人共 88 例 , 安慰剂 组 84 例 , 三次均作随访的病人共 13 5 例共计 405 个 。 有一次或两次失访的 病人 37 例 , 合计 172 例共 467 个记录 。 前者组 成了完全随访资料 , 后者 为包含失访的不完全 随访资料 。 影响试验结果的协变量及其水平编 码见表 1。 表 1 St an is h 临床试验资料变量及水平编码 变量 水平编码 ,几0 ..几,一,几治疗后状况(卜 ) 组别(G ro nP ) 怡疗前状况(户r‘o r ) 2口O吐‘,几 随访次数(t￡, 。 ) < 3 级 ) 3 级 新药组 安慰剂组1 级2 级3 级4~ 5 级r1 亡2 t , 3 假设治疗后状况有改善(即 3级以下 )概率 的 lo gl t值与协变量间存在回归关系 , 几次随访 间相关关系在完全随访资料中作业相关阵选用 了四种类型 , 而不完全随访资料中 , 由于有的病 人仅随访了一次 或两次 , 因此 R 、(a ) 阵只选用 独立型及可交换型两种 。 由此估计的回归系数 及其相应的t值见表 2 和表 3 。 从表 2 、表 3 可 见协变量 中 治疗 前状 况 (P ri 。, ) 的 t值均不显著 , 即该变量对治疗后病 情改善程度影响不大 , 可以考虑剔除 。第三次随 访结果 口。 及其 :值在两类资料中结果不一致 , 暂不考虑剔除该变量 , 剔除治疗前状况 (P ri or ) 变量后 , 再用 G E E 重新估计两类资料的 几值 , 结果见表 4 、表 5 。 表 4 及表 5 说明两类资料中新药组和安慰 剂组在病情改善状况对不同随访时间差异有显 著性 。 说明新药治疗有效 。 为此 , 分别计算两类 资料在两组中的 lo gl t值及其相应的 O R 值 。 表 6 、表 7 列举了当两种作业相关阵 R ‘( a) 一 a 即 可交换型时及 R ‘ ( a) 一I 即独立型时结果 。 表 2 完全随访资料四种作业相关阵估计回归系数斑(t 值) 治疗前状况(户石 , ) 随访 tl时 随访 t:时 随访 t:时作业相关阵 组别(g ro uP ) (t值) 夕。 ( t 值) 独 立 型 平德相依 l 型 可 交 换 型 非 确 定 型 一 1 2 5 一 1 . 32 一 1 . 3 1 一 1 , 3 7 ( 一5. 3 3 ) (一4 . 5 4 ) (一 5. 4 9 ) (一 5. 58 ) 一0 , 0 7 下0 。 0 4 一0 、 0 7 一0 0 7 (一0 .5 8 ) (一0 .2 9 ) (一0 . 5 9 ) (一0 .6 1 ) : : : : (t值 ) (2 .3 1) (2 .08 ) (2 .52 ) (2 .69 ) 0 ‘ 1 6 0 . 1 6 0 . 1 6 0 . 1 6 ( t 值 ) (2. 84 ) (2. 84 ) (2. 84 ) (2. 84) O 。 0 。 : : : : ( t 值) (1.88) (1.88) (1.88) (1.88) 表 3 不完全随访资料两种作业相关阵估计回归系数八(‘值) 组别(gr‘ uP ) 治疗前状况(P~ ) 随访 t:时 随访 t:时 随访 t。时 作业相关阵 (t值) 凡 (, 值) 独立型 可变换型 一 1 . 2 5 一 1 . 3 0 (一 5 . 9 0 ) ( 一 6 . 0 8 ) 一0 . 1 2 一 0 。 1 6 ( 一 1 . 0 4 ) (一 1 3 2 ) : ; (z值) (2.70 ) (3.11) 0。 1 8 U 。 l b ( t 值 ) (3.26) (2.85) : . :: (t值 ) (0. 12 ) (2. 10 ) 表 4 剔除变量后完全随访资料四种作业相关阵估计回归系数 夕(‘值) 组别(G R仪JP ) 第一次随访 tl 第二次随访 勺 第三次随访 t3作业相关阵 (t值 ) 独立型 平稳相依 l 型 可交换型 非确定型 一 1 . 2 5 一 l 。 3 2 一 1 . 3 1 一 1 . 36 (一 5 . 3 1 ) (一4. 5 0 ) (一5 . 4 7 ) (一 5 . 3 6 ) 0 。 9 0 O 。 9 8 0 . 9 7 1 . 0 3 ( t 值) (3 53 ) (3、 0 2 ) ( 3 . 7 7 ) ( 3 . 9 5 ) 0 . 1 6 0 . 1 6 0 1 6 0 . 1 6 ( t 值) (2.84) (2.84) (2.84) (2 84) 0.12 0.12 0.12 0 12 (t值) (1 , 8 8 ) ( 1 . 8 8 ) ( 1 . 8 8 ) ( 1 , 8 8 ) 中国卫生统计 1995年第 12 卷第 1期 表 s 剔除变量后不完全随访资料两种作业相关阵估计回归系数 风(t 值) 组别 (G双〔硬了尸) 第一次随访tl 第二次随访 勺 第三次随访 勺作业相关阵 (r值) (t值) (t值 ) 独立型 可交换型 一 1 . 24 一 1 . 2 9 (一5. 8 6 ) (一 6 . 0 2 ) 0 . 8 4 0 .吕9 ( 3. 57 ) ( 3. 79 ) 0 . 1 8 0 . 1 5 : ; 值) 22 ) 0 。 1 6 0 。 1 3 ( 2 . 4 8 ) ( 2 . 1 0 ) 表 ‘ 完全随访资料两种作业相关阵对两组的lo git (及 O R )值 R‘( a ) = I 凡(a )= a 组别到玉圳— 一— 一— —一 一 一— 一 一一—— 一一一t l t : t 3 t一 ’ t Z t 3新药组安慰剂组 一 0 . 3 5 ( 0. 70 )一 1 . 6 0 ( 0. 20 ) 一0 . 19 (0 . 2 8 )一 1 . 44 (0 . 2 4 ) 一 0.2 3 (0 . 7 9 )一 1 .4 8 (0 . 2 3 ) 一 0 . 3 4 (0 . 7 1 )一 1. 6 5 (0 . 1 9 ) 一 0 . 18 (0 . 8 3 )一 1 . 49 (0 . 2 3 ) 一 0 . 2 2 (0 . 8 0 )一 1. 5 3 (0 . 2 2 )表 7 不完全随访资料两种作业相关阵对两组的 10 9叔及 O R )值R户( a ) = I R ‘( a ) = a一·一一组别 tl t: t, t 一 t : t ,新药组安慰剂组 一0 .4 0 (0 . 6 7 )一 1. 6 9 (0 . 19 ) 一 0 .2 4 (0 . 7 8 )一 1 .5 3 (0 . 2 2 ) 一 0 . 2 7 (0 . 7 6 )一 1 .5 6 (0 . 2 1 ) 一 0 . 4 0 (0 . 6 7 )一 1. 5 6 (0 . 2 1 ) 一 0 . 2 5 ( 0 . 7 8 )一 1 . 6 9 ( 0 . 1 9 ) 一 0 .2 7 (0 . 76 )一 1 .5 6 (0 . 2 1 )表 6、表 7 说明完全随访资料经新药治疗 ,病情改善概率的 O R 值达到 71 一83 % ;而安慰剂组只有 19 ~ 23 铸 。 不完全随访资料经新药治疗后 , 病情改善概率的 O R 值在 67 一78 % ;而安慰剂组只有 ”~ 21 % 。讨 论纵向研究重复测量资料的 G EE 分析是对每一研究对象多次测量后 , 考虑了反应值间可能有相关关系但又不能确定其分布时 , 研究反 应变量与协变量间存在的回归关系。 由于反应 量分布不明确 , 因而不能用似然函数估计参数 。 假定每个研究对象观察值间存在某种类型的作 业相关阵时 , 应用准似然函数原理 , 用 G E E 法 估计回归系数 风及其方差 , 理论上可以证明它 们是一致性估计量 . 作业相关阵的选择按实际 资料而定 , 一般先选择独立型 、可交换型和平稳 相依 1型为宜.用 G E E 法 比较各参数的t值和 当相关阵为 R (真实的相关阵)计算的 t值 (称 为 nai v尸 t 值) , 以两种 t值相差不大时的作业 相关阵去拟合和计算斑。这一步骤需要用 G E E 软件计算而得 。当观察次数不相等或很少时 , 显 然不宜用非确定型和平稳相依 m 型作为作业 相关阵。 实践表明 , 除独立型外的其他各种 风 (a )由于都考虑随时间变化的多次重复测量 间 相关关系 , G E E 估计的回归系数 氏都较稳定 。 当相关程度高时 , 独立型与其他各型的 风 差别 很大 。 ( 致谢 :本工作得到美国 Joh n。 H 叩k ins 大学公共卫生学 院 L iang , K u n g 一Y e e 博士指导 , L a r r y M a g d e : 博士提供软件 . 在此一并致谢) 。 T b e a n a l y s l s o f l o n g i t u d 五na l d a ta u s in g g e n e r a liz e d es - tim a tin g e q u a t io n s Ch en Q ig o a , g , N a ;Iji n g R a i l w 叮 人介以ical Co lle ge , N a 雌ng.Thispaperintrod ueestheanalysi吕 o f lo n g ir u d in a l d a ta u s - in g a e la s s o f g e n e r a liz e d e s r im 正一tin g e q u a rio n s ( G E E s ) t h a t g iv e e o n s is t e n t e s t im a t e s o f t h e r e g r e s s玉o n P a ram e ters . A n e x - a m p le o f th e u s e o f G E E a p p p roa e h w ith lo ng itu d in a l d a ta fro m th e s tu d y o f fo llo w 一u p i n S t a n is h ’5 C l i n i e a l t r i a l 15 i l l u s - t r a t e d . K e y w o r d s L o n g i t u d i n a l s t u d y R e p e a t e d e s t i m a - t i o n G e n e r a l i ze d e s t i ma t i n g e q u a t i o n s G e r e r a l i z e d l i n - e a r m o d e l . 参 考 文 献 1. Laird , N . M . 衣 W are , J . H . R a n d o m 一 e f f e e t s m o d e l s f o r l o n - g i t u d i n a l d a t a . B i o m e t r i e s 1 9 8 2 ; 3 8 : 9 6 3 . 2 . M e u l l a g h , P . & N e l d e r , J . A . G e n e r a l i x e d l i n e a r m od e l s . L o n d o n : C h a P m a n a n d H a l l . 1 9 8 3 . 3 . L i a n g , K . Y . a n d Z e g e r , 5 . L . L o n g i t u d i n a l d a t a a n a l y s i s u s - i n g g e n e r a l i肥d lin e a r m o d e ls . B io m e trik a 19 86 ; 7 3 : 1 3. (下转 51页) 中国卫生统计 1995 年第 12 卷第 l 期 1985 年住院工作量进行了预测 :1985 年住院工 作量 一 1984 年住院工作量 丫平均发展速度 , 即 1985年住院工作量 = 5 4 29 x 104.8铸一 5 6 8 8 人次 , 预测 1990年在没有外来不可抗力因素影 响下 , 住院人次将达到 7 180 人次 , 提示在今后 5 年中增加床位是医院的一项工作 。 从 1985 年 起我院床位逐年得到了增加 , 由 1985年 28 2张 床位增加到 1991 年的 350 张床位 ,大大减轻了 病床超负荷运转状况 , 使病床使用率几年来一 直保持在 85 % 左右的正常水平上 。 4 . 利用《医院信息导报》, 使综合统计信息 交流走向社会大市场 。 我院信息科开办发行了《医院信息导报》, 每月一期下发各科 , 利用这一园地开办了各种 统计信息栏 目。如栏目 ,对每月医院发 生大事进行统计 , 题为医院大事回顾 , 有利于医 院工作系统化 、程序化 , 使领导和群众做到心中 有数 , 便于工作计划和总结 。 三 、应用计算机管理 , 实现信息管理的现代 化 。 1 9 9 2 年我 们配备 了 A ST 一 3 86 电子 计算 机 , 并应用计算机对病案管理 、 医院统计 、住院 经济效益等方面进行了软件开发 。 病案统计软 件以卫生部统一规范病历首页为源数据进行录 入 。 由于能进行各方面的查询 、索引 , 随时能打 印成表便于保存 , 为医院各方面工作提供了信 息资源库 。 开发利用信息资源 , 为医院各方面提供服 务是一项新得工作 , 还有待于开发尝试 ,逐步完 善.只有善于观察 , 勇于探索 , 不断总结经验 , 才 能使 医院统计信息工作更好地在为医院建设 、 医疗服务 、管理质量等方面发挥作用 , 提供优质 服务 。 · 资 料 · 西方各国 65 岁以上老年人 口构成及预测(% ) 年份 1950 1970 1990 2000 2010 2025 日本 4.9 7.7 12.1 17.0 2 1.3 25.8 美国 8. 1 9.8 12.6 12.8 13.6 19.8 法国 11.4 12. 9 13 .8 15.4 15.7 20.8 西德 9.7 13. 2 15.4 17.0 20.4 24.1 荷兰 7.7 10. 2 12.7 15.6 15.2 2 1.3 瑞典 10.3 13.7 18.1 17.1 18.8 2 2.4 英国 10. 7 12.9 一5 . 4 1 5 . 2 一5. 7 2 0 . 0 意大利 8. 3 10.9 14.3 17.1 18. 7 2 2.8 (摘自《厚生刃指标》19 9 5 , 4 0 ( 1 2 ) , 2 5 . ) ( 上接 25 页) W e‘ ile d d d e r b u r n , R . W . M Q u a s i 一 l ik e l ih o 司 functions , g e n e r a l - I i n e a r m o d e l s , a n d t h e G a u 吕s 一N e w t o n B io m e t r i k a 1 9 7 4 ; 6 1 : 4 3 9 . 5 · M e C u l l a g h , P . Q u a s i 一 l i k e l i h o od f u n e t i o n s . A n n . 1 9 8 3 书1 1 : 5 9 . m e t h o d . s t a t l吕 t , 6 、 S t a n i s h , W . M . , G i l l i n g s , D . B . a n d k oc h , G . G . A n A p p l i e a - t i o n o f m u l t i v a r a r e r a t i o m e t h o d s f o r t h e a n a l y s i s o f a l o n g i - t u d i n a l e l i n i e a l t r i a l w i t h m i s s i n g d a r a . B i o m e t r i e s , 1 9 7 8 ; 3 4 : 3 0 5 .