PET评价淋巴瘤疗效IHP共识

PET评价淋巴瘤疗效：淋巴瘤国际协调专家组IHP共识 [摘要] 目的 制定PET在临床实践和临床试验中评价淋巴瘤治疗效果的临床。方法 国际协调专家组(IHP)组织讨论了淋巴瘤的临床试验标准，鉴于公开发的PET文献和淋巴瘤PET评估专家的集体意见，影像分小组对PET评价淋巴瘤疗效的建议达成一致，该建议随后被IHP各小组委员会一致接受、采用。建议 治疗结束后的PET检查应该在3周以后，化疗或化学免疫治疗后最好在6-8周后，放疗或放化疗后最好在8-12周。目测法足以评估治疗完成后PET是否阳性：以纵隔内血池本底放射性强度作为长径2cm以上残留灶的阳性参考标准；对于体积较小的残留灶或者正常大小的淋巴结（≤1×1cm），放射性强度高于周围本底者为阳性；而对于肝、脾、肺以及骨髓的评估需要特定标准。强烈推荐采用衰减校正后的PET图像，在治疗中利用PET进行疗效监测，仅局限于临床试验或者前瞻性研究。 介绍 近几年内， 18F-FDG PET在评价HD和NHL疗效方面的应用的提高引人注目[1,2]，以往淋巴瘤疗效评价标准采用的是1999年出版的IWG标准，该标准主要基于CT评价，没有包含PET[3]。鉴于近些年PET在淋巴瘤疗效评价方面的应用越来越广泛，因此修订IWG标准势在必行，为此，恶性淋巴瘤权限网（CNML）召集国际协调专家组（IHP）组成5个专家小组：疗效评价标准、试验随访终点、影像学组和病理/生理学组。影像学组委员会负责制定FDG-PET进行淋巴瘤疗效评估的方法和阅片指南，确保该技术在临床试验或临床实践中的可信度，为PET检查制定合适可行的临床路径，这些对于近期快速发展的PET/CT尤为紧迫。 PET评估淋巴瘤疗效临床实用指南 尽管PET或PET/CT越来越广泛地应用于淋巴瘤疗效评估，但是尚缺乏PET（含PET/CT）检查以及结果评判的标准化路径，标准化路径能够大大提高临床医生利用PET制定淋巴瘤治疗的信心。影像学专家们希望他们制订的一致性指南能够大大促进不同血液病/肿瘤学专家在PET应用方面的可比性，从而使得PET评估淋巴瘤疗效方面更加可信。ordering physicians首诊医师们需要影像学医师提供的最佳的影像诊断意见，而refering physicians检查医师们也需要知道治疗后PET检查的最佳时间、PET的局限性和误区以及需要指导完成准确而有效评估的最佳影像组合。与临床规范相似，肿瘤影像学指南可提供：治疗水平的提高、医学的发展、减少不必要的医疗变更…… 方法 影像小组委员会由热衷于PET淋巴瘤疗效评估的核医学、放射科、血液病/肿瘤学专家组成，一致性推荐意见的形成可以在www.jco.org查阅。 推荐 1.PET用于淋巴瘤治疗后疗效评价 大量研究了PET或PET/CT在HL和弥漫性大B细胞淋巴瘤的一线化疗、补救化疗或高剂量治疗后疗效评估中的价值[5-16]。根据Zijlstra等[5]的荟萃分析，FDG-PET探测HL一线化疗后残留灶的总体灵敏度和特异性分别为84%（95%CI：71%-92%）和90%（95%CI：84%-94%），而探测侵袭性NHL一线化疗后残留灶的灵敏度、特异性分别为72%（95%CI：61%-82%）和100%（95%CI：97%-100%）。这些可治愈的亚型的淋巴瘤治疗后的肿瘤状态的准确掌握非常重要，PET的价值是能够在残留肿块中区分出活性的肿瘤组织和坏死或纤维化组织，而这些组织不存在任何临床或生化上的差异[16,17]，常规的解剖影像技术也无能为力，因为这些组织的形态学特征通常没有差异。有时残留灶也会出现PET假阳性，Juweid和Cheson[1,2]在文献中进行了详细的探讨。 PET对DLBCL以外的侵袭性NHL以及惰性淋巴瘤和外套细胞淋巴瘤的疗效评价的能力尚不清楚，对于这些基本上不能治愈的NHL，无进展生存时间和总体生存时间通常是评估疗效的临床试验中最重要的随访终点[18]，然而，当总体反应率，尤其是完全缓解率是主要的临床试验终点时，PET的探测会更准确[18]。 2. 淋巴瘤治疗前的PET检查对于治疗后疗效评价是否需要 象HL、DLBCL、滤泡性淋巴瘤或套细胞淋巴瘤等这样一些类型的淋巴瘤通常都能摄取FDG[19,10]，其治疗前的PET检查不是必须的，但却是强烈推荐的，因为治疗前PET可以帮助更好地判断治疗后PET结果。 相反，对于另外一些FDG摄取变异较大的淋巴瘤亚型，当采用PET来评估治疗结果时，则治疗前的PET检查是必需的，这些亚型包括DLBCL外的其它侵袭性NHL（如T细胞淋巴瘤）、滤泡性淋巴瘤以外的所有惰性NHL（如结外伴淋巴组织粘膜相关性边缘区淋巴瘤）和小淋巴细胞性淋巴瘤（据说呈中等modest程度FDG摄取）[19,21,22]，只有CT显示的所有直径≥1.5cm的病灶治疗前PET显像均为阳性时，方能采用PET进行这些类型淋巴瘤的疗效评估。 3.PET进行治疗后疗效评价的时间 人类淋巴瘤动物模型研究显示化疗后的炎性改变可能会持续2周以上[23]，PET的临床研究发现这种炎性反应可以在放疗或放化疗后持续2-3个月[11,12]，为了减少这种可能影响PET读片结果的现象出现，PET检查应该安排在化疗后3周或放疗完成后8-12周。 4.用于治疗后疗效评估的PET读片 单独目测法评估可以足够判断治疗后PET阳性或阴性，没有必要进行定量或半定量（如SUV）分析。总体而言，大多数情况下，出现的与正常解剖/生理不匹配的、高于本底的局灶性或弥漫性FDG高摄取灶被认为PET阳性所见，但要注意以下几点： ⑴中等以上大小（如直径≥2cm）的淋巴瘤残留灶，无论位于哪个部位，只要呈现弥漫性的强度低于或等于纵隔血池本底的轻度FDG摄取，都应该认为残留灶阴性，反之，呈现弥漫性或局灶性的强度高于纵隔本底的病灶，都应该认为淋巴瘤残留。这种弥漫性的轻度摄取通常与治疗后少量巨噬细胞浸润的炎性反应有关，而不是淋巴瘤残留，可能会在化疗结束后持续数周。然而，多数（即使不是大多数）治疗后的残留肿块FDG摄取不高于本底结缔组织，相反，持续存在的淋巴瘤通常呈现中到明显高摄取，高于纵隔血池放射性强度。鉴于部分容积效应影响，任何高于周围本底放射性强度的淋巴瘤或直径小于2cm的结节灶，包括CT下的正常大小淋巴结，都应该考虑为淋巴瘤阳性病灶。显然，利用纵隔血池放射性活性作为参考本底仅适合于衰减校正后的图像，当前PET读片多采用先进的PET/CT下的衰减校正图像（图1-3）。上述定义的残留占位的PET阳性/阴性最近由Olsen等[24]验证，他们报道采用这种方法评价了50例HL或侵袭性NHL患者治疗后效果，具有较高的预测值。 图1. 结节硬化型HD患者，残留占位灶PET阴性. 6疗程ABVD（阿霉素A、博来霉素B、长春新碱V、氮烯咪胺D）方案化疗结束1个月后，PET/CT再分期显示纵隔内5.0×3.7cm残留肿块，FDG摄取明显低于纵隔血池本底（表现为放射性减低区），治疗后随访25个月，未见肿瘤复发迹象。 (A) CT图像; (B) PET图像; (C) PET和CT融合图像   ⑵对于治疗前无淋巴瘤肺浸润的患者，如果CT扫描发现肺部新出现1.5cm（大于等于常规PET或PET/CT空间分辨率的2倍）以上、FDG摄取高于纵隔血池放射性强度的结节，仅仅考虑为淋巴瘤可疑灶。但是，对于新出现的小于1.5cm的肺内结节，由于部分容积效应影响无法评估其放射性强度，因此不能排除淋巴瘤。以往无淋巴瘤肺内浸润征象的患者，如果其他部分淋巴瘤病灶均证实为CR，无论新发肺部结节的大小及FDG摄取程度，都应该认为淋巴瘤阴性，这是肺内感染或炎性病灶的典型表现。 ⑶对于肝、脾内＞1.5cm病灶，如果其FDG摄取≥肝、脾，为淋巴瘤阳性，FDG摄取＜肝、脾，则为阴性。反之，对于直径＜1.5cm的病灶，如果FDG摄取＞肝、脾，为淋巴瘤阳性，FDG摄取≤肝、脾，则为阴性。脾脏弥漫性高摄取，高于正常肝脏，除非患者近期内使用过细胞刺激因子类药物，否则应考虑为淋巴瘤弥漫性浸润，使用细胞刺激因子类的药物至少10内，脾脏可以呈现弥漫性摄取增高[25]。 图2. 三级滤泡型/弥漫性大B细胞NHL患者，残留占位灶PET阴性. PET/CT分期中示右颈、腋窝、气管旁、主动脉旁、双侧腹股沟、脾脏广泛淋巴瘤累及，6个疗程CHOP（环磷酰胺C、阿霉素H、长春新碱O、强的松P）化疗结束1个月后PET/CT再分期，除了左侧腋窝残留3.2×2.0cm肿块FDG摄取近似纵隔血池本底外，其余部位病灶基本消失。左侧腋窝残留灶病理活检显示弥漫性硬化夹杂慢性炎性组织和散在的泡沫组织，未见淋巴瘤证据。该患者治疗后随访18个月，没有肿瘤复发迹象。 (A) 治疗前CT；(B)治疗前PET；(C)治疗后CT；（D）治疗后PET   ⑷ 明显的（多）局灶性骨（髓）高摄取灶应该理解为淋巴瘤阳性，骨髓弥漫性高摄取，甚至高于肝脏，通常是因为治疗后的骨髓增生，不能误诊为弥漫性骨髓受累。而且， PET阴性不能排除轻、中度骨髓受累，因此，采用骨髓活检作为评价骨髓是否受累的判断标准。 只有少数研究采用定量或半定量分析治疗后PET检查结果[11,26]，Freudenberg等以SUVmax2.5为良、恶性阈值对27例淋巴瘤患者进行再分期，特异性为100%，探测复发/残留淋巴瘤病灶的灵敏度为86%。目前尚缺乏大样本的前瞻性研究来证实采用某个绝对SUV或者高于本底的某个百分数为阈值可以判断治疗后PET检查结果，而这类研究得出的最佳SUVs阈值可能会受到治疗方案和其它一些可能的因素影响。 如果采用SUV来鉴别PET检查良、恶性，SUV的标准化测量必须严格控制才能确保不同部门研究的可比性，这与重建算法、PET显像时间和FDG注射时间都有关。 图3.结节硬化型HDⅡA期患者，PET显示残留占位灶阳性. 6疗程ABVD（阿霉素A、博来霉素B、长春新碱V、氮烯咪胺D）方案化疗结束2个月后行PET/CT再分期：（A）PET/CT融合图显示前上纵隔残留灶内FDG摄取高于纵隔血池本底，符合淋巴瘤残留；（B）2个月后复查PET/CT，病灶FDG摄取更明显，再次提示淋巴瘤残留；（C）4个月后再次复查PET/CT，除上述部位FDG摄取明显增高外，气管右侧、右肺门、隆突下也出现新病灶，提示病灶进展。该患者接受了高剂量化疗和自身干细胞移植术。再次转载[2]   5. PET评价淋巴瘤治疗期间的反应 如果HL或侵袭性NHL治疗期间的PET或PET/CT检查提供的信息能够清楚的话，那么可以用来指导淋巴瘤治疗。正如Juweid和Cheson等[1,2]指出的，一些研究证明了1-4个疗程的化疗或化学免疫治疗后目测FDG摄取情况与患者的治疗结果的关系[27-30]。然而，需要注意的是，单独采用目测法阅读PET图像，不同的阅片者之间会带来意见分歧，到底预后是好是坏，结论可能不那么可靠。一些阅片者更注重治疗后肿瘤区残余灶的FDG摄取，而另一些阅片者可能会注重病灶的FDG摄取的变化[31,32]。因此，对于治疗期间的PET研究，采用SUV测定等半定量分析可能会提供更统一、更准确的评估。 治疗期间的PET显像的意义在于其提供的影响患者治疗方案或预后的信息，如果在治疗期间进行PET检查，时间安排应该尽可能靠近后半程（比如4天内），例如，在21天为一个治疗周期的第17-21天，或者14天为一个治疗周期的第10-14天。 6.CT和PET或者PET/CT评估淋巴瘤疗效 临床常用CT进行客观性评估，不仅可以评估不可触及的病灶，而且对可触及病灶的评估要比人为评估更可靠，重复性更好。无论是单一的CT还是PET/CT在淋巴瘤初始分期时都应该采用静脉增强的诊断性CT（ceCT）扫描（应当作为PET和CT的标准）。利用PET来评估淋巴瘤治疗效果时，治疗前的PET基础扫描对常规FDG高摄取型淋巴瘤非常重要，能提供更多信息，而对于FDG亲和力不定的类型的淋巴瘤来说，基础PET则是必须的。虽然，目前尚缺乏静脉增强PET/CT与PET加单一ceCT扫描的大样本前瞻性对比研究数据，但是与后者相比，静脉增强PET/CT似乎至少能够提供相似的信息。一些小样本回顾性研究证实了这一建议，即使非静脉增强PET/CT提供的信息与PET同增强CT联合所提供的信息相近[26,33,34]。 通常采用增强CT进行治疗后的客观性评估，HL和DLBCL患者还应该补充PET，疗效评估更多采用PET/CT。如果初始分期中没有发现肝脏、脾脏受累，则不需要ceCT或者静脉增强PET/CT，但是，如果初始分期存在肝、脾受累迹象，则需要ceCT或静脉增强PET/CT评估，因为非增强CT对肝、脾内病灶的探测存在局限性，尤其是对小病灶的探测。另一方面，非静脉增强PET/CT对淋巴结或一些结外受累病灶的疗效评估已经足够，包括一些PET不能探测的肺内小病灶[16,33-35]。重要的是，不管治疗后PET/CT是否采用静脉增强，医生都应该报告残留或新生病灶的大小，而不是只仅仅局限于病灶的代谢活性。 最后值得注意的是，只能采用专门的PET或PET/CT系统来进行疗效评估，而不能利用符合显像[36,37]，非衰减矫正的PET图像也明显不及衰减矫正后图像。 7. PET或CT扫描标准参数 Shankar等最近发表文献推荐了PET进行肿瘤疗效评估的总体标准，比如检查前准备、扫描条件等[38]，基本得到影像委员会的认可。注意的是，影像小组委员会目前提出的推荐意见（如治疗前PET检查时间）更符合淋巴瘤这一特殊病种，简要地说，以Shankar等的意见[38]为大纲：检查前按（3.5-8）MBq/kg体重给予FDG，成人最少185MBq（5mCi）、儿童最少18.5MBq（0.5mCi）；注射FDG前空腹4小时以上，空腹血糖水平不超过200mg/gL（11mmol/L），否则将采取方式控制血糖或取消检查。 PET或PET/CT全身扫描范围为颅底至大腿中部，2D或3D模式采集，开始时间为给药60±10分钟后，PET数据进行随机符合校正、散射校正和厂家推荐的一致性校正。重建后的PET或PET/CT图像以横断面、冠状面以及矢状面在工作站上同时显示。 尽管CT扫描标准不断更新，一些基本原则应该遵循，如果有证据怀疑肝、脾受累，在初始分期或随访中都应该行动脉内/或门静脉内增强CT扫描，口服造影剂能够优化肠管或盆腔内结构的区分，多层CT扫描可以缩小扫描时间、加大覆盖范围。 PET/CT中的CT优化有待于发展，Delbeke等进行了详细的探讨[39]。 8.不同部门PET图像的传递 推荐DICOM模式，BMP、JPG、films格式不推荐。