小容量注射剂可见异物的产生原因及对策

医I药I与I保I健 科赫 小容量注射剂可见异物的产生原因及对策 李栋芸 (南京新百药业有限公司，江苏南京210000) 摘要：在注射剂中，因可见异物导致产品不合格是当前药品质量中急需解决的一个重要问。注射剂中，可见异物的存在可造成肌体局部循环 障碍，引起血管栓塞；严重者局甚至部供血不足或堵塞，引起组织缺氧而产生水肿和静脉炎；当异物侵人组织，可造成巨噬细胞的包围和增殖，引起肉 芽肿。 关键词：注射剂；可见异物；循环障碍 1小容量注射剂中可见异物检查新1日标 准的比较 2005年版《中国药典》将由卫生部颁布的 原《澄明度检查细则和判断标准》修订为“可见 异物检查法”并收载入本版药典，以加强注射剂 等药品的用药安全。新版《中国药典》规定注射 剂不得检出金属屑、玻璃屑、长度或最大粒径超 过2nun的纤毛和块状物等明显外来的可见异 物，并在旋转时不得检出烟雾状微粒柱。此外， 新版药典对供试品中的次品数做出了较为严格 的规定，如小容量注射剂20支(瓶)供试品中， 均不得检出可见异物。如检出其它可见异物(如 2mm以下的短纤毛及点、块等)的供试品仅有1 支(瓶)，应另取20支(瓶)同法复试，均不得检 出。 我们不难发现，首先，新标准提高了对静 脉注射液的要求，加强了对玻璃屑、金属屑等明 显可见异物的控制，取消了葡萄糖酸钙注射液、 胰岛素注射液、右旋糖酐类注射液、输血用枸橼 酸钠注射液、细胞色素c注射液等10种药物 的“特殊待遇”，相应的注射剂不合格检出率显 著上升。第二，除了采用肉眼观察可见异物的灯 检法外，还采用激光仪器检查可见异物的光散 射法，使检测结果的客观性增强。第三，取样检 验量有所减少。依据旧标准，50ml及50ml以上 溶液型注射液一次单复检取样量为60支(瓶)， 加上留样量需120支(瓶)；50ml以下溶液型注 射剂一次单复检取样量为600支。加上留样样 品共需1200支才能满足抽样量的需求。而新标 准规定，溶液型静脉用注射液、注射用浓溶液和 滴眼剂不论容量大小一次单复检取样量均为 40支(瓶)；加上留样部分40支(瓶)，共80支 (瓶)就能满足抽样要求。但由于检验量较小，其 重现性不像其他检验项目那样稳定，对同一批 注射液检查就可能出现不同的检查结果，易造 成误判而产生纠纷。第四，新老标准对检查时限 规定不同。新标准取消了检查时限，而老标准对 供试品的检查时间规定从15秒至21秒不等。 显然，新标准较老标准的要求严格了许多，如果 生产企业不能及时按新标准来审视生产工艺过 程，就非常容易出现质量问题。 2小容量注射剂中可见异物的产生原因 及对策 2．1安瓿质量原因及对策 生产中使用的安瓿分为A、B、c三类，其 中A类为耐酸耐碱的特种玻璃制品，用于特殊 要求生产；B类为中性玻璃制品，用于一般性生 产；c类为不合格品，不能用于药品生产。但一 些安瓿生产厂家为了降低成本，在B类产品中 搀杂部分c类产品进行销售，C类产品的耐腐 蚀性不合格，受药液侵蚀而造成的“脱片”，引起 注射剂中玻璃屑的产生。药品生产企业通过加 注射剂的可见异物。 强对供货商的资格审核，加大药包材进厂的抽 2．2．4管道输送污染原因及对策 验力度，杜绝不合格药包材投入生产，同时可有 管路、储罐表面由于受到长期侵蚀，保护 针对性地采用耐腐蚀性A类安瓶控制玻璃屑 钝化膜破坏，金属离子会游离到水或药液中。输 的产生。 液生产过程中由于药液要经过不锈钢管道输 2．2生产环境及操作过程控制原因和对策 送，可将这些金属离子带入注射液中，致使一些 2．2．1生产环境原因及对策 产品的澄明度下降，严重的还会出现絮状物。如 生产车间布局不合理，墙体材料产生微粒 甲硝唑、替硝唑注射液的混浊是由铁离子引起， 和脱落物，车间空气净化不符合规定。工作人员 碳酸氢钠注射液经高温灭菌后会出现的白色丝 不按照规定穿戴工作服、帽、手套、口罩，工作服 状沉淀，也是金属离子污染的结果。因此，配制 脱落纤维和颗粒，都是可见异物带入药液的原 这类易与金属离子产生反应的产品时应尽量避 因。因此，必须加强生产环境的控制，在生产过 免与不锈钢制品接触，以搪瓷、塑料器具代替， 程中严格按照GMP要求规范操作，并且制订严或者在配液时加入0．01％EDTA二钠作为络合 格、严密的操作细则，控制生产过程的每—个环 剂，提高产品的可见异物。 节，才能有效控制注射剂中的可见异物产生，保 2．3内源性污染原因及对策 证药液质量。 内源性污染主要是溶剂、原料药材、处方 2．2．2生产设备操作不当原因及对策 或工艺选择不合理而造成的，如原料中存在的 由于超声波洗瓶机冲洗的气压过大、灌装 不溶物，析出的沉淀物、结晶等。其中，水是影响 机针头对准安瓿的准确度不高，在洗瓶、灌装环 注射剂可见异物的最基本因素，生产中最常用 节产生玻璃落屑。同时在隧道烘箱中的许多残 的是纯化水和注射用水，水中的钙、镁、铁离子 留细玻屑，如果不及时清洗，烘箱两端的压差不 在_定条件下会形成络合离子，常温出现所谓 合适，细玻屑在热空气吹动下很容易进入安瓿 白点，因此生产中应依据《中国药典>对工艺用 中。结合我公司的生产实际，我们在安瓿清洗和 水进行全项检查。药液本身的性状，如对pH敏 烘干后增加洁净压缩空气吹瓶的环节，明显减 感，热不稳定，溶解性较低等，浓度偏大情况也 少玻璃屑，大幅提高产品可见异物合格率。通过 会引起白点的出现，特别是中药品种和一些生 采取压缩空气吹瓶措施，我公司小容量注射剂 化品种更为明显。 可见异物合格率提高5％以上。 结束语 在安瓿灌装药液后封口热封时，喷溅在安 影响注射剂产品可见异物的因素很多，生 瓿瓶口的药液遇高温形成炭化黑点，在包装运 产企业应针对不同问题，在生产设备技术、厂房 输过程中，炭化物被药液浸泡而脱落在药液中， 环境、原辅料、注射用水、管道、安瓿、pH值、净 形成可见异物。在生产中通过调节设备，使注药 化过滤等环节和因素上查找原因，寻找对策。 时间和针头运行配合适当。减少药液的喷溅并 参考文献 在灌装封口完成后增加检查的工序，及时挑出 【11戴华．提高小水针不溶性可见异物合格率田． 炭化品，可减少炭化黑点。海峡药学，2007，19(4)：25． 2．2．3过滤器使用不当原因及对策 【2】中华人民共和国药典，2005． 滤材、滤器和过滤方式的选择对注射剂的 【3】卫生部颁布．澄明度检查细则扣判断标准． 澄明度起着决定性的作用，过滤器更换不及时， 【4】韩金华，孟庆强，辛文燕．小容量注射剂市场 穿孔后未及时发现，过滤器的孔径选择不适合 抽验可见异物不合格的原因及对策叨．中国药 均可导致微粒通过。因此根据厂房的条件、生产 业，2008，17(18)：9． 规模的大小、不同药液性质选择过滤精度高、耐 【5】邵义红，丁美．生产工艺与输液产品澄明度的 用性强、安全可靠的过滤器对提高注射剂澄清 关系田．齐鲁药事，2006，25(3)． 度十分必要。值得注意的是即使是相同的过滤 器及过滤方法，不同的产品应控制不同的工艺 参数。例如氯化钠在水中的溶解度随温度的升 高变化不大，而氯化钠中的杂质如氯化钙、氯化 镁、氯化钾、溴化钾、溴化钠等的溶解度则随温 度的升高而增大。过滤时如果药液温度过高，杂 质就会随药液通过滤膜进入最终产品中，温度 降低后会重新析出，形成白点、白块、悬浮物等 影响产品澄明度。因此，选择合适的过滤装置并 根据药液性质选择合适的过滤温度可明显提高 责任编辑：王莉 —217一 万方数据 小容量注射剂可见异物的产生原因及对策 作者： 李栋芸 作者单位： 南京新百药业有限公司,江苏,南京,210000 刊名： 黑龙江科技信息 英文刊名： HEILONGJIANG SCIENCE AND TECHNOLOGY INFORMATION 年，卷(期)： 2009(20) 参考文献(5条) 1.邵义红;丁美 生产工艺与输液产品澄明度的关系[期刊]-齐鲁药事 2006(03) 2.韩金华;孟庆强;辛文燕 小容量注射剂市场抽验可见异物不合格的原因及对策[期刊论文]-中国药业 2008(18) 3.卫生部 澄明度检查细则扣判断标准 4.中华人民共和国药典 2005 5.戴华 提高小水针不溶性可见异物合格率[期刊论文]-海峡药学 2007(04) 本文读者也读过(10条) 1. 冯丽霞.赵雪轻.郑士灼.FENG Lixia.ZHAO Xueqing.ZHENG Shizhuo 小容量注射剂灭菌工艺探讨[期刊论文]-中 外医疗2008,27(12) 2. 杨小强 注射剂中可见异物存在的原因分析及对策[期刊论文]-蛇志2009,21(2) 3. 陈立栋.于幼梅.杜昆.胡美芳.张亚冬 北京市东城区小容量注射剂配制情况调研[期刊论文]-首都医药2008(2) 4. 李俐俐.胡佳.怀彦东 浅析小容量注射剂中可见异物来源及预防措施[期刊论文]-黑龙江医药2010,23(1) 5. 张长海 小容量注射液可见异物影响因素分析[期刊论文]-首都医药2010,17(12) 6. 刘桂玲.Liu Gui-ling 大容量注射剂中可见异物的来源及其预防[期刊论文]-齐鲁药事2005,24(12) 7. 欧阳琴 注射剂中可见异物存在的原因分析及对策[期刊论文]-齐鲁护理杂志2006,12(3) 8. 白璐 注射剂安全合理应用[期刊论文]-中外健康文摘2010,07(26) 9. 无菌药品生产偏差的处理[期刊论文]-海峡药学2009,21(10) 10. 刘晓哲.王磊.LIU Xiao-zhe.WANG Lei 注射剂可见异物检查中几个问题的探讨[期刊论文]-齐鲁药事 2009,28(8) 引证文献(1条) 1.杨双.王耀南 高速医药生产线上安瓿溶液异物在线检测与跟踪方法[期刊论文]-仪器仪表学报 2011(3) 本文链接：http://d.g.wanfangdata.com.cn/Periodical_hljkjxx200920220.aspx