β2受体激动剂对膈肌的作用

β2受体激动剂对膈肌的作用 β2受体激动剂对膈肌的作用 ;岛 国扑医学呼吸系统分册l999年弟l9卷第l期 014II2受体激动剂对膈肌的作用R7 7 浙江医科大学国家医药管理局新药研究管理中心浙江呼吸药物研究实验室(310031) 徐旋里综述杨秋欠审校 , 起92.- , 摘要受体激动制对膈肌的作用颇有争议.有认为能增强膈肌收缩力的;有认为对收缩力无影口向的;也 ‘ h-认为反而降低收缩力的.但其中占主流的是认为其对膈肌有正性肌力作用. 关键词垦墨苎堂型I!11髦塑 膈肌是最主要的呼吸肌,它收缩所产生的通气 量约占静息通气量的80%,而膈肌一旦疲劳,:是 造成呼吸衰竭重要的病理生理机制之一….因此, 研究抗膈肌疲劳的药物具有重要的临床意义.如 受体激动剂长期以来作为平喘药治疗哮喘,缓解 COPD患者的呼吸困难症状,但近年来很多学者认 为它对膈肌有作用,至于作用是增强,减弱,或对收 缩力无影响,各方颇有争议.为此,本文将有关& 受体激动剂对膈肌作用的研究现状作一概述. l对膈肌有正性肌力作用 I.1对正常膈肌的作用在离体实验中.经典平喘 药一涉丁胺醇(salbutamo1),给大鼠无论预先皮下注 射(125,lOOmg/kg),或直接加至浴槽里(?2, 80mg/I),均能够剂量依赖地提高离体膈肌的颤搐 张力(twitehf0rce),最大强直性张力(maximal tetanicforce,)及颤搐张力/强直张力的比值.此种 提高在预先皮下注射给药方式下比直接加至浴槽中 更高些,提示它不仅通过对膈肌直接的&肾上腺素 受体效应,还通过预先给药时对整体动物另外的增 强肌力之机制,提高了膈肌收缩力J.另一新的选 择性口2受体激动剂一溴恶特罗(bmxatero1),也能剂 量依赖地提高离体狗膈肌低频刺激下的收缩力,同 时使半量松弛时间(halfrelaxfiontime,1/2RT)缩 短l3J.对整体动物的研究也有类似发现,特布他林 (terbutero1)给猫静脉滴注(每小时1,4mg/kg),膈肌 收缩力提高了41.5%,并能保持3小时,而应用氨荼 碱并使其血药浓度达到治疗水平时,收缩力仅提高 283%,联合二药仅提高273%,表明两药无协同作 用.提示特布他林时正常猫膈肌增强收缩力的作用 强于氨茶碱J. I.2对疲劳膈肌的作用Demm等发现,反复 低频电刺激诱发狗膈肌疲劳后,溴恶特罗(100mg/ kE)能明显而持久地提高低频刺激下的跨膈压 (Pdi),而原本认为有增强肌力效应的氨荼碱却无作 用后来,他叉比较了溴恶特罗和沙丁胺醇对坡劳 狗膈肌的作用,发现二者均能明显提高疲劳膈H几的 颤搐跨膈压(twitchPdi),且溴恶特罗的作用要强于 沙丁胺醇一.溴恶特罗用于COPD患者,电有很好 的效果,患者静脉注射200mg看,其肺活量(vital capacity),一秒钟用力呼气量(FEVll1))及最大吸气 口腔压(MIP)均明显提高,而功能残气量(FRC)明 显下降】口服溴恶特罗0.5mg,3次/口,7天后, COPD患者的耐力时间(endurancetime,指能对抗吸 气阻力进行呼吸的时间)即大夫延长,而每分l钊i通气 量,0.1秒气道闭合压(P0.),膈肌肌电图(Edi)及_】力 问胸骨旁肌电图并无改变,这提示溴恶特罗提高呼 吸肌耐力并非通过对神经肌肉驱动或呼吸力学的影 响,而是由外周因素所介导_8J.另一新的岛受体敞 动剂一非诺特罗(fenoterol,2.5,lOmg/kg),对以吸 气阻力负荷所致的疲劳狗膈肌,亦呈剂量依赖地改 善所有刺激频率下的Pdi,而在应用了c拮抗剂 一 维拉帕米之后,此种作用即被取消,提示它改善膈 肌收缩性可能是通过增加肌细胞Ca-”内流而实现 的_9J.非诺特罗对低频刺激下Pdi改善僻更好,而 人在生理状态下,呼吸驱动频率是处于低频范围的, 呼吸肌的疲劳主要是低频疲劳,由此想到非诺特罗 的这一特性很有临床意义.另外,c()PD患者在吸 入非诺特罗16nag后,能使FEV,明显提高(平均 约34%),内源性呼气末正压(PEEP~)明显下降(平 均约63%)及最大跨膈压(Pdi…)明显改善(平均约 19%)io].这提示此药提高膈肌叭力还与它改善Ilif『 通气功能有关. I.3正性肌力作用受肌肉初长度的影响学者们 发现,沙美特罗(salmetero1)增强大鼠膈肌肌力,对 处于70%I(I为最适静息长度)的膈肌景比处: I的膈肌条,其作用表现得更为强大7O%1t. 沙美特罗10~,g/I使峰颤搐张力(peaktwitchforce, Pt)提高34%,80>g/I时提高达50%,而I组仅分 国外医学口乎吸乐境分册l999年第l9卷第l期 别提岛n%和16%.对于最大强直性张力也是相 似情况.而COPD患者的膈顶往往由于肺气肿而 已被下压,膈肌已经被预先缩短,那么沙美特罗的这 一 特性将对CA)PD患者非常有利.而预先于浴槽 中加入叽浆网c释放抑制剂一Ryanodine,则能 阻断沙美特罗的正陛肌力作用,提示该药的增强收 缩效应可能由提高肌浆网ca释放所介导. 总之,&受体激动剂增强瞩肌收缩力,纠正膈 肌疲劳的机理,尚未完全明了.可能与:?直接激动 黼肌上&受体,活化腺苷酸环化酶,增加cAMP浓 度;?增加膈肌肌细胞的Caz内流;?增加肌浆网 中Caz释放;?舒张气道,减轻肺气肿,减少隔负 荷;?扩张血管,增加膈肌血供有关.而膈肌作为最 主要的呼吸肌,是通气泵最最重要的部分.看来.& 受体激动剂改善COPD患者临床症状,不仅仅与已 知的扩张气道平滑肌有关,对膈肌的正性肌力效应 可能在其中占了更:赶的比例,搞清这一问题对进一 步阐明它的作用机理很有意义. 2对膈肌收缩力无影响 有人l2认为有正性肌力作用的沙丁胺醇,但 Numata[却发现它对以吸气阻力负荷所致的疲劳 狗膈肌的收缩力没有影响.Howell亦发现在任何 一 种频率刺激下,它对代偿性代谢性酸中毒的狗膈 肌的Pdi均无明显效应l1.对人体的研究亦表明. 沙丁胺醇对正常及疲劳后人膈肌的收缩力,耐力时 问,疲劳后Pd的恢复均无明显影响l】.对 COPD患者的双盲,随机临床实验也发现,口服持布 他林12.5mg,3次/旧.1周.并不能改善呼吸肌的收 缩强度”. 3对膈肌反而有负性肌力作用 这方面的意见较少,但也不可忽视.溴恶特罗 虽然能够增强瞒肌力量,但同时也促进了离体膈肌 疲劳的投展,作者认为.在整体实验中,这一效应可 能被它对膈肌血管的扩张作用所掩盖l3j.丙卡特 罗(procatero1)对膈肌的作用与剂量有关,低剂量时 能提高膈肌收缩力,高剂量时反而降低之,据称可能 的原因是在高剂量时显着降低了垒身血压,影响膈 肌血供所致Ll.对正常及营养不良小鼠的研究表 明,克仑特罗(clenbutero1)(每天1,1.5mg/kg体 重),能提高营养不良小鼠膈肌肌球蛋白的浓度,伴 髓着化膈肌活动张力的提高.但是,它的长期 应用,却引起了正常及营养不良小鼠膈肌易疲劳性 的提高(约3O%,40%).营养不良小鼠还出现了后 肢及脊柱的畸形l1.这些口2受体激动剂的负面影 响均应该引起临床医生的注意 总之,有关口2受体激动剂对瞩肌的作用众蜕纷 纭,造成这一局面的原因可能是:?膈肌属于骨骼 肌,其上虽存有&受体,但并不占主要地位.占优势 的是胆碱受体;?口2受体激动剂一方面通过对肌细 胞上&受体起作用,另一方面也对血管壁上p受体 起作用,随受体激动后引起的血管扩张所致的后果 又有2种情况,可能扩张膈肌血管后.增加血供改善 了肌力,也可能过分扩张全身血管导致系统血压下 降,减少膈肌血供而降低了肌力;?各位作者在实验 时,有的用离体标本,有的用整体动物,离体实验能 够表现出某些在整体中可能被掩盖的情况,但又不 能完全代替整体实验;?实验条件,观察指标的不同 也影响了结果的比较.纵观全局,占主流地位的还 是认为&受体激动剂对膈肌有正性肌力作用,但在 临床上也应注意到长期应用后可能会促进膈肌易疲 劳性及其它的副反应. 枣考文献 Rouss~CChest1985;88(L’pFl2,l’44,l1, VanderHeljdenHF.…【_JA.t’】y…}1l03,?l0 DeromEt1日lEurRespirJluh NassarCF.?alGeaPhar舢011.:3:74,80 V曲derHeli6~itF.etalA:mj鼬spcr,tCareMed.1q97155: 1072,l079 NumataH.etalResplrPhvslo[.1993:94:25,34 HowellS.AmRevResplrI)is,l986:133:407,413 JawheriS.eta1.AmRResplrI)is.1988:l37l卵,20l StolhJK,e【a1.BrJDisChesL.1988;81:242,250 I)upomVersteegdenEE,eI.alMuscleNerve.1995.18r1447一 l459 234567890L23456