全程CRP在临床中的应用PPT课件

全程CRP在临床中的应用*..C-反应蛋白（CRP）的发现与结构 1930年由Tillet和Francis发现 一种能在Ca2+存在时与肺炎链球菌的荚膜C多糖结合的蛋白质 1941年，Avery等先后证实这是一种急性感染时出现的蛋白质（病情恢复后/健康人血清中没有这种物质） 结构对称的盘状五聚体，归于五聚素家族 由5个完全相同的非糖基化单体以非共价键联接形成 每个单体每个含206个氨基酸残基（相对分子质量23017）C—反应蛋白（c-reactiveprotein，CRP）*.具有一定的钙离子依赖性，意味着CRP的某些生理功能的实现与钙离子有关，下张CRP生成C-反应蛋白（CRP）的生成 由肝细胞在IL6、IL2、TNF刺激下合成，炎症局部巨噬细胞也可少量产生。 正常合成率1-10mg/d，急性炎症时每天合成>1g。 半衰期19h，不耐热，65℃30min破坏，沉淀系数615~715S，等电点4182。 不能通过胎盘，在体内分布甚广，除血液外，胸水、腹水、心包液、关节液中均可测出。*.IL白细胞介素，TNF肿瘤坏死因子，CRP的这些数字告诉医生，医生会有一个概念，CRP可以在那通过在哪不能通过C-反应蛋白（CRP）的生理作用 引发对侵入细胞的免疫调节和吞噬作用，与配体结合，激活补体，调理吞噬功能，促使内源性或外源性配体物质（载有配体的病理物质或病原体）的清除，表现为炎症反应 在Ca2+存在下与磷酸胆碱、DNA、组蛋白等结合 与凋亡坏死细胞膜脂质双层结构破坏时暴露的磷脂或外部侵入的细菌、真菌、寄生虫的细胞壁磷酸胆碱结合*.炎症：细胞、组织损伤时生物体产生的防御反应。发生炎症时机体的反应，局部：红、肿、热、痛、功能障碍（风湿关节炎），全身：发热。造成炎症的原因：物理性、化学性、免疫性、遗传性的。CRP主要的生物学效应是识别病原体及宿主的组织损伤坏死细胞,通过形成复合体、补体介导的调理作用及吞噬细胞的介导来清除病原微生物或机体损伤、坏死的细胞。CRP的生物学特点1.反应快速，增量大，随着恢复下降也快；敏感！ 感染、创伤、手术等情况下 快速上升，6~10hr明显改变 48hr（24~72hr）到高峰，102~103倍的变化 半衰期6~7hr，较快反映病情的变化 例图：术后CRP等变化*.CRP的生物学特点2.病毒感染没有标志性升高：病毒主要在细胞内进行复制，一般不破坏细胞膜，暴露CRP结合点，所以病毒感染时CRP一般不超过25mg/L。在成人，革兰氏阴性菌感染时CRP可高达500mg/L,革兰氏阳性菌和寄生虫感染时通常可引起CRP中度升高，多为100mg/L左右。 受影响因素少：不受生理活动的影响，不受化疗、放疗和激素治疗的影响（肝脏发育不全或肝功能严重受损则会影响CRP的合成）4.能关联疾病活动性：CRP上升速度、幅度及持续时间与病情及组织损伤的严重程度密切相关*.常规CRP、hsCRP、全程CRP的区别* 0.5～5mg/LhsCRP（准确的检测低水平的CRP和微小变化，更敏感）hsCRP主要用于诊断和预测心血管事件的发生、发展，新生儿感染 5～160mg/L常规CRP（低水平区灵敏度较差）主要用于细菌感染、各种炎症过程、组织坏死与组织损伤(如外科手术后)及其恢复期的筛检、监测、病情评估与疗效判断 0.5～200mg/L全程CRP=hsCRP+常规CRP（增强了临床高CRP标本的检测能力，同时也提高了低值的灵敏性，更利于动态监测） 三者检测血中相同的物质（物质的唯一性，仅是检测方法和范围的差异）.。以往由于受CRP纯化技术、抗体制备技术以及检测方法的限制,在正常人群测定时,常难以得出不同年龄正常人的血清CRP最低值,尤其是使用透射比浊(turbidimetricassay)和散射比浊(nephelometricassay)的自动化仪器时,常常以<5mg/L或<1mg/L报告结果。。由于成人和儿童CRP的参考值范围甚宽(0.58～812mg/L,中值0。58mg/L),某一个体即使其CRP水平发生10倍的变化,仍保持在正常范围内[2，“自动化高度敏感的CRP测定法健康人CRP浓度正常参考范围(A)FrequencydistributionofCRPconcentrationsinserafrom100healthyadults.(B)SerumCRPconcentrationinmonthlysamplesover10monthsin10healthysubjects.Wilkins,J.etal.ClinicalChemistry.1998;44:1358-1361. 正常情况下，CRP浓度很低 儿童和成人——10mg/L 新生儿（1～6月）——2mg/L 成人>3mg/L即表示存在潜在心血管炎症 CRP一定要使用高敏感的检测方法（hsCRP） 常规CRP：5～160mg／L hsCRP：0.5～5mg 全程CRP：0.5～200mg=hsCRP+常规CRP 三者检测血中相同的物质*.Wilkins,J.etal.ClinicalChemistry.1998;44:1358-1361.themedianvaluewas0.58mg/L(range,0.068–8.2mg/L)among153healthyblooddonorsClausDR,OsmandAP,GewurzH.RadioimmunoassayofhumanC-reactiveproteinandlevelsinnormalsera.JLabClinMed1976;87:120-128.themedianvaluewas0.8mg/L,andtherewasatailofhighervalues,withthe90thpercentileat3mg/Landthe99thpercentileat10mg/LShineB,deBeerFC,PepysMB.SolidphaseradioimmunoassaysforC-reactiveprotein.ClinChimActa1981;117:13-23.themedianCRPvaluewas0.64mg/L,andthe97.5thpercentilewas3.11mg/LMacyEM,HayesTE,TracyRP.VariabilityinthemeasurementofC-reactiveproteininhealthysubjects:implicationsforreferenceintervalsandepidemiologicalapplications.ClinChem1997;43:52-58.C－反应蛋白升高的疾病呼吸系统：肺部感染（细菌性）、肺肿瘤、肺结核、肺梗塞、 肺脓疡、脓胸等循环系统：亚急性细菌性心内膜炎、心包炎、心肌梗塞等消化系统：胆囊炎、肝脓疡、腹膜炎、恶性肿瘤等泌尿系统：肾盂肾炎、肾盂炎、膀胱炎、肾周围脓肿、癌血液系统：恶性淋巴瘤（何杰金氏病最多）、白血病其他：胶原病、过敏性及自身免疫性疾病的活动期（风湿热、 SLE、类风湿等）、传染病、败血病及其他恶性肿瘤*.不同临床状态时的CRP*.不同临床状态时的CRP*.全程CRP浓度的解释* 儿童 成人 检测结果 临床应用建议 检测结果 临床应用建议 ＞25.0 细菌感染 ＞100.0 提示细菌感染，可排除病毒感染 50.0～100.0 常为细菌感染，病毒感染不常见 25.0～50.0 提示细菌或者病毒感染 10.0～25.0 提示病毒感染抗生素治疗时hsCRP应降至此水平以下如病程尚短，不能排除细菌感染，应数小时后复查 10.0～25.0 提示病毒感染抗生素治疗时hsCRP应降至此水平以下如病程尚短，不能排除细菌感染，应数小时后复查 ＜10.0 病程大于6-12小时，可基本排除细菌感染或细菌已被清除 3.0～10.0 心血管疾病：高危险性，建议给予抗炎与抗栓同时治疗 新生儿（1～6个月） 2.0～3.0 心血管疾病：中度危险性，建议给予抗炎治疗间隔两周后再次检查，取平均值为观察基础 ＞2.0 提示新生儿感染 ＜1.0 心血管疾病：低危险性 浓度下降 治疗有效，病情好转（D4↓≥40%）下降至正常时，中断抗菌素治疗 治疗目标 hsCRP＜2mg/L.CRP检测的临床意义鉴别细菌或病毒感染（首选指标）监测病情监控感染（术后、产后）抗生素疗效观察，指导和监测治疗心血管病的风险评估和指导治疗*.全程CRP用于感染的鉴别诊断（细菌性与非细菌性） 当机体被细菌感染时,血清中CRP浓度明显升高,升高的幅度与细菌感染的程度呈正相关 当被病毒感染时,CRP增高不明显,血清浓度正常或轻度升高 这为疾病早期感染类型的鉴别提供了极其重要的依据,从而判定是否进行抗生素治疗出生5天后*.病毒感染时CRP不增高(除了一些严重侵袭导致组织损伤的病毒，如腺病毒、疱疹病毒)；CRP在绝大多数病毒感染的血清浓度变化不大或不变，这是由于大多数病毒感染是在细胞内增殖进行，而完整的细胞膜上缺乏暴露的磷脂蛋白质，故不能触发CRP的产生和结合。相反，直接创伤和多数细菌感染发生在细胞外，足以使细胞膜分离，暴露出胆碱磷酸子和提拱CRP的附着点，通过白细胞介素将信息传递给肝，并刺激肝产生有活性的CRP。CRP比WBC在诊断细菌感染能力方面要高ROCforvariablesassociatedwithbacterialinfection与细菌感染相关指标的ROC曲线CRP比WBC、GRA％在诊断细菌感染能力方面要高单小鸥，何时军，钱彩，等.C反应蛋白在预测细菌感染中的作用.中华急诊医学杂志,2007，16(3):295～298* AUC 诊断细菌感染能力 参考线RL 中性粒细胞(GRA)百分比 0.564 意义不大 白细胞计数(WBC) 0.670 低度 c反应蛋白（CRP） 0.767 中度.ROC曲线是反映此敏感性和特异性连续变量的综合指标。一般用“ROC曲线下面积”反映诊断系统的准确性。理论上这一指标取值范围为0.5至1,完全无价值的诊断为0.5，完善的诊断为1。血液中的白细胞有五种，按照体积从小到大是：淋巴细胞，嗜碱性粒细胞，中性粒细胞，嗜酸性粒细胞和单核细胞。外周血白细胞增多的细胞种类与感染病原体有关。急性化脓性炎症以嗜中性粒细胞增多为主；慢性炎症或病毒感染则淋巴细胞增多；寄生虫时以嗜酸性粒细胞为主。但如病人抵抗力低下或感染特别严重时，白细胞可无明显增多或不增多。儿童早期感染性疾病中低CRP合并高WBC计数原因部分患儿就诊时体内CRP水平已从高水平降至低水平，而WBC在该时期处于高反应期，两者在代谢反应动力学上存在时间差；CRP在不同个体的表达上存在差异，从而造成患儿在单纯性细菌感染或细菌合并病毒性感染中的低水平表达；低水平的CRP在炎症感染性疾病中是存在的。建议：联合CRP、WBC、NC（中性粒细胞分类）来综合评价患儿的感染情况；动态监测CRP水平变化（间隔24小时）；细菌合并病毒性感染的患儿在不能明确诊断之前，应对其进行血清学检测和病原学的分类。CRP的临床应用一.鉴别细菌或病毒感染的一个首选指标建议：血常规+CRP*.常用感染指标的比较细菌或病毒感染鉴别的特异性、灵敏性：CRP＞WBC＞ESR*林晓.小儿感染性疾病血清crp测定的意义.中国实验诊断学，2005，1：78.* C-反应蛋白（CRP） 白细胞（WBC） 血沉（ESR） 对急性炎症的反应出现升高、消退时间 CRP浓度在炎症进程开始后4～6h明显上升；36h～50h达高峰（可为正常值的100倍～1000倍），当感染被控制后血的CRP水平迅速下降 wbc升高较慢，在炎症早期WBC不如CRP出现的快；治疗后变化缓慢* 一般2～3d才开始升高,有效治疗后,血沉几周后仍不降至正常 影响因素 不受病人的个体差异、机体状态和治疗药物的影响 易受年龄、日间变化、妊娠与分娩、机体抵抗力、药物治疗等多种混杂因素的影响,解热镇痛药、抗生素均可使WBC降低 易受年龄、性别、温度、贫血、血沉管位置、药物等因素影响 相关疾病的活动性（细菌感染） CRP量的动态变化能反应疾病的活动性*在细菌感染时增高,而病毒感染时不增高升高的幅度与细菌感染的程度呈正相关不受抗生素、免疫抑制剂和激素的影响,直到炎症吸收CRP才恢复正常 wbc量的变化不能反应疾病的活动性*WBC正常范围较宽，一些WBC基数低的患儿，轻度升高不会超过正常范围上限；部分细菌感染时，患儿WBC不能相应提高，WBC计数及分类指数变化不显著 无相关性间接测量纤维蛋白的水平,但其变化范围在病人与健康人之间交叉较大,因而对其正常结果的制定受到影响 细菌或病毒感染鉴别 能（显著性差异） 不易（部分差异不显著）不是可靠指标，尤其是小婴儿 不能（无显著差异） 血培养：至少需要48h，结果滞后，且阳性率低（50至87％），标本易污染；血培养阴性也不能完全排除败血症，结果不能迅速在确定治疗管理使用。不同部位采血，避免假阳性。.血沉加快可见于某些生理情况：妇女月经期、妊娠期、老年人特别是60岁以上的高龄者，多因纤维蛋白原的增高而致血沉增快。上面对几个炎症的判断指标做了比较，下面看看在具体病种中的应用，下面主要来自于卫生部的指南血液中WBC的基础值个体差异较大,正常值范围较宽，根据异常结果的判定标准,只有在<4.0×109/L或>10.0×109/L时才被认为异常,而且升高不显著,只呈1倍至几倍增长。并且WBC总数易受运动、精神等多种因素影响,所以WBC计数用于细菌性感染的诊断敏感性不够,有一定的局限性。 CRP可以辅助细菌与非细菌感染间的鉴别，判断组织炎症或损伤的程度，而且有利于观察患者对治疗的反应及术后监测 快速定量测定CRP，可快速指导临床用药，避免对病毒感染或可能自限性表皮细菌感染的病人滥用抗生素*.*.临床路径（Clinicalpathway）是指针对某一疾病建立一套标准化治疗模式与治疗程序，是一个有关临床治疗的综合模式，以循证医学证据和指南为指导来促进治疗组织和疾病管理的方法，最终起到规范医疗行为，减少变异，降低成本，提高质量的作用。相对于指南来说，其内容更简洁，易读、适用于多学科多部门具体操作，是针对特定疾病的诊疗流程、注重治疗过程中各专科间的协同性、注重治疗的结果、注重时间性。（2009年12月）　　试点准备　　（2010年1月-2011年10月）。　　1.各试点省份省级卫生行政部门和试点医院开展试点工作。　　　　4.卫生部不定期对各地试点工作开展情况进行抽查，每半年组织对各试点医院上报的试点工作开展情况等相关信息进行分析评估。实施中期评估　　（2011年10月-11月）。　　试点工作评估总结　　（2011年11月-12月）。　　2011年12月31日前，卫生部对各试点单位临床路径工作开展情况进行综合分析评估和总结，组织召开临床路径管理试点工作经验交流会，宣传、推广好的做法和先进经验。同时，研究部署下步临床路径管理相关工作。 SLE（系统性红斑狼疮）病人单独感染时或者单独处于活动期时的CRP和ESR值 某一SLE病人CRP值大于60mg/l可能由于感染所致。CRP低于30mg/l可排除严重感染。 ESR不能反映感染情况CRP临床应用，例1——多系统红斑狼疮病人的并发感染*.SLE是累及多系统器官的自身免疫疾病，常并发感染，研究表明：外周血CRP显著升高只提示并发细菌感染，而与疾病活动性无关。全程CRP的临床应用，例2——手足口病诊疗指南（卫生部2010年版） 手足口病是由肠道病毒（以柯萨奇A组16型（CoxA16）、肠道病毒71型(EV71)多见）引起的急性传染病，多发生于学龄前儿童，尤以3岁以下年龄组发病率最高。 病人和隐性感染者均为传染源，主要通过消化道、呼吸道和密切接触等途径传播。主要症状表现为手、足、口腔等部位的斑丘疹、疱疹。少数病例可出现脑膜炎、脑炎、脑脊髓炎、肺水肿、循环障碍等，多由EV71感染引起，致死原因主要为脑干脑炎及神经源性肺水肿。 潜伏期：多为2-10天，平均3-5天。 实验室检查血常规白细胞计数正常或降低，病情危重者白细胞计数可明显升高。血生化检查部分病例可有轻度谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）升高，病情危重者可有肌钙蛋白（cTnI）、血糖升高。C反应蛋白（CRP）一般不升高。乳酸水平升高。*.*.CRP检测在手足口病使用建议1.CRP+血常规判断疾病严重程度及辅助诊断，CRP>25mg/L可能合并细菌感染，病情较重。2.动态治疗检测：个别患者会并发心肌炎.肺水肿.无菌性脑膜炎等致命性并发症，建议在治疗全程加查CRP动态观察病情，及时相应治疗。*.全程CRP的应用建议麻疹合并肺炎病诊疗指南（卫生部2010年版） 麻疹是麻疹病毒引起的急性呼吸道传染病，临床症状有发热.流涕.咳嗽.眼结膜充血.口腔黏膜有科普利克斑.皮肤出现斑丘疹,易并发支气管肺炎等肺部细菌性感染。 必须检查项目：血常规.尿常规.大便常规;CRP;肝肾功能心肌酶谱;血清麻疹病毒IgM抗体；血气分析；X胸片.心电图. 必须复查项目：血常规;CRP.心肌酶谱;胸片。 药物选择1.抗病毒药物2.抗菌药物建议：CRP>43mg/L考虑细菌感染，予以抗生素治疗*.全程CRP的应用建议中华医学会临床流行病学分会、儿科学分会中国0至5岁儿童病因不明的急性发热诊断处理指南（2008年版） 发热为儿童最常见的症状之一，也是最常见的急诊和住院原因。 ≤1周的发热为急性发热*.对5岁以下儿童急性发热的病因判断与治疗有利于降低儿童疾病的发生率与病死率临床医生对儿童发热病因的早期判断仍有一定困难；对5岁以下儿童急性发热的临床诊断，应首先详细询问病史与体格检查，结合临床辅助检查，对疾病进行早期评估和预警（严重疾病：流行性脑脊髓膜炎、脑膜炎、单纯疱疹脑炎、肺炎、尿路感染、肠炎、化脓性关节炎和川崎病）。出生后<3个月婴儿细菌感染,特别是脑膜炎和泌尿道感染更为常见,这一年龄段发热婴儿中6%～10%为严重的细菌感染。无论是单纯通过临床体检还是单一的实验室检查,都很难确定为细菌感染,结合临床和实验室检查,可以帮助判断有无细菌感染的可能。应用建议—妇产科 盆腔炎和子宫附件炎.CRP值升高 盆腔肿块和子宫肌瘤通常多为阴性 诊断胎膜早破宫内感染 胎膜早破时，如母亲CRP在产前6-19h超过50mg/L可作为出现AIS的标准 产后第一天出现的AIS的CRP将比正常分娩时高出2-3倍 腺原位癌AIS（adenocarcinomainsitu，AIS)标准 细胞排列为片状、条状或菊形团样，其核拥挤重叠。成片细胞由于核浆比增加，胞浆减少和胞浆边界不清而失去蜂窝状结构。 呈栅栏状排列的细胞核向细胞团周围伸出。外观似鸡毛弹样，或羽毛状。 细胞核增大、拉长并形成层状结构在多数病例可见。 细胞核形状和大小可能不一致。 胞核深染，染色质颗粒细到中等颗粒状。 核仁小或不明显。 核分裂也可能找到。*.腺原位癌AIS（adenocarcinomainsitu，AIS)标准细胞排列为片状、条状或菊形团样，其核拥挤重叠。成片细胞由于核浆比增加，胞浆减少和胞浆边界不清而失去蜂窝状结构。呈栅栏状排列的细胞核向细胞团周围伸出。外观似鸡毛弹样，或羽毛状。细胞核增大、拉长并形成层状结构在多数病例可见。细胞核形状和大小可能不一致。胞核深染，染色质颗粒细到中等颗粒状。核仁小或不明显。核分裂也可能找到应用建议—妇产科 CRP检测是女性盆腔包块鉴别诊断的有用手段 CRP极显著升高首先考虑炎性包块 CRP较显著升高排除感染创伤等因素考虑恶性肿瘤的可能 CRP正常炎性包块可能性极小*. 急性下腹痛妇女就诊时的血清CRP浓度 期望值： 子宫附件炎>10mg/l。CRP临床应用例3，—子宫附件炎*.CRP—绒毛膜羊膜炎 对于绒（毛）膜羊膜炎来说，比起其他任何的标准实验或临床试验：白血球计数，分类白血球计数，产妇的体温，胎儿的心音等，CRP具有更大的灵敏度 分界值： 对绒（毛）膜羊膜炎来说CRP值>20mg/l。*.应用建议---感染性疾病在急性感染性疾病中：一般共性是发热细菌性感染：一般大于20mg/L，严重感染50mg/L，尤其G阴性菌感染更高病毒性感染：一般小于20mg/L支原体感染：小于30mg/L肺炎CRP＞100mg/L，强烈提示细菌感染，如化脓性支气管炎或肺炎典型的病毒性肺炎不会超过50mg/L泌尿系统：CRP在区分一般的下尿路感染及较严重的上尿路感染时，是一个可靠的指标当CRP＞100～140ｍｇ/Ｌ,提示存在细菌性肾盂肾炎急性阑尾炎：CRP与WBC均正常者则基本可排除急性阑尾炎（避免泌尿系统结石，泌尿系统感染，卵巢囊肿或蒂扭转，肠梗阻阑尾无炎症的患者被误诊为急性阑尾炎而行切除术者）WBC升高是炎性阑尾的早期现象（单纯性和化脓性阑尾炎）CRP升高多见于炎症扩展期如坏疽穿孔性、周围脓肿性阑尾炎，此时白细胞并不一定升高*.Sasaki等的一项最新研究表明,在细菌感染的急性期,超敏CRP显著升高,寡聚腺苷合成酶正常;而在病毒感染时超敏CRP水平正常或轻微升高,寡聚腺苷合成酶水平升高。据此,可以将超敏CRP与寡聚腺苷酶比值的10倍作为一个鉴别指标,在细菌感染时该指标为3.9～50,而病毒感染时明显降低为0～0.9,这个指标可以在发病最初的5d内测定,从而区分感染的类型。临床应用二，——全程CRP用于评估疾病活动性和疗效监控 CRP的水平和持续时间与感染的存在及程度正相关 CRP值越高说明炎性反应越明显，病情越重，预后越差 CRP持续升高或再度升高提示临床应重视病情的变化*.建议：血常规+CRP—ICU、CCU*.天CRPmg/L无并发症(N=38）或有并发症(N=22）的细菌性脑脊髓膜炎的每日所测的CRP平均浓度，对照为无菌性脑脊髓膜炎细菌性脑脊髓膜炎*.下面是非细菌性脑膜炎，其CRP始终正常。中间和上面是细菌性，CRP佷高。治疗后开始迅速下降，中间的无并发症佷快降到正常。上面的降到一定程度后不降反增，提示有并发症。全程CRP的应用建议中华医学会风湿病学分会类风湿关节炎诊断及治疗指南（2010年版） 2009年美国风湿病学会（ACR）和欧洲抗风湿病联盟(EULAR)提出了新的RA分类标准和评分系统。该标准对关节受累情况、血清学指标、滑膜炎持续时间和急性时相反应物4个部分进行评分，总得分6分以上可诊断RA。 HS-CRP均值8.35mg/L,阳性率97.6%，类风湿因子（RF)阳性率68.3%，ESR阳性率46.3%。*.类风湿关节炎(rheumatoidarthritis．RA)是一种以侵蚀性关节炎为主要表现的全身性自身免疫病。本病以女性多发。男女患病比例约1：3。RA可发生于任何年龄，以30～50岁为发病的高峰。我国大陆地区的RA患病率约为0．2％-0．4％。本病表现为以双手和腕关节等小关节受累为主的对称性、持续性多关节炎。病理表现为关节滑膜的慢性炎症、血管翳形成，并出现关节的软骨和骨破坏，最终可导致关节畸形和功能丧失。此外，患者尚可有发热及疲乏等全身表现。2009年ACR和欧洲抗风湿病联盟(EULAR)提出了新的RA分类标准和评分系统，即：至少1个关节肿痛，并有滑膜炎的证据(临床或超声或MRI)；同时排除了其他疾病引起的关节炎，并有典型的常规放射学RA骨破坏的改变，可诊断为RA。另外，该标准对关节受累情况、血清学指标、滑膜炎持续时间和急性时相反应物4个部分进行评分，总得分6分以上也可诊断RA。*. CRP是RA治疗时最合适的一个指标。定量测定CRP可有效地检出疾病的活动期，并且可用于监测疾病的发展。 CRP降至正常是RA长期治疗过程中的一个主要的治疗目标。 期望值： RA：>10mg/l 正常：≤10mg/l类风湿性关节炎*.临床应用三—全程CRP用于感染监控组织损伤、手术、器官移植等 外科损伤患者血中CRP水平8～10h可增加10倍，手术后24h达到高峰； 当机体受到强烈刺激后，在细菌感染特别是化脓性感染时，CRP明显升高 若无并发症，术后5－7恢复正常如术后5－7天CRP仍持续高水平，甚至增高，应怀疑吻合口漏或合并感染,并配合治疗作随访监测作动态观察,2天后较快下降者,可基本肯定愈合良好 CRP可作为一项特异感染和手术后并发症的诊断指标，用于早期诊断、外科手术指征及疾病预后的监测 对中、大手术患者,在术前和术后3～7天各作常规检测一次。手术病人的CRP值*.CRP的临床应用 当手术后伴有细菌感染，高值CRP会持续存在。连续定量地检测CRP比只在某一个时间点测定更有意义 期望值： 术后2～3天： 250～350mg/l 术后5～7天：<30mg/L建议：血常规+CRP---手术科室*.CRP用于观察抗生素治疗效果优于WBC、ESRTurkJPediatr2003;45:311-314.24.2%50.0%28.8%抗生素治疗有效时，CRP比WBC下降更快、幅度更大*.CRP对治疗的反应要优于其他辅助检查Thirty-eightconsecutivepatientsaged6monthsto14yearsAnetiologicagentwasestablishedin16patients:ninehadStreptococcuspneumoniainfectionandsevenhadStaphylococcusaureusinfection.一种病原体成立于16例：9人感染肺炎链球菌和7人感染金黄色葡萄球菌。所有儿童第一个七天内接受静脉注射抗生素，通常一种广谱青霉素和氨基糖苷类。Serialfollow-upofC-reactiveprotein(CRP),erythrocytesedimentationrate(ESR)andwhitebloodcellcount(WBC)(means±SEM)inparapneumonicempyemainchildren.Despiteantibiotictreatment,ESRcontinuedtoincreaseinallpatientsinthefirstfewdays,withpeakvaluesreachedonday3CRPlevelsbegantoriseearlierthanESRandWBCcount.PlasmaCRPlevelisasensitivemarkernotonlyinthediagnosisofparapneumonicempyema,butalsointhemanagementoftreatmentresponse.Withintwodaysofsuccessfultherapy,theCRPlevelsshowedamarkedreduction,whichwasinterpretedasanindicationthattheinflammationwassubsiding.CRPshouldbedeterminedduringthefollow-upperiod,sinceasecondaryriseisawarningsignoftreatmentfailureorcomplicationCRP临床应用四——hsCRP是评价抗生素治疗效果的独立指标 根据hsCRP水平的变化来决定抗炎药物的剂量 对抗菌治疗有良好反应的患者，其hsCRP值下降迅速（24h↓≥50%）hsCRP值连续缓慢下降且D4↓≥40%提示患者预后良好 在hsCRP下降至正常时，中断抗菌素治疗 对抗生素治疗患者,在治疗前和治疗后24h、治疗结束前各作常规检测一次（严重感染患者在第4天也检测一次） *.hsCRP的临床应用五—心血管风险评估 hsCRP可用于监测他汀类药物的疗效 最为理想的他汀类药物治疗效果被认为是同时将LDL-C和hsCRP分别降至100mg/dL和2mg/L以下 这种“双重目标”的治疗概念已经被引入心血管疾病的临床实践中*. 把hsCRP纳入常规的胆固醇筛查:1)、提高对心血管风险预测的水平，而不再单独依赖于LDL-C(低密度胆固醇）的预测2)、hsCRP浓度的升高可以筛选出胆固醇水平正常，但未来心血管病事件的高风险无症状者1.对健康人群首发心血管事件的预测hsCRP的临床应用*.中年男性未来心肌梗死的相对发病率脂蛋白（a）高半胱氨酸胆固醇总量纤维蛋白原组织型纤溶酶原激活物抗原胆固醇总量：高密度脂蛋白胆固醇量超敏C反应蛋白超敏C反应蛋白+胆固醇总量/高密度脂蛋白胆固醇量未来心肌梗死的相对发病率RidkerPM.AnnInternMed1999;130:933-937.*.在预测冠心病发病率时CRP（C反应蛋白）检测具有潜在的重要性。“内科医生健康研究”中预测了中年男性的冠心病发病率，单一因素预测最有效的是检测hs-CRP（高敏C反应蛋白）的水平，但最好的检测方法是将hs-CRP与TC/HDL-C（胆固醇总量：高密度脂蛋白胆固醇量的比率）结合起来。这些数据在大规模的研究中存在连续性，这是临床应用前须考虑的一条重要准则。Reference:RidkerPM.Evaluatingnovelcardiovascularriskfactors:canwebetterpredictheartattacks?AnnInternMed1999;130:933-937.Website引发心血管疾病的危险因素：妇女健康研究脂蛋白a高半胱氨酸白细胞介素6胆固醇总量低密度脂蛋白胆固醇可溶性细胞间粘合分子血清淀粉样蛋白A脂蛋白BTC:HDL-C超敏C反应蛋白hsCRP+TC:HDL-C未来冠心病的发病率RidkerPMetal.NEnglJMed2000;342:836-843.*.CRP检测和其他新出现的血管疾病危险因素检测相比有什么优势？这一点在“妇女健康研究”中通过与10个推定的危险因素相比较而进行了直接阐述。对每一个危险因素，都是对比最高的四分之一水平和最低的四分之一水平。水平长方形块代表置信区间为95%的发病概率。从最上端开始看，脂蛋白a检测在统计上是一个无显著差异的检测因素；下面一个，高半胱氨酸检测，虽然在统计学上有显著差异，但只能是一个具有中等预测价值的检测因素。以上图表也显示LDL-C检测的预测价值在我们的检测模型属中间水平，虽然它在统计学上已有极显著差异。有趣的是，可溶性细胞间粘合分子1(sICAM-1)在血浆中的水平（sICAM-1是与白细胞粘连及白细胞在内皮壁层间迁移有关的一个分子标志），连同血清淀粉样蛋白A(SAA)（SAA是一个发炎的非特异性标志）是事实上比LDL-C和TC更好的预测性危险因素。从临床应用的价值来看，最好的预测因子是TC:HDL-C。这个发现和许多先前的流行病研究是相吻合的，这也是为什么许多预防性措施选择使用比率而不是任何一项单一脂类标志。然而，该项研究中关键的一项发现是hs-CRP在血浆中的含量本身是单一因素中最有效预测未来冠心病发病的因素，有关的数据见上图从底端起第二条水平线。就hs-CRP检测本身，如果一个除了hs-CRP异常，否则就非常健康的中年女性一旦hs-CRP到达实验的最高水平，那么她患病率就会比hs-CRP达到实验最低水平时增加4.4倍。同样，重要的一点是将炎症检测和脂类检测结合起来，即如上图中最底下的一条水平线所示，CRP和TC:HDL-C结合是所有检测手段中最好的。Reference:RidkerPM,HennekensCH,BuringJE,RifaiN.C-reactiveproteinandothermarkersofinflammationinthepredictionofcardiovasculardiseaseinwomen.NEnglJMed2000;342:836-843.WebsiteRidkerPMetal.NEnglJMed2000;342:836-843健康的中年女性hsCRP(mg/L) Risk<1 Low1to3 Moderate>3 HighRidkerPM.Circulation.2003;107:363-369.02468Follow-up(years)0.950.960.970.980.991.00<1mg/L1to3mg/L>3mg/LProbabilityhsCRP用于预测心血管事件的生存率*.联合hsCRP和LDL-C预测心血管事件的生存率RidkerPMetal.NEnglJMed2002;347:1557-1565心血管事件的生存率*.JUPITERAHANovember9,2008ARandomizedTrialofRosuvastatininthePreventionofCardiovascularEventsAmong17,802ApparentlyHealthyMenandWomenWithElevatedLevelsofC-ReactiveProtein(hsCRP):TheJUPITERTrialJUPITER试验为心血管一级预防领域带来了具有震撼性的研究结果。研究的结果提示：对于hsCRP≥2mg/L的健康人群，即使血脂水平正常或达标，仍应积极给予他汀药物控制hsCRP水平以预防冠心病、脑卒中等心脑血管事件*.hsCRP用于他汀类药物治疗安慰剂瑞舒伐他汀心血管疾病的相对发生率RidkerPMetal.NEnglJMed2008;359:2195-2207. 血脂正常而hsCRP升高人群早期使用他汀类药物治疗可使发生心血管事件的风险几乎减半—44%*.123401234安慰剂hsCRP四个水平浓度3.监测药物疗效 hsCRP升高（>2.1mg/L）的健康男子，服用阿司匹林可使未来心梗危险降低60%心肌梗死相对发生率阿司匹林hsCRP的临床应用*. 研究报道患者在入院时hsCRP浓度>5mg/L，则任何原因导致的死亡率均升高50％至330％不等 如入院时患者hsCRP浓度>10mg/L，死亡危险性成倍增加2.预测所有因素的死亡率 作为一项独一无二的死亡危险性分选标志物，hsCRP应在患者入院时进行常规检测，并根据检测结果来分选出需要特别监护的高危患者MarsikCetal.ClinChem2008;54:343-349.建议：CRP———到心内科、急诊科hsCRP的临床应用*. hsCRP的检测费用远小于其他心血管疾病检查项目的费用，hsCRP筛查是高度有效的 美国一些临床医师已将hsCRP检测作为每年健康体检的内容之一hsCRP的临床应用*.美国hsCRP的测试量逐年提高*. 在一级预防中，将hsCRP与HDL-C、LDL-C（高低密度胆固醇）、Tc（总胆固醇）一起检测，特别是结合LDL-C或TC/HDL-C进行分析 在二级预防中，将hsCRP同cTnT一起检测。特别适合急诊有胸痛症状、但cTnT正常的患者，此时hsCRP升高预示着短期和长期的发病危险增加hsCRP的临床应用*. 美国心脏学会(AHA)和美国心脏病学会(ACC)关于冠脉和其他动脉粥样硬化性血管疾病的二级预防指南更新版提出，对于所有CHD（冠心病）以及其他动脉粥样硬化性疾病患者，应该将LDL-C降至<2.6mmol/L(100mg/dl)，并且将LDL-C水平进一步降至<1.8mmol/L(70mg/dl)最为理想 美国疾病控制预防中心（CDC）与美国心脏协会（AHA）建议，可根据hs-CRP水平对患者进行心血管病危险分类：即<1mg/L为相对低危险，1.0~3.0mg/L为中度危险，>3.0mg/L为高度危险hsCRP的临床应用*.hsCRP的临床应用*.小结 hs-CRP是健康人群或心绞痛（或心梗）患者发生心血管事件的有效预测指标，是独立于脂类之外的危险因子 hs-CRP应与脂类指标共同检测，在一级预防中，对脂类检查正常的人群有预测价值 hs-CRP有助于评价阿司匹林、他汀类药物等的治疗效果 由于CRP为非特异炎症指标，对CRP结果分析时要注意复习病史，排除近期组织损伤、炎症、感染等情况，如果有这些情况应在2周后或损伤、炎症治疗后方能检测hs-CRP，用以评价心血管事件的危险*.总结：CRP与疾病的活动性及检测的临床意义 鉴别细菌或病毒感染（首选指标） 监测病情（CRP升高的程度反映炎症组织和感染的范围.严重程度和活动性）。 监控感染（术后.产后） 抗生素疗效观察，指导和监测治疗（急性感染性疾病时抗生素治疗的最适化，避免抗生素滥用和耐药性） 心血管疾病的风险评估和指导治疗（独立于脂类之外的危险因子，广泛应用于临床）*.感谢您的关注！*..—报告结束—谢谢大家*.具有一定的钙离子依赖性，意味着CRP的某些生理功能的实现与钙离子有关，下张CRP生成IL白细胞介素，TNF肿瘤坏死因子，CRP的这些数字告诉医生，医生会有一个概念，CRP可以在那通过在哪不能通过炎症：细胞、组织损伤时生物体产生的防御反应。发生炎症时机体的反应，局部：红、肿、热、痛、功能障碍（风湿关节炎），全身：发热。造成炎症的原因：物理性、化学性、免疫性、遗传性的。CRP主要的生物学效应是识别病原体及宿主的组织损伤坏死细胞,通过形成复合体、补体介导的调理作用及吞噬细胞的介导来清除病原微生物或机体损伤、坏死的细胞。。以往由于受CRP纯化技术、抗体制备技术以及检测方法的限制,在正常人群测定时,常难以得出不同年龄正常人的血清CRP最低值,尤其是使用透射比浊(turbidimetricassay)和散射比浊(nephelometricassay)的自动化仪器时,常常以<5mg/L或<1mg/L报告结果。。由于成人和儿童CRP的参考值范围甚宽(0.58～812mg/L,中值0。58mg/L),某一个体即使其CRP水平发生10倍的变化,仍保持在正常范围内[2，“自动化高度敏感的CRP测定法Wilkins,J.etal.ClinicalChemistry.1998;44:1358-1361.themedianvaluewas0.58mg/L(range,0.068–8.2mg/L)among153healthyblooddonorsClausDR,OsmandAP,GewurzH.RadioimmunoassayofhumanC-reactiveproteinandlevelsinnormalsera.JLabClinMed1976;87:120-128.themedianvaluewas0.8mg/L,andtherewasatailofhighervalues,withthe90thpercentileat3mg/Landthe99thpercentileat10mg/LShineB,deBeerFC,PepysMB.SolidphaseradioimmunoassaysforC-reactiveprotein.ClinChimActa1981;117:13-23.themedianCRPvaluewas0.64mg/L,andthe97.5thpercentilewas3.11mg/LMacyEM,HayesTE,TracyRP.VariabilityinthemeasurementofC-reactiveproteininhealthysubjects:implicationsforreferenceintervalsandepidemiologicalapplications.ClinChem1997;43:52-58.病毒感染时CRP不增高(除了一些严重侵袭导致组织损伤的病毒，如腺病毒、疱疹病毒)；CRP在绝大多数病毒感染的血清浓度变化不大或不变，这是由于大多数病毒感染是在细胞内增殖进行，而完整的细胞膜上缺乏暴露的磷脂蛋白质，故不能触发CRP的产生和结合。相反，直接创伤和多数细菌感染发生在细胞外，足以使细胞膜分离，暴露出胆碱磷酸子和提拱CRP的附着点，通过白细胞介素将信息传递给肝，并刺激肝产生有活性的CRP。ROC曲线是反映此敏感性和特异性连续变量的综合指标。一般用“ROC曲线下面积”反映诊断系统的准确性。理论上这一指标取值范围为0.5至1,完全无价值的诊断为0.5，完善的诊断为1。血液中的白细胞有五种，按照体积从小到大是：淋巴细胞，嗜碱性粒细胞，中性粒细胞，嗜酸性粒细胞和单核细胞。外周血白细胞增多的细胞种类与感染病原体有关。急性化脓性炎症以嗜中性粒细胞增多为主；慢性炎症或病毒感染则淋巴细胞增多；寄生虫时以嗜酸性粒细胞为主。但如病人抵抗力低下或感染特别严重时，白细胞可无明显增多或不增多。儿童早期感染性疾病中低CRP合并高WBC计数原因部分患儿就诊时体内CRP水平已从高水平降至低水平，而WBC在该时期处于高反应期，两者在代谢反应动力学上存在时间差；CRP在不同个体的表达上存在差异，从而造成患儿在单纯性细菌感染或细菌合并病毒性感染中的低水平表达；低水平的CRP在炎症感染性疾病中是存在的。建议：联合CRP、WBC、NC（中性粒细胞分类）来综合评价患儿的感染情况；动态监测CRP水平变化（间隔24小时）；细菌合并病毒性感染的患儿在不能明确诊断之前，应对其进行血清学检测和病原学的分类。血沉加快可见于某些生理情况：妇女月经期、妊娠期、老年人特别是60岁以上的高龄者，多因纤维蛋白原的增高而致血沉增快。上面对几个炎症的判断指标做了比较，下面看看在具体病种中的应用，下面主要来自于卫生部的指南血液中WBC的基础值个体差异较大,正常值范围较宽，根据异常结果的判定标准,只有在<4.0×109/L或>10.0×109/L时才被认为异常,而且升高不显著,只呈1倍至几倍增长。并且WBC总数易受运动、精神等多种因素影响,所以WBC计数用于细菌性感染的诊断敏感性不够,有一定的局限性。临床路径（Clinicalpathway）是指针对某一疾病建立一套标准化治疗模式与治疗程序，是一个有关临床治疗的综合模式，以循证医学证据和指南为指导来促进治疗组织和疾病管理的方法，最终起到规范医疗行为，减少变异，降低成本，提高质量的作用。相对于指南来说，其内容更简洁，易读、适用于多学科多部门具体操作，是针对特定疾病的诊疗流程、注重治疗过程中各专科间的协同性、注重治疗的结果、注重时间性。（2009年12月）　　试点准备　　（2010年1月-2011年10月）。　　1.各试点省份省级卫生行政部门和试点医院开展试点工作。　　　　4.卫生部不定期对各地试点工作开展情况进行抽查，每半年组织对各试点医院上报的试点工作开展情况等相关信息进行分析评估。实施中期评估　　（2011年10月-11月）。　　试点工作评估总结　　（2011年11月-12月）。　　2011年12月31日前，卫生部对各试点单位临床路径工作开展情况进行综合分析评估和总结，组织召开临床路径管理试点工作经验交流会，宣传、推广好的做法和先进经验。同时，研究部署下步临床路径管理相关工作。SLE是累及多系统器官的自身免疫疾病，常并发感染，研究表明：外周血CRP显著升高只提示并发细菌感染，而与疾病活动性无关。对5岁以下儿童急性发热的病因判断与治疗有利于降低儿童疾病的发生率与病死率临床医生对儿童发热病因的早期判断仍有一定困难；对5岁以下儿童急性发热的临床诊断，应首先详细询问病史与体格检查，结合临床辅助检查，对疾病进行早期评估和预警（严重疾病：流行性脑脊髓膜炎、脑膜炎、单纯疱疹脑炎、肺炎、尿路感染、肠炎、化脓性关节炎和川崎病）。出生后<3个月婴儿细菌感染,特别是脑膜炎和泌尿道感染更为常见,这一年龄段发热婴儿中6%～10%为严重的细菌感染。无论是单纯通过临床体检还是单一的实验室检查,都很难确定为细菌感染,结合临床和实验室检查,可以帮助判断有无细菌感染的可能。腺原位癌AIS（adenocarcinomainsitu，AIS)标准细胞排列为片状、条状或菊形团样，其核拥挤重叠。成片细胞由于核浆比增加，胞浆减少和胞浆边界不清而失去蜂窝状结构。呈栅栏状排列的细胞核向细胞团周围伸出。外观似鸡毛弹样，或羽毛状。细胞核增大、拉长并形成层状结构在多数病例可见。细胞核形状和大小可能不一致。胞核深染，染色质颗粒细到中等颗粒状。核仁小或不明显。核分裂也可能找到Sasaki等的一项最新研究表明,在细菌感染的急性期,超敏CRP显著升高,寡聚腺苷合成酶正常;而在病毒感染时超敏CRP水平正常或轻微升高,寡聚腺苷合成酶水平升高。据此,可以将超敏CRP与寡聚腺苷酶比值的10倍作为一个鉴别指标,在细菌感染时该指标为3.9～50,而病毒感染时明显降低为0～0.9,这个指标可以在发病最初的5d内测定,从而区分感染的类型。下面是非细菌性脑膜炎，其CRP始终正常。中间和上面是细菌性，CRP佷高。治疗后开始迅速下降，中间的无并发症佷快降到正常。上面的降到一定程度后不降反增，提示有并发症。类风湿关节炎(rheumatoidarthritis．RA)是一种以侵蚀性关节炎为主要表现的全身性自身免疫病。本病以女性多发。男女患病比例约1：3。RA可发生于任何年龄，以30～50岁为发病的高峰。我国大陆地区的RA患病率约为0．2％-0．4％。本病表现为以双手和腕关节等小关节受累为主的对称性、持续性多关节炎。病理表现为关节滑膜的慢性炎症、血管翳形成，并出现关节的软骨和骨破坏，最终可导致关节畸形和功能丧失。此外，患者尚可有发热及疲乏等全身表现。2009年ACR和欧洲抗风湿病联盟(EULAR)提出了新的RA分类标准和评分系统，即：至少1个关节肿痛，并有滑膜炎的证据(临床或超声或MRI)；同时排除了其他疾病引起的关节炎，并有典型的常规放射学RA骨破坏的改变，可诊断为RA。另外，该标准对关节受累情况、血清学指标、滑膜炎持续时间和急性时相反应物4个部分进行评分，总得分6分以上也可诊断RA。CRP对治疗的反应要优于其他辅助检查Thirty-eightconsecutivepatientsaged6monthsto14yearsAnetiologicagentwasestablishedin16patients:ninehadStreptococcuspneumoniainfectionandsevenhadStaphylococcusaureusinfection.一种病原体成立于16例：9人感染肺炎链球菌和7人感染金黄色葡萄球菌。所有儿童第一个七天内接受静脉注射抗生素，通常一种广谱青霉素和氨基糖苷类。Serialfollow-upofC-reactiveprotein(CRP),erythrocytesedimentationrate(ESR)andwhitebloodcellcount(WBC)(means±SEM)inparapneumonicempyemainchildren.Despiteantibiotictreatment,ESRcontinuedtoincreaseinallpatientsinthefirstfewdays,withpeakvaluesreachedonday3CRPlevelsbegantoriseearlierthanESRandWBCcount.PlasmaCRPlevelisasensitivemarkernotonlyinthediagnosisofparapneumonicempyema,butalsointhemanagementoftreatmentresponse.Withintwodaysofsuccessfultherapy,theCRPlevelsshowedamarkedreduction,whichwasinterpretedasanindicationthattheinflammationwassubsiding.CRPshouldbedeterminedduringthefollow-upperiod,sinceasecondaryriseisawarningsignoftreatmentfailureorcomplication在预测冠心病发病率时CRP（C反应蛋白）检测具有潜在的重要性。“内科医生健康研究”中预测了中年男性的冠心病发病率，单一因素预测最有效的是检测hs-CRP（高敏C反应蛋白）的水平，但最好的检测方法是将hs-CRP与TC/HDL-C（胆固醇总量：高密度脂蛋白胆固醇量的比率）结合起来。这些数据在大规模的研究中存在连续性，这是临床应用前须考虑的一条重要准则。Reference:RidkerPM.Evaluatingnovelcardiovascularriskfactors:canwebetterpredictheartattacks?AnnInternMed1999;130:933-937.WebsiteCRP检测和其他新出现的血管疾病危险因素检测相比有什么优势？这一点在“妇女健康研究”中通过与10个推定的危险因素相比较而进行了直接阐述。对每一个危险因素，都是对比最高的四分之一水平和最低的四分之一水平。水平长方形块代表置信区间为95%的发病概率。从最上端开始看，脂蛋白a检测在统计上是一个无显著差异的检测因素；下面一个，高半胱氨酸检测，虽然在统计学上有显著差异，但只能是一个具有中等预测价值的检测因素。以上图表也显示LDL-C检测的预测价值在我们的检测模型属中间水平，虽然它在统计学上已有极显著差异。有趣的是，可溶性细胞间粘合分子1(sICAM-1)在血浆中的水平（sICAM-1是与白细胞粘连及白细胞在内皮壁层间迁移有关的一个分子标志），连同血清淀粉样蛋白A(SAA)（SAA是一个发炎的非特异性标志）是事实上比LDL-C和TC更好的预测性危险因素。从临床应用的价值来看，最好的预测因子是TC:HDL-C。这个发现和许多先前的流行病研究是相吻合的，这也是为什么许多预防性措施选择使用比率而不是任何一项单一脂类标志。然而，该项研究中关键的一项发现是hs-CRP在血浆中的含量本身是单一因素中最有效预测未来冠心病发病的因素，有关的数据见上图从底端起第二条水平线。就hs-CRP检测本身，如果一个除了hs-CRP异常，否则就非常健康的中年女性一旦hs-CRP到达实验的最高水平，那么她患病率就会比hs-CRP达到实验最低水平时增加4.4倍。同样，重要的一点是将炎症检测和脂类检测结合起来，即如上图中最底下的一条水平线所示，CRP和TC:HDL-C结合是所有检测手段中最好的。Reference:RidkerPM,HennekensCH,BuringJE,RifaiN.C-reactiveproteinandothermarkersofinflammationinthepredictionofcardiovasculardiseaseinwomen.NEnglJMed2000;342:836-843.WebsiteRidkerPMetal.NEnglJMed2000;342:836-843健康的中年女性