Chinese Journal of New Drugs 2011,20(17)
1594
中国新药杂志 2011 年第 20 卷第 17 期
[作者简介] 谭芬来,男,美国阿肯色州立大学医学院博士,密歇根
大学博士后,主要从事生物医学的基础研究和抗肿瘤药的临床研究。
联系电话:(010)67856449,15801648388,E-mail:fenlai. tan@ betaphar-
ma. com. cn。
·新药述评·
EGFR-TKIs治疗非小细胞肺癌进展
谭芬来1,王印祥1,袁晓玢1,丁列明1,胡 蓓2,张 力2,周建英3,申屠建中3,孙 燕4
(1 浙江贝达药业有限公司,杭州 311100;2 中国医学科学院北京协和医院,北京 100730;
3 浙江大学医学院附属第一医院,杭州 310003;4 中国医学科学院肿瘤医院,北京 100021)
[摘要] 目前,肺癌依然是导致人类恶性肿瘤死亡的首位疾病。在过去 10 年中,EGFR-TKI 药物的出
现,显著改善了患者的生存,从而改变了肺癌的
治疗模式。作为一线、二线或其他治疗,EGFR-TKI 药
物,包括吉非替尼和厄洛替尼,在特定人群中(腺癌、女性、非吸烟、亚裔患者)疗效显著。除上述两种药物,
由浙江贝达药业有限公司研发的 EGFR-TKIs埃克替尼也已经完成了其 III期临床试验(ICOGEN),并取得可
喜的结果。本文将对以上 3 种 EGFR-TKI药物治疗非小细胞肺癌进展进行综述。
[关键词] EGFR-TKIs;非小细胞肺癌;埃克替尼;吉非替尼;厄洛替尼
[中图分类号] R979. 1 [文献标志码] A [文章编号] 1003 - 3734(2011)17 - 1594 - 08
Targeted therapy for non-small-cell lung cancer using EGFR-TKIs
TAN Fen-lai1,WANG Yin-xiang1,YUAN Xiao-fen1,DING Lie-ming1,HU Bei2,ZHANG Li2,
ZHOU Jian-ying3,SHENG-TU Jian-zhong3,SUN Yan4
(1 Zhejiang BetaPharma. Inc.,Hangzhou 311100,China;2 Perking Union Medical Hospital,Beijing 100730,China;
3 The First Affiliated Hospital of Medical School of Zhejiang University,Hangzhou 310003,China;
4 Cancer Hospital,Chinese Academy of Medical Science,Beijing 100021,China)
[Abstract] Non-small cell lung cancer (NSCLC)is the leading cause of cancer mortality worldwide. The
management of NSCLC has changed dramatically in the last decade. A number of well documented clinical studies
demonstrated that the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors (EGFR-TKIs)showed a better sur-
vival benefit comparing to the standard treatments in patients with advanced /metastatic NSCLC. EGFR-TKIs,in-
cluding gefitinib and erlotinib,have been used in first-line,second-line and more other settings with obvious sur-
vival benefits in a subgroup of patients with EGFR mutations. Moreover,icotinib,a novel EGFR-TKIs developed
by BetaPharma Inc.,has finished its phase III trial (ICOGEN)with encouraging efficacy and safety profile in Chi-
na recently. This review will summarize the results of clinical trials of erlotinib,gefitinib or icotinib for patients with
advanced NSCLC.
[Key words] EGFR-TKIs;NSCLC;icotinib;gefitinib;erlotinib
目前,导致人类恶性肿瘤死亡绝对数最高的疾
病依然是肺癌,其治疗包括手术、化疗、放疗、分子靶
向治疗及生物免疫治疗等。表皮细胞生长因子受体
(epidermal growth factor receptor,EGFR)酪氨酸激酶
抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)是最先被成功
开发成为靶向治疗(targeted therapy)的抗肿瘤药物
之一。它选择性地作用于肿瘤细胞,因而没有化疗
药物通常带来的包括骨髓抑制、脱发、肾功能损害等
显著的毒副作用。
自 Stanly Cohen在 1960年发现表皮细胞生长因
子(EGF)[1]到 2002年易瑞沙的上市,EGFR-TKI作为
一个靶向抗癌药的开发经历了一个漫长的过程。
Chinese Journal of New Drugs 2011,20(17)
1595
中国新药杂志 2011 年第 20 卷第 17 期
EGFR是原癌基因 c-erbB1 的表达产物,是表皮
生长因子受体(HER)家族成员之一。EGFR因为其
在接近 80%的肿瘤细胞中的高表达以及它与肿瘤
细胞的增殖、生长和转移等密切相关,而作为肿瘤治
疗的一个重要的靶标进行开发。但是它在抗肿瘤领
域最重大的贡献是由于在亚裔非小细胞肺癌中近
40%的患者存在该基因的突变,这种功能增强性的
突变(Gain Function Mutation)是导致这类肺癌患者
的肿瘤细胞无限制性生长根本原因[2 - 3]。
EGFR-TKI通过阻断细胞内受体的 ATP 结合位
点,阻止下游信号的传递而发挥其抑制肿瘤的作用。
星形孢菌素 (Staurosporine,STS)是第一个发现具
有蛋白激酶抑制活性的小分子,1980 年代来自日本
的研究者发现它可以抑制蛋白激酶 C(protein kinase
C,PKC)活性。Alexander Levitzki 在 1988 年第一个
发现特异性地针对 EGFR的 TKI[4]。目前国际上已
开发成功并投入临床使用的这类药物有厄洛替尼、
吉非替尼和埃克替尼。埃克替尼是我国,也是亚洲
第一个自主研发成功的 EGFR-TKI,该药于 2011 年
6 月份获国家食品药品监督管理局批准用于晚期非
小细胞肺癌(NSCLC)的治疗。以下对几种 EGFR-
TKI治疗非小细胞肺癌进行回顾总结。
1 吉非替尼(易瑞沙,Iressa)
吉非替尼是一个小分子苯胺喹唑啉化合物(见
图 1) ,它选择性地抑制 EGFR 酪氨酸激酶,是首个
获准上市的 EGFR-TKI。2002 年 7 月在日本首次上
市,2003 年 5 月获得美国 FDA 批准,主要用于治疗
化疗失败的晚期 NSCLC。
图 1 吉非替尼结构式
1. 1 二三线治疗
吉非替尼二三线治疗晚期 NSCLC 的研究最为
广泛,其剂量评估试验 IDEAL-1[5]和 IDEAL-2[6]探
索了吉非替尼对已接受过治疗的 NSCLC 患者的疗
效与安全性。在这两项试验中,患者随机分配至吉
非替尼 250 mg·d -1组或 500 mg·d -1组。结果显示,
吉非替尼二线或三线治疗 NSCLC的 ORR为 8. 8% ~
19. 0%,中位生存期为 6. 1 ~ 8. 0 个月。无吸烟史的
患者、女性腺癌、亚裔患者较无这些特征的患者缓解
率增加。其常见毒副作用包括腹泻和皮疹,皮疹的
发生可能和疗效相关,500 mg·d -1组有 2 例出现间
质性肺病。250 mg·d -1是吉非替尼最佳剂量,增加
剂量不增加疗效,但毒副反应增加。
Thatcher等[7]发现,与安慰剂相比,吉非替尼二
三线治疗 NSCLC患者有较高的有效率(8% vs 1%,
P < 0. 000 1) ,但未能延长生存期。虽然此研究为阴
性结果,但其亚组分析显示吉非替尼的临床受益率
可能与患者的临床特性和分子特性有关,亚洲人种、
不吸烟、腺癌及女性患者可能为其优势人群。
INTEREST研究显示,与标准二线化疗多西他
赛相比[8],在未经选择的晚期 NSCLC二线治疗患者
中,EGFR-TKI和标准二线化疗多西他赛疗效相当,
而吉非替尼具有安全性和生活质量较好的优势。
1. 2 一线治疗
1. 2. 1 单药 针对吉非替尼疗效对人群特征的选
择性,几项临床研究 IPASS[9],First-SIGNAL[10],WJ-
TOG3405[11]等观察了吉非替尼与标准化疗一线治
疗筛选后人群的疗效。结果显示,在筛选后的人群
中,吉非替尼一线治疗优于化疗,中位 PFS 为 5. 7 ~
9. 2 个月(P < 0. 05) ,疗效与一线化疗相当,并且验
证了 EGFR 突变对吉非替尼治疗 NSCLC 疗效的预
测作用,EGFR突变患者是吉非替尼治疗最大获益
人群。但安全性显著优于化疗,特别是血液骨髓抑
制和 3 /4 级毒性明显少于化疗组。其中由 Tony
Mok教授等主导的 IPASS研究是这一类研究中的第
一个,它以临床特征(女性、非吸烟或少吸烟、腺癌)
选择肺癌患者优势人群,并确认了 EGFR-TKI 一线
用于 EGFR基因突变患者的地位。
1. 2. 2 联合化疗 两项随机、双盲、安慰剂对照的
III期研究 INTACT1 和 INTACT2[12 - 13]显示,与单纯
的化疗相比,吉非替尼与紫杉醇 +卡铂以及与吉西
他滨 +顺铂联合,并未延长患者的生存期。
1. 3 维持治疗
INFORM研究[14]是一项全球首次采用吉非替
尼进行维持治疗的前瞻性、随机、安慰剂对照的大型
III期临床研究。该研究共纳入 296 例晚期 NSCLC
患者,比较吉非替尼与安慰剂用于一线后维持治疗
的疗效。结果显示,吉非替尼组与安慰剂组的 PFS
分别为 4. 8 和 2. 6 个月,吉非替尼组中位 PFS 明显
延长(HR =0. 42,P < 0. 000 1) ,疾病进展风险下降
Chinese Journal of New Drugs 2011,20(17)
1596
中国新药杂志 2011 年第 20 卷第 17 期
了 58%;治疗组的客观有效率、疾病控制率、生活质
量改善均显著优于安慰剂组。
2 厄洛替尼(特罗凯,Tarceva)
厄洛替尼也属于喹唑啉家族复合物(见图 2) ,
为可逆的 ATP 竞争性抑制剂。对 EGFR 过表达的
肿瘤细胞 EGFR自身磷酸化也有明显的抑制作用。
由 OSI 制药公司开发,后经与 Genentech 公司联合
于 2004 年 11 月在美国首次上市,用于治疗 NSCLC。
与吉非替尼类似,其最常见不良反应为皮疹和腹泻,
但是其程度和发生的频率明显高于吉非替尼,最严
重的毒副作用也为间质性肺病。
图 2 厄洛替尼结构式
2. 1 二三线治疗
BR. 21[15]和 TRUST[16]研究的结果奠定了厄洛
替尼二、三线治疗非小细胞肺癌的地位。BR. 21 试
验入组了 17 个国家的 731 例患者,与安慰剂对照,
厄洛替尼能延长患者的中位生存期(6. 7 个月 vs
4. 7 个月) ,降低了死亡风险。规模更大的 TRUST
研究纳入了 52 个国家的 7 000 多例患者,总体疾病
控制率为 69%,无进展生存期达到 3. 3 个月(95%
CI,3. 1 ~ 3. 5;n = 6 693)。其中亚洲患者表现出了
较好的治疗获益[36]:疾病控制率为 77%,中国大陆
更高达 81%,而 3 ~ 4 度的不良反应发生率小于
3%。82%的患者出现皮疹,但严重皮疹的发生率仅
为 10%,其他毒副作用也少见。
TITAN研究[17]是以标准二线化疗(多西他赛或
培美曲塞)为对照,进行头对头比较的研究,该研究
以 EGFR IHC 表达状态进行分层,结果显示,晚期
NSCLC患者在含铂双药一线化疗进展后,接受厄洛
替尼治疗与标准二线化疗的疗效相似,有效率和中
位总生存时间分别为 7. 9% vs 6. 3%,5. 3 个月 vs
5. 5 个月。但是与化疗相比,接受厄洛替尼靶向治
疗的患者耐受性更好。
MARVEL研究[18]是另一项正在进行的以标准
二线化疗(培美曲塞)为对照的类似研究,与 TITAN
研究不同的是,该研究以 EGFR FISH 为分层条件,
并且评价基因多态性的预测价值,从而为个体化治
疗提供新的循证医学证据。
2. 2 一线治疗
2. 2. 1 单药 TORCH 研究[19]采用交叉设计,对比
一线厄洛替尼 /二线吉西他滨 +顺铂(试验组)与一
线吉西他滨 + 顺铂 /二线厄洛替尼(对照组)的疗
效。该研究结果不理想,试验组患者生存劣于对照
组的患者(8. 5 个月 vs 12. 0 个月) ,提示患者初始
接受厄洛替尼治疗并无获益。一线厄洛替尼治疗与
一线吉西他滨 +顺铂化疗的中位 PFS分别为 2. 2 和
5. 7 个月,有效率分别为 10%和 28%,分别与西方
人群 EGFR突变率(约 10%)低因而一线使用厄洛
替尼治疗有效率低以及化疗的有效率的历史数据相
吻合。TORCH研究的阴性结果说明,针对可接受靶
向治疗或化疗的未筛选人群,一线治疗应个体化,明
确患者的 EGFR 突变状态,对于没有 EGFR 突变的
患者应该一线使用标准的化疗。
但是几项重要的研究验证了厄洛替尼一线治疗
携带 EGFR敏感突变患者的显著疗效和安全性。
OPTIMAL研究[20]是由中国胸部肿瘤研究组
(C-TONG)发起的多中心Ⅲ期随机对照研究。对于
携带 EGFR突变的晚期 NSCLC患者,与标准一线方
案相比(吉西他滨 +卡铂,GC) ,厄洛替尼一线治疗
可显著改善无进展生存(E vs GC,13. 7 个月 vs 4. 6
个月,HR 0. 164,95% CI 0. 10 ~ 0. 26,P < 0. 0001) ,
在客观缓解率(ORR)和耐受性方面,也均显著优于
吉西他滨 +卡铂。
西班牙研究者的两项研究[21 - 22]结果显示,携带
EGFR敏感突变的欧洲晚期 NSCLC 患者接受厄洛
替尼一线治疗(150 mg·d -1) ,其疗效优于含铂双药
化疗。其中 EURTAC研究[27]结果显示,针对西方晚
期非小细胞肺癌 EGFR 敏感突变患者,厄洛替尼与
标准一线治疗的中位 PFS 分别为 9. 7 和 5. 2 个月。
这个结果与亚洲人的结果相似,进一步说明 EGFR
基因突变与 EGFR-TKI 疗效的相关性,而人种的不
同并不是决定这类药物的关键因素,但是不同人种
EGFR基因突变的发生率决定了他们对这类药物获
益程度。
对于不能耐受化疗的患者[23](TOPICAL) ,与安
慰剂相比,厄洛替尼一线治疗可改善患者的中位
PFS,但 OS无明显差异。亚组分析显示,仅女性患
者接受 EGFR-TKI有优于安慰剂的 PFS 和 OS(5. 3
个月 vs 4. 3 个月,HR = 0. 74,P = 0. 025)获益。应
Chinese Journal of New Drugs 2011,20(17)
1597
中国新药杂志 2011 年第 20 卷第 17 期
当指出的是,该研究未进行人群筛选,接受了 EGFR
基因突变检测的 311 例患者中,仅有 3. 5%的患者
携带 EGFR基因突变。这也许是研究结果阴性的原
因之一。
2. 2. 2 联合化疗 尽管厄洛替尼二三线治疗以及
单药一线治疗的临床研究取得了可喜的结果,但一
线联合化疗的疗效却不尽如人意。两项多中心、随
机化、双盲、安慰剂对照的 III 期合并用药的临床研
究 TALENT[24]和 TRIBUTE[25]结果显示,两种治疗
联合(厄洛替尼 +标准一线化疗)并不能发挥协同
作用而达到更好的 OS 的延长,也不能改善患者的
生活质量。
合并用药结果阴性可能与两类药物对肿瘤细胞
作用机理不同有关。EGFR-TKI 药物能使肿瘤细胞
停滞在 G0 期,而常规化疗药物主要是对处于 S期的
细胞有杀伤作用,因此两类药物在联合时会相互拮
抗。由于 TRIBUTE 和 TALENT 研究的目标人群为
未经筛选的患者,腺癌、女性、亚裔及非吸烟者患者
等 EGFR-TKI优势人群是否能获得生存收益,有待
进一步研究。
2. 3 维持治疗
SATURN研究[26]共纳入近 900 例在 4 周期一
线含铂双药化疗后未发生疾病进展的晚期 NSCLC
患者,随机分组后给予厄洛替尼维持治疗或安慰剂
直至疾病进展。结果显示,厄洛替尼维持治疗可显
著改善 PFS 和 OS,并将意向性分析(ITT)和 EGFR
IHC阳性人群的疾病进展风险分别显著降低了
29%和 31%。此外,研究还发现,无论是 EGFR 突
变阳性还是阴性的患者,厄洛替尼维持治疗均可显
著延缓其疾病进展,而女性、亚裔、非鳞癌和不吸烟
等 EGFR-TKI优势人群有从厄洛替尼维持治疗中获
益更大的倾向。
厄洛替尼与贝伐单抗联合维持治疗也取得较好
的疗效[27],一线含铂化疗 +贝伐单抗治疗后,与贝
伐单抗单药维持治疗相比,贝伐单抗 +厄洛替尼组
的中位 PFS 为 4. 8 个月,6 个月无疾病进展率为
40. 3%,均优于贝伐单抗组(3. 7 个月和 23. 4%)。
2. 4 序贯治疗
由于 EGFR-TKI药物主要作用机理是使肿瘤细
胞停滞在 G0 期,然后通过细胞本身的凋亡而将肿瘤
细胞杀死,而常规化疗药物主要是对处于 S 期的细
胞有杀伤作用。基于这一假设,FAST-ACT 研究[28]
的设计思路是采用序贯治疗法,即:先用化疗将处于
S期的肿瘤细胞杀死,对那些逃过 S 期的肿瘤细胞
在 G0 期再用厄洛替尼将其杀死。
该研究纳入了来自亚洲 7 个国家的 154 名晚期
从没有接受过化疗的 NSCLC 患者,随机分为两组
后,试验组先用一线化疗(d 1,8)吉西他滨 +铂类
(顺铂或卡铂)然后接受厄洛替尼(d 14,28) ,对照
组也是先接受吉西他滨 +铂类然后使用安慰剂。与
一般研究的主要终点不同,该研究以 8 周时的无进
展率(NPR)为主要终点。与安慰剂相比,主要终点
并未达到显著差异,但是试验组 PFS 优于对照组,
中位 PFS 7. 2 个月 vs 5. 5 个月(HR =0. 57,95% CI
0. 38;0. 84,P = 0. 005)。但是很难判定这样的 PFS
获益是来自于厄洛替尼的一线序贯治疗还是维持
治疗。
另外一项Ⅱ期临床研究(CALGB 30406)[29]中
位随访 25 个月结果显示,对于未经化疗、少量吸烟
或不吸烟的晚期肺腺癌患者,厄洛替尼单药治疗或
与卡铂 +紫杉醇
治疗 6 个周期后序贯厄洛替尼
方案的疗效相近(PFS 6. 7 个月 vs 6. 0 个月,OS 24
个月 vs 19 个月) ,但前者毒性更小。在两种方案
中,EGFR突变者均最有可能获益,EGFR 突变患者
在厄洛替尼单药组与化疗序贯厄洛替尼组的 PFS
和 OS 分别为 16. 4 个月 vs 17. 2 个月,27. 6 个月 vs
39 个月。从数值上看,EGFR 突变患者化疗后序贯
厄洛替尼治疗似乎能获得更长的生存期,是否与化
疗后改变了患者 EGFR 突变状态有关,有待进一步
的探索。
2. 5 厄洛替尼治疗脑转移的情况
虽然有一些小样本研究及个案
显示厄洛
替尼对脑转移患者有益,但尚无大规模临床研究
对此进行证实。CTONG0803 研究[30]纳入 48 例腺
癌或 EGFR突变阳性的晚期无症状脑转移 NSCLC
患者,数据截至 2010 年 12 月,总体人群的中位 PFS
为 10. 1 个月(95% CI 8. 97 ~ 13. 966) ,颅内病灶≤
3 个和 > 3 个患者的中位 PFS分别为 10. 2 和 8. 3 个
月(P = 0. 35)。6 个月和 1 年 OS 率分别为 87%和
74%。
厄洛替尼与放疗联合也取得了较好的疗效,张
秀萍等[31]观察了 12 例伴有多发脑转移 NSCLC 患
者接受全脑放疗(40 Gy /20 次 /4 周)并同期口服厄
洛替尼(150 mg qd,共计 28 d)的疗效。治疗结束后
和每 3 个月一次进行临床疗效评价直至疾病进展。
结果显示,中位 OS 10 个月,中位 TTP 8 个月。3 例
Chinese Journal of New Drugs 2011,20(17)
1598
中国新药杂志 2011 年第 20 卷第 17 期
(25%)出现 1 度皮疹,1 例(8. 3%)发生轻度腹泻。
提示厄洛替尼同期联合全脑放疗治疗 NSCLC 多发
脑转移有良好的近期治疗效果和耐受性。
2. 6 厄洛替尼对吉非替尼治疗后进展患者的作用
几项临床试验对此问
进行研究,但结论不尽
相同,美国学者[32]的一项包含 18 例患者的回顾性
研究结果显示,吉非替尼耐药的患者不会从后续厄
洛替尼治疗获益。而中国学者报道的一项小样本前
瞻性研究[33]却显示了相反的结果,21 例吉非替尼
治疗失败的患者,换用厄洛替尼治疗后 DCR 达到
28. 5%,其中达到 PR 的患者占 9. 5%,均为女性不
吸烟腺癌患者。提示厄洛替尼是选择性人群吉非替
尼治疗失败后的一种治疗。
以上几项研究样本量总体偏少,厄洛替尼对吉
非替尼治疗后进展患者的作用,还有待更大样本前
瞻性研究证实。
3 埃克替尼(凯美纳,浙江贝达药业)
埃克替尼是在参照吉非替尼和厄洛替尼的化学
结构设计的 EGFR-TKIs 化学库中,经分子水平、细
胞水平和动物水平逐级筛选出的化学小分子 EGFR-
TKIs(见图 3)。其核心结构部分与前两者相似,但
与厄洛替尼更接近,与厄洛替尼的最大不同之处是
其封闭的喹啉环,而厄洛替尼是一个开环状态,因而
应具有更好的脂溶性,更容易穿过细胞膜或血脑屏
障。这是我国第一个批准上市的小分子靶向抗肿瘤
药,浙江贝达药业有限公司拥有其在中国、美国及全
球的知识产权。
图 3 埃克替尼结构式
3. 1 I期临床试验[34]
埃克替尼的 I期临床试验包括对中国男性健康
志愿者进行的单剂量递增(20 ~ 1 025 mg)耐受性试
验和多剂量(100,350 和 600 mg)耐受性试验以及进
食对口服埃克替尼 400 mg片剂的药代动力学影响。
在 20 ~ 1 025 mg药物剂量范围内,健康受试者
单次给药耐受性较好,最大单剂耐受剂量(maximum
tolerated dose,MTD)> 1 025 mg。可能的不良事件
有短暂的头痛、头晕、腹泻、恶心;所有的不良事件均
在 II级以下,并均在观察期内恢复正常。100,350,
600 mg 单次给药的药代动力学研究结果显示,在剂
量范围 100 ~ 600 mg内,AUC0 - t和 AUC0 -∞显示线性
吸收特征,而 Cmax在 100 ~ 350 mg 范围内与给药剂
量显示良好的线性关系。食物对埃克替尼在体内吸
收利用和代谢的影响研究显示,餐后服药和空腹服
药相比,前者的吸收利用和暴露值均有显著增加,但
两者的达峰时间无显著差异,两种给药方式服药后
受试者的耐受均良好。
3. 2 I /II期联合临床试验[35,37 -39]
此研究包括在 2 个不同的研究中心完成的 2 个
独立的 I / IIa临床试验[35,37 - 39]。其中一个采用每日
3 次(tid)的给药
,另一个采用每日 2 次(bid)的
给药方法。2 个试验均以 NSCLC 患者为研究对象,
采用 I / II期相结合的临床试验设计,即首先进行剂
量递增的 I期试验,当探明其有效并安全的剂量后,
对该剂量组进行扩大入组并递增剂量进一步评价埃
克替尼的初步药物疗效和安全性,并优化选择用药
剂量和服药方法。
在口服埃克替尼 tid 试验中[35,39],完成了 75,
100,125,150,200,250,300,350,400,500 和 625 mg
共 11 个剂量组的剂量递增研究(300 ~ 625 mg tid,
部分研究结果为未发表的研究结果)。上述各剂量
组均有良好的耐受性和安全性,埃克替尼的最大耐
受剂量(MTD)为 1 875 mg·d -1(625 mg po tid) ,治疗
窗口为 300 ~ 1 875 mg·d -1(100 ~ 625 mg tid)。
根据 I期试验的研究结果,对 300 mg(100 mg po
tid) ,375 mg(125 mg po tid)和 450 mg(150 mg po
tid)3 个剂量组进行扩大入组,即 II 期临床试验以
进一步研究这 3 个剂量组的疗效和安全性。
150 mg bid和 200 mg bid 2个剂量组的剂量递增
试验结果显示[38],患者对 150 mg bid(300 mg·d -1)剂
量组有良好的耐受性,且在该剂量组显示出明显的
抗肿瘤效应,但是在 200 mg bid(400 mg·d -1)剂量
组中,3 例患者中的 1 例出现了 III 级皮疹。因此,
仅对 150 mg bid 剂量组进行了扩大入组的临床
观察。
上述 2 个研究共完成了 130 例经过 1 种或 2 种
含有铂类方案化疗失败的 IIIB 期或 IV 期的 NSCLC
患者的临床观察[35,37 - 40]。结果显示,埃克替尼治疗
晚期 NSCLC具有显著的疗效和良好的安全性。不
良反应多为 I度或 II 度,其中发生率最高的为皮疹
Chinese Journal of New Drugs 2011,20(17)
1599
中国新药杂志 2011 年第 20 卷第 17 期
(46. 2%) ,其次为腹泻(24. 6%) ,仅高剂量组
(1 500 ~ 1 875 mg·d -1)中的 3 例患者出现了 III 级
或 III级以上的皮疹。个别患者会出现一过性转氨
酶增高,但不需停药或临床处理。埃克替尼具有显
著的抗肿瘤疗效。在已探明的有效和安全的剂量组
中,埃克替尼的客观缓解率(ORR)和疾病控制率
(DCR)分别为 24. 6 %和 74. 6 %。
药动学研究结果显示,受试者单次口服埃克替
尼迅速吸收,达峰时间 2 ~ 3 h,半衰期约 6 h,与健康
志愿者的结果一致,提示埃克替尼更适合 tid给药。
3. 3 III期临床试验[41]
埃克替尼 III 期临床试验(ICOGEN 研究)纳入
了 399 例经过 1 种或 2 种含有铂类方案化疗失败,
且经组织学或细胞学诊断确认的 IIIB 期或 IV 期患
者。随机分为试验组和对照组。根据 I / IIa 期试验
的推荐剂量,试验组予埃克替尼口服 125 mg 片剂
tid,吉非替尼 250 mg模拟片 qd,直至病情进展或出
现不能耐受的毒性;对照组予吉非替尼 250 mg 片剂
qd,埃克替尼 125 mg模拟片 tid,直至病情进展或出
现不能耐受的毒性。
结果显示,埃克替尼 125 mg tid 治疗既往化疗
失败的晚期 NSCLC 疗效和吉非替尼 250 mg qd 相
当,埃克替尼组与吉非替尼组的中位 PFS 和 ORR分
别为 4. 6 个月 vs 3. 2 个月,27. 6% vs 27. 2%,尽管
在数值上显示优势,但二者无统计学差异;埃克替尼 /
吉非替尼的 PFS的 HR值为 0. 84(0. 67 ~1. 05) ,95%
的上限小于非劣效界值 1. 14,非劣效成立,提示埃
克替尼与吉非替尼疗效相当;埃克替尼组的中位疾
病进展时间(TTP)为 5. 1 个月,显著长于吉非替尼
组 3. 6 个月(P < 0. 05) ;两组的中位 OS 相近,分别
为 504 d(埃克替尼组)和 531 d(吉非替尼组) ,进一
步随访还在进行。
与吉非替尼相比,埃克替尼在安全性方面具有
较明显的优势。埃克替尼总的不良反应发生率为
60. 5%,明显低于吉非替尼 70. 4%,且两者之间的
差异有统计学意义(P = 0. 045)。其中,埃克替尼组
与吉非替尼组皮疹的发生率为分别为 40% 和
49. 2%;腹泻的发生率埃克替尼组为 18. 5%,吉非
替尼组为 27. 6%,明显低于吉非替尼(P = 0. 03)。
对收集到的 152 例标本进行基因检测,共 134
例(埃克替尼 68 例,吉非替尼 66 例)获得检测结
果。其中,突变患者中 E-19 缺失(59%)和 E-21 的
L858R(29%)占总突变患者的 88%。突变患者
ORR(57%)明显高于野生型患者(4. 5%) ,其中 E-
19 缺失(73%)明显优于 L858R(40%)。中位 PFS
突变型为 6. 6 个月,显著优于野生型 2. 4 个月;两组
总中位 OS突变型较野生型提高 11. 7 个月(20. 2 个
月 vs 8. 5 个月,P < 0. 000 1)[41]。
4 EGFR-TKI类 3个品种小分子靶向抗癌药的比较
吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼均为 EGFR-
TKI类的小分子靶向抗癌药,三者的核心结构类似,
在分子水平、细胞水平和临床前肿瘤动物肿瘤模型
方面,埃克替尼的生物活性与厄洛替尼类似,但两者
均略强于吉非替尼[40 - 42]。在药代动力学方面,吉非
替尼和厄洛替尼在肿瘤患者中的半衰期分别为40 ~
44[43]和 18. 9 h[44],适合每天一次给药(qd) ;埃克替
尼为 6 ~ 8 h适合每天 3 次给药[37 - 39]。但是前两者
的药代动力学资料均来自西方人种的患者,埃克替
尼则来自中国肺癌患者。这种差别是否有人种方面
不同的因素有待进一步的探索。但是在药物的代谢
酶方面,吉非替尼和厄洛替尼都是以细胞色素 P450
CYP3A4 为主,而埃克替尼是以 CYP2E1 和 CYP3A4
为主,且 CYP2E1 略强于 CYP3A4(未发表的数据) ,
是否埃克替尼的半筛期与吉非替尼和厄洛替尼的不
同是由于代谢酶的差别导致的也有待进一步的研究
确认。
但是,毋庸置疑这 3 种 EGFR-TKI 都是完全不
同的新分子实体(New Molecular Entity,NME) ,在临
床上表现出各自一定的特性也是显而易见的,如一
般认为吉非替尼较厄洛替尼有更好的安全性等。
ICOGEN研究显示,与吉非替尼相比,埃克替尼在安
全性方面具有明显的优势,总的不良反应发生率和
腹泻、皮疹及转氨酶升高等常见的不良反应均低于
吉非替尼,而且前两者的差异具有统计学意义。已
完成的剂量递增研究结果显示,在亚裔患者中吉非
替尼的有效剂量范围即治疗窗口(Therapeutic Win-
dow)为 225 ~ 700 mg qd[43];厄洛替尼只有西方患者
的资料,其治疗窗口为 100 ~ 150 mg qd[44];而埃克
替尼的治疗窗口为 100 ~ 625 mg tid。
显然埃克替尼的的治疗窗口远高于厄洛替尼,
也明显高于吉非替尼,这是埃克替尼与二者的主要
不同之处。而这种临床上表现出来的安全性和治疗
窗口的优势与其药代动力学研究的结果包括半衰期
及代谢酶的不同等一致,也与我们在临床前研究的
结果非常一致[40]。
埃克替尼与吉非替尼和厄罗替尼在安全性和治
Chinese Journal of New Drugs 2011,20(17)
1600
中国新药杂志 2011 年第 20 卷第 17 期
疗窗口上的明显优势,为未来埃克替尼的深度开发
研究奠定了良好的基础。
[ 参 考 文 献 ]
[1] LEVI-MONTALCINI L,COHEN S. Effects of the extract of the
mouse submaxillary salivary glands on the sympathetic system of
the mammals[J]. Ann N Y Acad Sci,1960,29(85) :324 -
341.
[2] PAEZ JG,JANNE PA,MEYERSON M,et al. EGFR mutations
in lung cancer:correlation with clinical response to gefitinib ther-
apy[J]. Science,2004,304(5676) :1497 - 1500.
[3] LYNCH TJ,BELL DW,SORDELLA R,et al. Activating muta-
tions in the epidermal growth factor receptor underlying respon-
siveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib[J]. N Engl J
Med,2004,350(21) :2129 - 2139.
[4] YAISH P,GAZIT A,GILON C,et al. Blocking of EGF-depend-
ent cell proliferation by EGF receptor kinase inhibitors[J]. Sci-
ence,1988,242(4880) :933 - 935.
[5] FUKUOKA M,YANO S,GIACCONE G,et al. Multi-institu-
tional randomized phase II trial of gefitinib for previously treated
patients with advanced non-small-cell lung cancer (the ideal 1
trial)corrected[J]. J Clin Oncol,2003,21(12) :2237 -
2246.
[6] KRIS MG,NATALE RB,HERBST RS,et al. Efficacy of ge-
fitinib,an inhibitor of the epidermal growth factor receptor tyro-
sine kinase,in symptomatic patients with non-small cell lung
cancer:a randomized trial[J]. JAMA,2003,290(16) :2149 -
2158.
[7] THATCHER N,CHANG A,PARIKH P,et al. Gefitinib plus
best supportive care in previously treated patients with refractory
advanced non-small-cell lung cancer:results from a randomised,
placebo-controlled,multicentre study (iressa survival evaluation
in lung cancer) [J]. Lancet,2005,366(9496) :1527 - 1537.
[8] KIM ES,HIRSH V,MOK T,et al. Gefitinib versus docetaxel in
previously treated non-small-cell lung cancer (interest) :a ran-
domised phase III trial[J]. Lancet,2008,372(9652) :1809 -
1818.
[9] MOK T,WU YL. Phase III,randomised open-label,first-line
study of gefetinib versus carboplatin /paclitacel in clinically se-
lected patients with advanced non-smal-cell lung cancer[J]. Ann
Oncol,2008,19(Suppl 8) :abstract LBA2.
[10] LEE JS,PARK K,S-W K,et al. A randomized phase III study
of gefitinib(iressatm)versus standard chemotherapy(gemcitabine
plus cisplatin)as a first-line treatment for never-smokers with ad-
vanced or metastatic adenocarcinomaof the lung[J]. J Thorac
Oncol,2009,4(Suppl 1) :abstr PRS 4.
[11] TETSUYA M,MORITA S,YATABE Y,et al. Gefitinib versus
cisplatin plus docetaxel in patients with non-small-cell lung canc-
er harbouring mutations of the epidermal growth factor receptor
(wjtog3405) :an open label,randomised phase 3 trial[J]. Lancet
Oncol,2010,11(2) :121 - 128.
[12] GIACCONE G,HERBST RS,MANEGOLD C,et al. Gefitinib
in combination with gemcitabine and cisplatin in advanced non-
small-cell lung cancer:a phase III trial-intact 1[J]. J Clin On-
col,2004,22(5) :777 - 784.
[13] HERBST RS,GIACCONE G,SCHILLER JH,et al. Gefitinib in
combination with paclitaxel and carboplatin in advanced non-
small-cell lung cancer:a phase III trial-intact 2[J]. J Clin On-
col,2004,22(5) :785 - 794.
[14] STEBBING J,HARRISON M,GLYNNE-JONES R,et al. A
phase II study to determine the ability of gefitinib to reverse flu-
oropyrimidine resistance in metastatic colorectal cancer (the in-
form study) [J]. Br J Cancer,2008,98(4) :716 - 719.
[15] SHEPHERD FA,RODRIGUES PJ,CIULEANU T,et al. Erlo-
tinib in previously treated non-small-cell lung cancer[J]. N Engl
J Med,2005,353(2) :123 - 132.
[16] MARCELLO T,CESARE G,STEFANO C,et al. An expanded
access program of erlotinib(tarceva)in patients with advanced
non-small cell lung cancer(nsclc) :data report from italy[J].
Lung Cancer,2009,64(2) :199 - 206.
[17] CIULEANU T,STELMAKH L,CICENAS S,et al. Erlotinib
versus docetaxel or pemetrexed as second-line therapy in patients
with advanced non-small-cell lung cancer(nsclc)and poor prog-
nosis:efficacy and safety results from the phase III titan study
[C]. 2011.
[18] MARVEL. Marker validation of erlotinib in lung cancer-a phase
III biomarker validation study of second-line therapy in patients
with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC)randomized
to pemetrexed versus erlotinib[EB /OL]. http:/ /news. cancer-
connect. com / .
[19] GRIDELLI C,CIARDIELLO F,FELD R. et al. International
multicenter randomized phase III study of first-line erlotinib(E)
followed by second-line cisplatin plus gemcitabine(CG)versus
first-line CG followed by second-line(E)in advanced non-small-
cell lung cancer(ansclc) :the torch trial[J]. J Clin Oncol,
2010,128:abstr 7508.
[20] CAICUN MZ,LONG YY,CHEN GY,et al. Erlotinib versus
chemotherapy as first-line treatment for patients with advanced
EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer[J]. A Multi-
centre,Open-Label,Randomised,Phase 3 Study[J]. Lancet On-
col,2011,12(8) :735 - 742.
[21] MASSUTI B,PORTA R,QUERALT C,et al. Multicenter pro-
spective trial of customized erlotinib for advanced non-small cell
lung cancer(nsclc)patients(p)with epidermal growth factor re-
ceptor(EGFR)mutations:final results of the spanish lung cancer
group(SLCG)trial[J]. J Clin Oncol,2009,27(Suppl) :abstr
8023.
[22] ROSELL R,GERVAIS R,VERGNENEGRE A,et al. Erlotinib
versus chemotherapy(CT)in advanced non-small cell lung cancer
(nsclc)patients(p)with epidermal growth factor receptor(EG-
FR)mutations:interim results of the european erlotinib versus
Chinese Journal of New Drugs 2011,20(17)
1601
中国新药杂志 2011 年第 20 卷第 17 期
chemotherapy(eurtac)phase III randomized trial[J]. J Clin On-
col,2011,29(Suppl) :abstr 7503.
[23] LEE S,RUDD R,KHAN I,et al. Topical:randomized phase III
trial of erlotinib compared with placebo in chemotherapy-naive
patients with advanced non-small cell lung cancer(nsclc)and un-
suitable for first-line chemotherapy[J]. J Clin Oncol,2010,28
(Suppl) :abstr 7504.
[24] GATZEMEIER U,PLUZANSKA A,SZCZESNA A,et al. Phase
III study of erlotinib in combination with cisplatin and gemcit-
abine in advanced non-small-cell lung cancer:the tarceva lung
cancer investigation trial[J]. J Clin Oncol,2007,25(12) :
1545 - 1552.
[25] HERBST RS,PRAGER D,HERMANN R,et al. Tribute:a
phase III trial of erlotinib hydrochloride(OSI-774)combined with
carboplatin and paclitaxel chemotherapy in advanced non-small-
c