2型糖尿病治疗的新动向——及早启动保护β细胞功能的联合治疗

2型糖尿病治疗的新动向——及早启动保护β细胞功能的联合治疗 邹大进 第二军医大学长海医院内分泌科 2009-5-27 点击：2375 编者按：2型糖尿病患者胰岛β细胞的凋亡和增生、复制都比正常人更加显著，也就是说，如果我们能抑制β细胞凋亡，就有希望利用其增生、复制活跃的特点，实现2型糖尿病的逆转。 一、2型糖尿病的胰岛功能受损，是可以被逆转的。 有一个一直存在争议的问题：中国人胰岛功能似乎更差一些。欧美人胰岛素抵抗更加明显，那么欧美人的胰岛功能受损是不是就更轻呢？来自2006年ADA的明，事实并非如此。肥胖者存在10~20年的代偿阶段（胰岛β细胞数量不断增加），在此阶段如果代偿成功，就不会发生2型糖尿病。2005年science上文章指出，2型糖尿病患者胰岛β细胞的凋亡和增生、复制都比正常人更加显著，也就是说，如果我们能抑制β细胞凋亡，就有希望利用其增生、复制活跃的特点，实现2型糖尿病的逆转。 所以，主要矛盾并非β细胞难以增生、复制，而在于β细胞凋亡显著增加（20~30岁阶段凋亡增加，50岁左右达到高峰），从而发生2型糖尿病。 β细胞发生凋亡的原因很多，目前没有实现其功能逆转的原因，是存在四大难题：（1）空腹血糖和餐后血糖进行性恶化，导致HbA1c进行性恶化；（2）β细胞凋亡增加，导致β细胞功能进行性恶化；（3）目前的治疗以低血糖为代价，如果能避免低血糖，也是对β细胞功能的保护；（4）一些药物导致患者体重增加。 今年ADA年会Banting奖获得者DeFranzo长期致力于胰岛素抵抗（IR）研究。他认为β细胞功能衰退比我们通常认为的更早：（1）在正常的肥胖人群，β细胞功能已下降50%，而此时β细胞数量并未减少。如果此时我们消除β细胞功能下降，就能逆转2型糖尿病。（2）IFG人群β细胞功能下降已达70%。（3）新诊断2型糖尿病患者，β细胞功能已下降90%，而此时β细胞数量仅减少50%。如果能充分利用这残存的50%β细胞，实现功能恢复，就能很好地控制血糖。所以他提出，我们对β细胞功能衰退的认识不够（以往认为新诊断糖尿病患者β细胞功能仅下降50%），因而采取的措施不够积极。 二、β细胞功能衰退的病因众多 高血糖三大因素不足以解释β细胞功能的迅速下降。我们不妨把“八因素”学说上升为“十因素”：（1）衰老：线粒体异常，三羧酸循环流量下降30%，导致β细胞功能下降；（2）遗传：TCF7L2异常，影响GLP-1功能和线粒体功能；（3）IR：主要需要解决肥胖与运动少的问题，如果有使肌肉不断动起来，就能拮抗IR；（4）脂毒性；（5）糖毒性；（6）IAPP胰岛淀粉样多肽：有研究证实其沉积是β细胞功能下降的重要原因；（7）肠促胰岛素（Incretin）作用下降；（8）脑能量平衡失调——瘦素抵抗、脑IR；（9）α细胞增殖和分泌上升；（10）肾糖重吸收：目前认为肾糖增加是人体储存能量的一个重要方面，研究显示使用肾糖吸收抑制剂可以减轻体重并使HbA1c下降1.6%。 β细胞凋亡的机制包括：基因易感性、高糖毒性作用、高脂毒性作用、糖脂毒性协同作用、胰岛素特异性炎症反应、药物对β细胞的影响。抑制上述凋亡机制，是逆转β细胞功能的重要途径。 三、保护β细胞功能的主要治疗措施 目前我们逆转β细胞功能的手段有： （1）GLP-1：GLP-1的存在是β细胞再生的重要条件。2004年人们已经发现，使用GLP-1后，β细胞再生增强而凋亡受抑制，并促进了胰管干细胞向β细胞分化。GLP-1类似物被称为β细胞的分化因子（使新生增加）、生长因子（使复制增强）和生存因子（使生存时间延长、凋亡减少）。 对此，我们有比较充分的动物实验证据：宫内发育迟缓大鼠，成年后90%发生糖尿病；而如果刚出生即使用GLP-1类似物exendin-4治疗6天，降糖作用维持8个月，未发生糖尿病，β细胞数量正常。研究者由此认为，上述结果是代谢记忆效应的体现。1型糖尿病方面，对NOD小鼠用抗淋巴细胞血清联合exendin-4治疗8天，75天后88%1型糖尿病被治愈。实验证实，GLP-1类似物可抑制细胞因子、脂肪酸等引起的β细胞凋亡。 在临床研究中，有学者采用葡萄糖钳夹技术，对exendin-4与甘精胰岛素治疗2型糖尿病的疗效进行比较。结果显示二者降低HbA1c的强度几乎一致，但甘精胰岛素组患者体重显著增加，而exendin-4组患者体重下降3.56 kg；对第一时相胰岛素分泌的影响方面，exendin-4组比甘精胰岛素组C肽分泌水平显著提高。可见，这两种药物的主要差异在于其对胰岛分泌功能、β细胞功能的保护上。 （2）DPP-4抑制剂：临床试验显示，对2型糖尿病患者采用DPP-4抑制剂进行干预，可使血糖下降、第一时相胰岛素分泌增加、C肽水平与第一时相胰岛素分泌一致地增加、胰高糖素水平下降。 （3）TZD：对β细胞兼有直接和间接保护作用。糖尿病沙鼠的胰岛素脱颗粒作用较强，而罗格列酮可以抑制其脱颗粒作用。临床上，TRIPOD、DREAM研究分别显示，TZD可使IGT风险下降55%、62%，其预防糖尿病的疗效远优于改变生活方式治疗。停药后本应回升至18%的年发病率，但使用曲格列酮后实际只有3%的年发病率。可见TZD具有较长时间的临床效应。TZD对血糖控制比磺脲类更加平稳，意味着更有利于改善β细胞功能。 今年ADA年会上发布了ACT NOW试验的结果。该试验共入选602例IGT或IFG患者，随机分组使用匹格列酮或安慰剂，随访观察2.6年。糖尿病年发病率：1.5% vs. 6.8%。更可喜的是，葡萄糖处理指数（DI，胰岛素敏感性×胰岛素分泌指数）非常明显增高，意味着糖尿病逆转有望实现。两组在心衰、骨折、心血管疾病死亡等方面无显著差异。使用匹格列酮每治疗3.5例IGT或IFG患者1年，即可预防1例2型糖尿病发生，效率很高。 （4）胰岛素强化治疗：我国学者发表在Diabetes care上的报告显示，72%2型糖尿病患者在胰岛素强化治疗后3个月实现了β细胞功能逆转，1年时仍有47%患者保持血糖正常，2年后仍有42.3%。研究者认为，这是抑制高血糖对β细胞毒性作用的结果。 （5）减重：2003年Diabetes上一篇报告指出，减重手术可使2型糖尿病患者第一时相胰岛素分泌在术后6个月时恢复正常，实现β细胞功能逆转，不需要药物治疗。今年JAMA上发表的一项研究，入选60例极度肥胖的糖尿病患者，一组接受胃捆扎术，一组采用常规糖尿病控制治疗。结果显示，手术组患者体重显著下降，而常规组无显著改变；手术组73%患者糖尿病被治愈（定义为：空腹血糖＜7mmol/L，HbA1c＜6.2%），不再需要继续治疗；而常规组治愈患者仅占13%。DeFranzo指出，如果采用四联治疗（生活方式干预＋二甲双胍＋TZD＋GLP-1类似物）——多因素干预，其疗效比ADA推荐的生活方式干预＋二甲双胍很可能好得多。他认为，应该将初诊2型DM患者的HbA1c控制在6%以下，以实现β细胞功能逆转。 针对β细胞功能衰退的十种因素，我们目前对其中多项都有相应的干预措施，如TZD、GLP-1等。将来，肾糖吸收抑制剂的应用研究取得进展后，肾糖吸收增多的问题也有望解决。甲状旁腺激素相关蛋白（PTHrR）也是重要的靶点。干细胞治疗等也给胰岛β细胞功能逆转带来更大希望。所以，胰岛β细胞功能不是不能逆转，而是我们采取行动太晚。