药源性肝损害及其防治(1)

医药导报2009年 9月第 28卷第9期 ·1231· 药源性肝损害及其防治 朱 蕙 ，但菊开 (武汉大学中南医院药学部，430071) [摘 要] 肝脏是药物在人体内代谢最主要的场所，在药物代谢过程中起着十分重要的作用。绝大多数药物在此 进行聚合、氧化、还原、羟基化以及去甲基化等一 系列的代谢过程，从而在全身诸个脏器发挥效应。因此，肝脏是最易遭 受药物影响造成损害的器官。据统计，包括中草药在 内，有 1 000余种药物可能导致肝损害，如很 多抗肿瘤药、抗结核 药、抗生素、解热镇痛药、神经系统药物等。随着医药科学的迅速发展，基于细胞水平、分子水平的药理学研究以及对药 动学机制的深入研究，人们对药源性肝损害有了更加全面的认识，亦为预防和减少药物引发肝损害提供了更加坚实的理 论基础。普遍认为，药源性肝损害与细胞色素 P4 酶系或机体免疫系统相关。临床表现也多种多样，可因所用药物和患 者个体特异性而有较大差异，通常按临床病理可分为急性药源性肝损害和慢性药源性肝损害两大类。发生药源性肝损 害是多因素的，药物本身毒性、药物的剂量、患者的年龄、性别、对药物的敏感性、免疫状态、病理状态、联合用药等都可能 在其中起作用。 [关键词] 肝损害，药源性；预防 [中图分类号] R575；R969．3 [文献标识码] A [文章编号] 1004-0781(2009)09．1231-03 药源性肝损害(drug induced liver injury，DILI)是指药物和 (或)化学物质经呼吸道、消化道或静脉等途径进入人体而导致 的肝脏损害。近年来，药物性肝损害的发病率呈上升趋势0 。 肝脏是药物在人体内代谢最主要的场所，在药物代谢过程中起 着十分重要的作用。绝大多数药物在此进行聚合、氧化、还原、 羟基化以及去甲基化等一系列的代谢过程，从而在全身诸个脏 器发挥效应。因此，肝脏是最易遭受药物影响造成损害的器 官。据统计，有 1 000余种药物可能导致肝损害，其 中抗肿瘤 药、抗结核药发生肝损害所占比例较高 ，抗生素、解热镇痛 药、神经系统药物、降糖药及激素类药次之，近年来还发现中草 药引起肝损害的病例也 日渐增多。药源性肝损害 占药物不 良 反应的 10％ ～15％，抗结核药联合应用时，肝损害的发生率可 高达 15％ ～30％ 。自从 20世纪 30年代报道磺胺类药引发 严重肝损害以来，药源性肝损害已经引起了医药界的广泛关 注。随着医药科学的迅速发展 ，基于细胞水平、分子水平的药 理学研究以及对药动学机制的深入研究，人们对药源性肝损害 有了更加全面的认识，亦为预防和减少药物引发肝损害提供了 更加坚实的理论基础。笔者就常见药物引发肝损害的机制、有 效预防及治疗探讨如下。 1 药源性肝损害的机制 普遍认为，药源性肝损害与细胞色素 P 。酶系或机体免疫 系统相关。绝大多数药物通过肝脏进行生物转化，形成无活性 的产物。但是有些药物经过细胞色素 P 。酶系生物转化后又进 一 步活化，产生毒性物质如亲电子基 、自由基 、氧自由基等，与 蛋白质、核酸 、脂质等大分子物质共价结合或发生脂质过氧化， 最终导致肝细胞坏死。而有些药物或其代谢产物作为半抗原 [收稿日期] 2008—10—13 [修回日期] 2009-01-2O [作者简介] 朱 蕙(1967一)，女，湖北武汉人，主管药师，从事医 院药学工作。电话：027—678 13202，E—mail：zhhl@sohu．com。 [通讯作者] 但菊开，男，副主任药师，硕士，从事医院药学工作。 电话：(0)13886038608，E—mail：djkl@sohu．com。 与肝特异蛋白结合，形成新抗原，激活机体免疫系统，引起变态 反应，导致免疫性肝损害。 药源性肝损害的临床表现多种多样 ，可因所用药物和患者 个体特异性而有较大差异，通常按临床病理可分为急性药源性 肝损害和慢性药源性肝损害两大类。 1．1 急性药源性肝损害 包括急性肝炎型、急性淤胆型、混合 型、变态反应型。 1．1．1 急性肝炎型 引起急性肝炎型的药物主要有异烟肼、 氟烷 、酮康唑、甲基多巴、苯妥英钠等 ，它们主要是通过药物 的直接毒性和间接毒性破坏肝细胞 ，干扰其代谢过程，造成肝 细胞膜结构损伤。主要病理特征为弥漫性肝实质损伤，包括肝 细胞变性、点状坏死到门静脉周围或桥样坏死或多小叶坏死， 并伴有散在的脂肪变性。其临床表现类似病毒性肝炎，常见有 数 日乏力、厌食 、恶心、呕吐、上腹部不适 、轻度黄疸、肝大，但常 无发热。实验室检查显示血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬 氨酸氨基转移酶(AST)升高，血清蛋白降低，凝血时间延长。病 情严重者表现为重度黄疸、腹腔积液、肝性脑病、肝功能衰竭甚 至死亡 。 1．1．2 急性淤胆型 由于药物引起胆汁分泌障碍，使胆汁不 能到达十二指肠而反流入血，引起黄疸。实验室检查显示碱性 磷酸酶(ALP)超过正常值上限 2倍 ，且 ALT活动度／ALP活动 度比值≤2 。胆汁淤积性损害包括两种主要的病理类型，一 类为单纯性胆汁淤积。临床以黄疸和瘙痒为主要特征，全身症 状轻微，转氨酶轻度升高。引起此类肝损害的药物主要有避孕 药、白细胞介素_2、无味红霉素、5-氟脱氧尿苷、口服降糖药、抗 甲状腺药物等。另一类为胆汁淤积性肝炎。临床表现类似急 性病毒性肝炎 ，如有发热、黄疸、皮肤瘙痒、转氨酶升高、胆碱酯 酶及胆固醇明显升高等 ，但消化道症状轻微。 1．1．3 混合型 肝损害介于上述两型之间，兼有肝实质损害 和胆汁淤积两种病理特征，故称为混合型。如保泰松、对氨基 水杨酸等所引起的肝损害。 · l232· Herald of Medicine Vo1．28 No．9 September 2009 1．1．4 变态反应型 变态反应性肝损害与剂量无关，是药物 作为半抗原通过免疫机制引起的变态反应。在免疫耐受正常 情况下，血中存在的半抗原(药物)不被机体识别，当机体的抑 制性T细胞机能不全时，免疫耐受被解除，药物蛋白复合物成 为半抗原载体复合物，激发免疫反应，发生肝损害。一般在用 药 1～4周内发生，患者常伴有黄疸、发热、皮疹及血嗜酸性粒 细胞增多，肝组织中有嗜酸性粒细胞浸润或肉芽肿。 1．2 慢性药源性肝损害 包括慢性肝炎和肝硬化、慢性肝 内 胆汁淤积、肝血管病变、肝肿瘤等。 1．2．1 慢性肝炎 潜伏期较长，6个月 ～2 a，起病缓慢，多在长 期用药的情况下发生。临床表现为乏力、厌食、上腹部不适、黄 疸、肝大、肝掌、蜘蛛痣、皮疹、关节痛等。实验室检查示血清转 氨酶、胆红素、 球蛋白增高，凝血时间延长，血清 IgG、lgM增 高。停药后症状可以缓解，再次用药后症状又可迅速出现。不 同药物引起的肝脏病理变化不同，呋喃妥因所致时出现类似 自 身免疫性肝炎的组织学改变 ，异烟肼、氟烷所致时则出现类似 慢性病毒性肝炎的改变，阿司匹林所致时则出现非特异性灶状 坏死，最终均可发展至肝纤维化或肝硬化 。 1．2．2 慢性淤胆性肝炎 临床上有长期黄疸的表现，肝大，脾 大，肝功能异常，ALP和胆固醇明显升高，结合性胆红素增高。 具有多环芳香结构的药物 ，如卡马西平可引起慢性肝内胆汁淤 积，严重时出现小胆管破坏，胆管消失综合征。 1．2．3 慢性脂肪肝 长期应用生长激素、肾上腺皮质激素等 可引起像长期饮酒所致的乙醇性脂肪肝样病变和临床表现。 1．2．4 肝血管病变 药物可损伤肝脏任何一级血管，最明显 的是肝静脉闭塞症，组织学以终末肝静脉支的纤维性闭塞和静 脉流出路闭塞为特征。如 6一巯鸟嘌呤和口服避孕药可引起肝 静脉血栓形成和肝静脉阻塞综合征。 1．2．5 肝硬化 以上任何一型肝损害长期持续发展均可演变 为坏死肝硬化、脂肪性肝硬化 、胆汁性肝硬化或淤血性肝硬化。 2 药源性肝损害的影响因素 发生药源性肝损害是多因素的，药物本身毒性、药物的剂 量、患者的年龄、性别、对药物的敏感性、免疫状态、病理状态、 联合用药等都可能在其中起作用。 2．1 药物本身因素 很多药物都是已知可致肝损害的药物， 如抗肿瘤药 、抗结核药、大部分抗生素、解热镇痛药等。因为肝 脏是药物代谢转化的主要器官，有些药物本身或其代谢产物具 有细胞毒性，可直接或间接地引起肝脏损害，如异烟肼。抗肿 瘤药在杀伤肿瘤细胞的同时也对机体的正常细胞特别是对增 殖旺盛的细胞具有杀伤作用，其机制可能为干扰细胞正常代 谢，抑制酶的活性，或阻滞胆汁分泌，或引发变态反应而致肝损 害。大多数抗生素能致肝损害，肝损害的表现可在给药后的数 天至数月后出现，早期症状不明显且无特异性 ，后期可出现转 氨酶升高、黄疽、肝大、肝区疼痛，严重时可致慢性脂肪肝，假性 乙醇性肝病，慢性淤胆，肉芽肿，肝硬化，肝肿瘤，甚至可引起急 性、亚急性肝坏死，中毒性肝炎，肝性脑病，暴发性肝衰竭。多 数头孢菌素大剂量应用可导致转氨酶、ALP、胆红素升高造成肝 毒性。吲哚美辛、氯芬黄敏(感冒通)、布洛芬、阿司匹林、萘普 生、贝诺酯、复方对乙酰氨基酚等都可引起不同程度肝损害，如 肝实质细胞变性 、坏死 、胆小管破坏或坏死 。 2．2 药物剂量、疗程和给药方式的影响 一般来说，对肝细胞 有直接或间接毒性的药物剂量与肝损害呈正相关。剂量越大 疗程越长，肝损害越严重。如甲氨蝶呤累积总剂量 >1．5 g，发 生肝硬化危险性大。中药黄药子所致肝损害多发生在服用总 量 500～1 500 g后。给药方式也对药源性肝损害产生一定的影 响。如四环素静脉途径给药易出现肝毒性，口服则很少出现。 2．3 患者个体差异的影响 不同的年龄、性别、对药物的敏感 性 、免疫状态 、病理状态等对药源性肝损害的影响不尽相同。 药源性肝损害多见于女性，原因不明 。妊娠可加重肝脏负 担，妊娠期内使用某些药物可诱发肝脏脂肪变性。新生儿体内 肝药酶系统发育不全，使用维生素 k、抗疟药、解热镇痛药后可 引起黄疸，甚至诱发核黄疸。老年患者肝、肾功能减退，肝血流 量降低 ，微粒体酶系统活性降低，解毒能力下降，靶器官对某些 药物作用的敏感性增高，发生药源性肝损害的概率较大。特异 体质者对一些药物的敏感性增加，而使药物变成有毒物质引起 肝损害，这种个体差异可能与常染色体隐性基因有关，如异烟 肼在肝内经乙酰化后分解为毒性大的乙酰肼，造成肝细胞坏 死。由于个体乙酰化酶数量和活性的差别，使得某些个体乙酰 肼产生过多过快而使其肝毒性增大。有慢性肝病、肾功能不 全、免疫功能低下和营养不良的患者均呵增加机体对药物毒性 的易感性 ，如肾功能损害者对别嘌呤醇的易感性增加，类风湿 性关节炎患者对阿司匹林的易感性增加，都增加 了相关药物对 肝脏损害的机会。 2．4 联合用药 两种或两种以上药物合并使用时，可因药物 本身毒性累加或在代谢过程中产生新的肝毒性物质而引发肝 损害。四环素类抗生素和磺胺类药物合用会加重肝损害；利福 平作为一种药酶诱导药，与异烟肼联用时，可通过增加乙酰肼 的产生而增强异烟肼的肝脏毒性作用，严重者可导致重症肝 炎，甚至死亡；解热镇痛药、甲氨蝶呤、异烟肼与乙醇同时应用 会增加对肝脏的毒性；口服避孕药与三乙酰夹竹桃霉素合用可 增加胆汁淤积，造成肝损害。 2．5 中草药 传统认为中草药为天然药品，安全无毒，长期以 来深受医生和患者的欢迎。近年来随着国内外对中草药的广 泛应用和对中药毒理学的深入研究，发现中草药引起肝损害的 病例 日渐增多。涉及药物有青黛、白藓皮、山豆根、雷公藤、独 活、淫阳藿、马兜铃、黄药子、柴胡、何首乌、苍耳子等。中草药 所致药物性肝炎的机制以中毒性肝损害为主，中草药中的生物 碱、毒性植物蛋白等作用于细胞色素 Pd 。的2El亚型(CYP2E1) 引起脂质过氧化消耗谷胱甘肽，损伤线粒体，或与组织 DNA (RNA)酶和蛋白质结合引起肝细胞坏死和凋亡等 。 3 药源性肝损害的预防 药源性肝损害发生率高，起病隐匿，临床表现无特异性，但 只要医务工作者对药源性肝损害有足够的认识，及时停用肝损 害药物，经适当药物治疗和休息，患者可以恢复健康。为了预 防药源性肝损害的发生，应做到：①避免大剂量长疗程使用有 肝毒性的药物，更不要轻易联合用药；②有药物性肝病史者避 医药导报 2009年 9月第 28卷第 9期 ·1233· 免再度给予相同或同类的药物；③保护易感人群 ，对儿童、老年 人、妊娠妇女、特异体质者，用药应更加慎重；④对于那些已明 确可能造成肝损害的药物非用不可时，宜从小剂量开始，短期 交替使用，定期检查肝功能，同时给予高热量饮食 、大量补充多 种维生素和微量元素，最大限度地保护肝脏 ，减少药源性肝损 害的发生。 4 药源性肝损害的治疗 4．1 停药 一旦发现药源性肝损害，应立即停用与肝损害相 关的药物。一般情况下停药后多数肝损害可以迅速得到缓解 ， 但部分患者需在停药后几周或几个月才能恢复。 4．2 加速药物排 泄 对急性 中毒的患者，可以通过洗 胃、导 泻、活性炭吸附等措施清除胃肠残留的药物，也可通过渗透性 利尿、血液透析等方法促进排泄，减轻中毒症状。 4．3 保肝治疗 对轻度与中度的肝损害 ，常规使用维生素、降 酶保肝药即可；对严重的肝损害，要选用促肝细胞生长素 、多烯 磷脂酰胆碱(易善复)、甘草酸二铵(甘利欣 )、甘草酸单铵(强 力宁)、熊去氧胆酸等药物以尽快促进受损肝细胞的恢复。 4．4 应用解毒药 还原型谷胱甘肽(GSH)是体内代谢清除亲 电子物质及自由基最关键的成分。及早补充外源性 N．乙酰半胱 氨酸或谷胱甘肽，以促进体内GSH的合成或提供外源性 GSH，将 可阻断或减轻药物引起的肝损害。同时，补充外源性谷胱甘肽， 可防止细胞内谷胱甘肽的耗竭，从而保护肝细胞，减轻肝毒性。 此外还可加用大量的维生素 C，以辅助谷胱甘肽的解毒作用。 4．5 肝功能衰竭的治疗 药物性肝病患者如发生急性肝功能 衰竭，其治疗原则基本同暴发性肝炎，即维持水、电解质及能量 平衡 ，促进肝细胞再生，改善微循环 ，控制出血，纠正氨基酸代 谢紊乱，防止继发感染。必要时可启用人工肝装置 ，或进行肝 移植手术。 [DOI] 10．3870／yydb．2009．09．056 [参考文献] [1] BRIND A．Drags thin damage the liver[J]．Medwi~，2007，35(1)： 26—3O． [2] 吴晓宁，尤 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难忍，以四肢大关节为显著 ；同时头部出现蚁走感，麻痛，感觉 异常。即刻停止输液 ，为患者按摩全身关节及热敷处理，30 rain 后全身关节疼痛减轻 ；头部症状经神经科医师诊断为末梢神经 炎 ，给予维生素 B。：注射液0．5 mg、维生素 B。注射液 100 mg，im， tid，3 d后改为口服给药，治疗 15 d后不适症状消失。 [DOI】 10．3870／yydb．2009．09．057