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i药物合成路线图解
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中国医药工业杂志 Chinese Journal ofPharmaceuticals 2005,36(1)
拉米夫定合成路线图解
Graphical Synthetic Routes of Lamivudine
陈越磊,岑均达
(上海医药工业研究院化学部,上海 200437)
CHEN Yue—Lei,CEN Jun—Da*
(ChemistryDept..ShanghaiInstituteof PharmaceuticalIndustry,Shanghai 200437)
中图分类号:R978.7 文献标识码:A 文章编号:1001—8255(2005)0l一0060—03
拉米夫定(1amivudine,1),化学名为(2R—cis)一
4一氨基 一1一(2一羟甲基一1,3一氧硫杂环戊烷 一5一基)一2
(1H)一嘧啶酮,是由加拿大Biochem Pharma公司研
制的核苷类抗病毒药,由英国Glaxo Wellcome公司
于1995年首次在美国上市,临床用于治疗慢性乙型
肝炎n]。本品有两对光学异构体,其中以2R,5S(2R—
cis)一型异构体疗效最好,其合成主要围绕合成含两
手性中心的氧硫杂环戊烷展开。
1非立体有择合成法
1.1 用水合乙醛酸(2)和 1,4一二噻烷一2,5一二醇(7)反
应后重结晶分离得到trans一9,与手性化合物如孟醇
等成酯后,再次重结晶分出(2R,5R)一型差向异构体,
于5一位引入胞嘧啶后脱手性辅基、还原得到 1[2. 。
1.2 2与巯基乙酸缩合得到消旋杂环 3,与手性醇
成酯后还原、酰化形成4个差向异构体,结晶分出
(2R,5R)一6,于5一位引入胞嘧啶后脱手性辅基及还
原得到 1[ 。
1.3 2一溴二乙氧基乙烷(15)完成非立体选择性的糖一
碱基偶合后分离出cis一23~4],向2一位引入手性中心
后形成差向异构体,结晶分离后得到 1[5]。
2 部分立体有择合成法
2.I 烯丙醇 (25)经羟基保护、氧化后与羟基乙酸
缩合闭环得到28,在糖一碱基偶合时区域选择性得
到cis一31[6],脱保护基后得到cis一23。再按方法 1.3
收稿日期:2003.10.17
作者简介:陈越磊 (1980),男,硕士,从事药物合成。
岑均达(1964),男,研究员,从事药物合成。
Tel:021—555l4600× 203
E—mail:then
—
yuelei@hotmm1.com
得到 1。
2.2 左旋古洛糖(38)[7]或 一(一)一(2,2一二甲基一[1,3]
二氧戊环一4一基)甲醇(51)[8]与含硫化合物缩合成环,
通过引入手性中心的方法确定2一位构型后再与胞嘧
啶缩合得到一对差向异构体,最后用重结晶法得到1。
3 立体有择合成法
从水合乙醛酸孟酯(47)出发,可控地合成手性
杂环48,再立体选择性地在5一位引入碱基,无需
拆分直接经脱保护基、还原等反应即可得到 1[ 。
4 生物法
用56和57经传统方法合成cis一60后经脱苯甲酰
保护基、2 一羟甲基磷酸化得到核苷酸类似物62,用
5 一核酸酶选择性脱磷酸得到1,或直接将6o脱保护
基后用胞苷脱氨酶选择性分解得到 1[m]。
(本文资料查至CA 2003年第138卷)
参考文献:
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图1拉米夫定的合成路线图解
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; 实验技术与交流
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中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2005,36(1)
超高压对撞技术装备在制药行业中的应用
代元忠,张秀梅,赵永强
(河北廊坊通用机械有限公司,河北廊坊 065000)
摘要:介绍了超高压对撞技术装备——纳米超高压均质机,重点阐述了该高压均质机的性能及应用。
关键词:超高压;制药;对撞技术
1 装备介绍
超高压对撞技术装备——纳米超高压均质机是一
种用物理方法动态连续进行的流体物料破碎和冷杀菌设
备。超高压对撞使可流动液态物质悬浊液,经过控制系
统调节的超高压泵(100~1000MPa)输进高频振荡器
中,经对撞后压力释放喷射出来,最高速度为450~
550m/s,发生高频振荡,使物料破碎,达到纳米破
碎、乳化分散和冷杀菌的功能。
最近几年我国引进生产了一系列纳米超高压均质
机,主要有试验机型、量产机型、引进机型。型号分别
有8L/150,20 L/150,8 L/200、50 L/150,75 L,
150, 200 L /150, 500 L /150、 7.200D, 100.150D,
500.150D 。
该系列纳米超高压均质机广泛用于医药工业、食
品工业、化学工业和生物工程等行业。在制药中可用于
脂肪乳剂调整分散、核蛋白糖微米化、药粉的超微粒
化、中药制剂的纳米破碎、细胞破碎、生物菌破碎。
用纳米超高压均质机加工物料,需对物料进行预加
作者简介:代元忠 (1949),男,高级工程师,从事制药装备的
研发。
1'el:03 l6—2685580
E—mail:hjlftyjx@heinfo.net
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cis-2一hydroxymethyl-5一(cytosine—l’一y1)-l,3一oxathiolane
(BCH一189)direct method to obtain lamivudine as anti-HIV
andanti-HBVagent[J].SynthCommun,2002,32(15):2355-
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ficiency virus(HIV)[J].J Org Chem,1992,57(8):2217—
22l9.
工。物料粘度宜小于0.15Pa·s、维氏硬度(HV)宜
小于 800、小于 10lxm的固体物料含量小于20%。不
同机型适用的物料粒径也不相同。
2 应用
2.1 物料参数
近年来,我们利用纳米超高压均质机对微脂粒、
脂肪乳剂、氟嘧啶多相脂、酵母菌等进行了工艺加工,
均达到了预期效果。
2.2 基本工艺流程
物料一粗粉碎一气流磨细碎 (小于10 m)一配料混
合(含固量小于20%)一剪切循环破碎一精滤一超高压
均质机一纳米循环破碎一成品
2.3 试验实例
2.3.1 人参
先将物料粗破碎,然后用气流磨将颗粒粉碎(粒径
小于 10 m)。按一定比例将物料进行溶解,配成悬浮
液 (含固量 15 ~25%),使液体均匀一致。剪切机
循环破碎,精滤,用100MPa超高压均质机对溶液进行
均质乳化破碎,使粒径达到 1~2.5Ixm,最后采用
150MPa的纳米对撞机,进行高压乳化破碎 3~4次,
成品粒径小于0.91xm。
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[8] Boaa M.Cresenzi C,Mancinetti D,et a1.Diastereoselective
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synthesisofoxathiolanenucleosideanalogs[P].WO:9529174,
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[1o] Coates JAV,MuttonLM,DennCR,eta1.Preparationof1,3一
oxathiolane nucleoside an alogs and pharmaceutical compo si—
tions containing them [P].WO:9117159,1991-11-14.(CA
1992.117:111989)
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