超抗原与肿瘤生物治疗
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7一 。 f而 ,匙饭 T细 己
· 综述 与编译 ·
超抗原与肿瘤生物治疗
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午
军事医学科学院微生物流行痛研究所(1 00071) 羞查堡综述 雷祚荣审校
A摘要 超抗原是潜在、高效的T细胞激活荆,与常规抗原相比具极高的T知胞激活频率。国外
已 将超 抗 原 用 于 抗 肿 瘤 免疫 治疗 .并初 见成 最 。本
状、存在问题和发展前景作一 简帝 。
自从超抗原概念提 出以...
[996 10 23 1 257 年 月 第 卷第 期 ,,/ \/j, \ ,,\ 三 · ·
7一 。 f而 ,匙饭 T细 己
· 综述 与编译 ·
超抗原与肿瘤生物治疗
R 7; 、 ,
午
军事医学科学院微生物流行痛研究所(1 00071) 羞查堡综述 雷祚荣审校
A摘要 超抗原是潜在、高效的T细胞激活荆,与常规抗原相比具极高的T知胞激活频率。国外
已 将超 抗 原 用 于 抗 肿 瘤 免疫 治疗 .并初 见成 最 。本
状、存在问题和发展前景作一 简帝 。
自从超抗原概念提 出以来 ,围绕超抗原
的研究大多与细菌外毒素的致病性有关,这
些毒素可引起食物中毒、中毒性休克等症状
但另一方面,超抗原作 为极好的免疫调节剂
和高效细胞 因子诱生剂 ,为人类抗肿瘤治疗
开辟 了一条新的道路 现将其用于抗肿瘤研
究的进展综述如下。
一
、超抗原家族简介
超抗原 (superantigen)是一类一般 不需
加 工而直接 与 MHCⅡ类分 子结合形成 配
体 ,通过该配体与细 胞受体 (TCR)的 vB区
结合来激活 T细胞的抗原分子“ 。迄今 已发
现两类形式的超抗原 ,一类为自身超抗原.如
mls决定子;另一类为外源的超抗原 ,绝大多
数为细菌外毒素 ,这类物质多年来 已知是淋
巴细胞有丝分裂原。主要包括葡萄球菌肠毒
素(简称 SE)A—E,TSST—l,A族链球菌 的致
热 外毒 素(简称 SPE)A D和 a溶血素。此
外,还包 括关 节炎支原体 产 生的一种蛋 白
(MAS)和一些病毒蛋白。文中超抗原主要指
外源的超抗原。
尽管超抗原本身与 MHCⅡ类分子 以及
和 TCR分子结合的三维结构 已通过 x射线
晶体衍射技术确定0 ,但其诱导免疫调节
反应的机制却了解不多。一般认为,超抗原
MHCⅡ类分子的结合是提呈超抗原的必要
条件,且其与 CRVp区的相互 作用是极其复
杂的。不同的超抗原与 VB区的不同位点结
合,所激活的 T细胞克隆也不尽相同。 。
超抗原与常规抗原的主要区别在于前者
具有极高的T细胞激活频率 ,两者的区别总
结于
二 、超抗原抗肿瘤的机制
虽然肿瘤发病的机理仍不清楚,但 已经
证实,下列作 用和因素参与超抗原(以 SE为
倒)的抗肿瘤免疫反应 。
l、SE依赖的细胞介导细胞毒作用
这是超抗原所以能抗肿瘤的主要作用
SE依赖的细胞介导细胞毒作 用(简称 SDCC
作用)已在五型 SE中发现,SE是潜在的、高
效的 T细胞激活剂 ,其作 用先通过与 MHC
Ⅱ类靶细胞 结合,然后激 活细胞毒 T 细胞
(CTL)来杀伤靶细胞 。单独 SE引起的SD-
CC作 用 只对 MHCⅡ 类 细胞 敏 感,而 对
MHC I一细胞无作用。被激活的 CTL为表达
TCR VB的 T细胞。SDCC是一非常迅速的
T细胞介导细胞毒机制 ,用皮克 水平 的 SE
可在 数分钟 内致敏 杀死 HLA—DR 的 靶细
胞 。SDCC作用在体内也已经得到证 明 。
SEA可诱导 lL一2受体表达和 CDd 和 CD8
T细胞增殖 ,这种增殖效应具剂量依糖性,注
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· 258· 国外医学肿瘤学分册
射 l天后增殖效应达到最大,随后 天内降
至背景水平。SDCC作用主要由CD8 T细胞
引起。SDCC现象提供了一种快速、有效、特
异的消除人 HLA—DR 肿瘤细胞的方法 。
实验证实 ,经过适当修饰改造 .SDCC作
用 可 扩 大 用 于 裂 解 MHC 1一肿 瘤 细 胞。
Dohlsten等 曾化学交链 了 SEA与人结肠癌
细 胞 特 异 的 单 抗 ,该 交 链 物 可 诱 导 裂 解
MHCⅡ一结肠癌细胞,而单独的 SEA 与单抗
无裂解作用。 。Ihle等将该方法推广用于人
白血病细胞的裂解。 。以上说明,通过单抗
与SE的交链,可激活 T细胞产生不受 MHC
Ⅱ类分子限制的杀伤效应 。建立传统的超抗
原激活 T细胞 的模式 ,MHCⅡ类分子对 T
细胞的激活并非必需 .仅仅起到加强作用。此
外 ,某些人 T辅助细胞 由超抗原的激活还需
ICAM—1分子的共刺激⋯ 。
2.由 SE激 活的 T 细胞释放 多种细 胞 四
子
通过反转录 PCR可检测到 SE激活的 T
细 胞 中 lL一1(q.B).1L一2,1L一6,TNF(Ⅱ.日)和
IFN—Y的基因转录“”。用细胞因子特异的单
抗封闭的结果表明.1FN—Y具更重要肿瘤抑
制活性 。加入外源细胞因子到肿瘤细胞培养
物说明 TNF—a可与 1FN—Y协 同作用抑制肿
瘤细胞生长。通过肿瘤特异单抗导向的超抗
原 ,可在肿瘤部位产生较高浓度的细胞因子,
避免了全身用药的毒副作用。激活 T细胞产
生的这些细胞因子 ,不但可直接杀伤肿瘤细
胞 ,而且可以增加肿瘤细胞表达 MHC抗原
分子 .增强瘤细胞刺激宿主免疫系统的能力。
3.LAK 细胞 样细胞毒 活性
Lando等发现单独 SEA 也对 MHCⅡ一
类靶细胞具明显细胞毒作用,排除 SDCC作
用 ,发现这种作用由 NK细胞引起 。Bel—
frage等也 发现 由 SEA 刺激小 鼠脾细胞 .5
天后可发现很强的 T细胞毒活性 和 NK 样
细胞毒活性。 。NK细胞不能直接 为SEA 所
激活.而是通过先激活 T细胞释放大量细胞
因子进而激活 NK细胞。SEA激活 LAK细
胞的范围与IL一2一致。
三、超抗原抗癌作用应用现状和存在问
题
1980年 5倒恶性乳腺癌病 人在接受葡
萄球菌 A 蛋白浆的灌注治疗时.偶然发现 4
人中有明显肿瘤杀伤效应。进一步的实验结
果表明杀伤作用并不稳定 ,最后发现是 由于
灌注系统中含有葡萄球菌肠毒索而导致肿瘤
杀伤效应,并同时引起了治疗时的毒性效应 。
通过简单的 SE静脉注射 ,便可实现杀伤该
肿瘤作用 。
SE的抗癌作用 已渐渐引起科学家的重
视 ,但 目前的研究仍处于临床前的体外实验
和动物实验阶段 。SE用于抗肿瘤研究有如下
三种形式。
(1)单用SE的免疫治疗
由于肿瘤类型、恶性 程度及采用实验动
物的不同,单用 SE的抗癌治疗结果相差很
大,有的甚至未发现 SE对小 鼠的保护作用,
但多数结果是阳性的 。
Newell等用 50ggSEB在接种肿瘤组织
的同时注射 C3H小鼠,观察到肿瘤发生率由
73.9 降至 27.4 。 {也有人用新西兰雎兔
作为荷瘤动物 ,SE单独或加佐剂静脉注射 ,
同时辅以抗炎剂 以减小毒性效应。随 SE的
类型和剂量的不同.取得的抗癌效果也 不一
样。最好的结果是 7只兔子.其中 5只肿瘤完
全消失.1只肿瘤 96 退化 ,】只肿瘤发展。
(2)肿瘤特异单抗一SE交链物 的免疫治
疗
单用 SE的肿瘤免疫治疗从理论上讲是
不理想的,一是会造成全 身毒性 ,因其杀伤
MHCⅡ类肿瘤细胞的同时,也对大量正常的
MHCⅡ类细胞具杀伤作用}二是其抗癌作用
的范围非常有限.毕竟 MHC I类肿瘤仅占
少数。可见,发展肿瘤特异的细胞毒杀伤效应
极其必要。
使用单抗一SE交链物 比单用 SE在体内
外取得了更明显、更稳定的抗癌效果。通过化
学交链制备的 SEB一肿瘤特异 的抗独特型抗
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996年 l0月 第 23卷第 5期 ·259·
体可介导 T效应细胞对 B淋巴瘤 的抑制 作
用,肿瘤抑制率高达 80 ~ 1 00 在接种瘤
株前注射 ,可使 0%的动物生存期超过 1 00
天,而对照组仅平均存活 21天’。 。
尽管单抗导向治疗取得的结果令人鼓
舞 ,但仍有下列问题需要解决 :缺乏对肿瘤有
严格特异性的单抗|目前人源单抗来源困难 ,
鼠源单抗引起异源抗体反应}单抗结合物到
达肿瘤部位的数量有限 ,影响抗癌作用的发
挥。上述问题可通过制备单抗 Fab—SE融合
蛋白得到部分解决
(3)单抗 Fab—SE融合蛋白的免疫治疗
仅用单抗的 Fab段,在一定程度上 可改
善单抗在癌组织中的分布,避免了非瘟组 织
对 Fc段的非特异结合,且其组织穿透力强,
能够到达肿瘤组织深部 ,产生更好的抗癌 作
用 。
Dohlsten等在大肠杆菌 中表达了 SEA—
C215(人结肠癌细胞特异单抗)融合蛋白 。
该蛋 白对肿瘤抗原的亲合力 比对 MHC I类
分子大 l00倍以上。可介导 T细胞裂解 C2I5
MHCⅡ一的人结肠癌细胞 动物移植瘤实验
表明,该融合 蛋白可导致 85 ~99 的肿瘤
抑制,并可使动物长期存活
四、超抗原抗癌应用前景
1.单 抗 导 向超 抗 原具 有 抗 CD3单 抗 不
可比拟 的 T 细胞激活特性
两者都 可将效应 T细胞和靶细胞有效
连接起来,启动效应细胞的生物学活性 ,借 以
产生肿瘤特异的细胞毒杀伤效应。但抗 CD3
单抗激活全部 T淋 巴细胞 ,在动物实验中导
致强 烈的免 疫抑 制,而超 抗原只 激活部分
TCR VB+T细胞 ,调节期望的免疫 反应。当
然 ,超抗原对 T细胞的刺激也会导致一定的
免疫耐受。多次用 SE在体外对 T细胞刺激
导致无反应状态。但动物体 内实验的结果说
明 ,这种耐受远没体外那么敏感 。超 抗原
激活的 T细胞在体外无反应,而在体 内仍有
细胞毒作用 SE诱导的无反应性 只能
部分影响 CD4 T细胞 ,而 CO8 T细胞不受
影响 。
2.超抗 原的结构 改造
将超抗原 用于抗人体恶性肿瘤 ,必须设
法降低两方面的毒性 :一是肠毒活性 ,即催吐
毒性 ;二是其对 MHCⅡ类正常 细胞的杀伤
作用。某些 SE的结构和功能关 系已经初步
弄清。 ,使从基因水平上对其进行改造成 为
可能。lhle等在 SEA的基因中引入一个点突
变,大大降低了其与 MHC I类分子结 合的
能力 ,且制备的单抗交链物具 良好的抗肿
瘤作用
3.超抗 原与 IL一2等其 它细胞 因子合 用
配伍使用 SEA和 lL一2可诱导明显的 T
细胞和 NK细胞毒性。 ,同时调动 T细胞和
NK细胞,以提供最大的细胞毒作用来抗肿
瘤 。
4.制备 免疫 原性 更强的肿 瘤疫 苗
合理转染 SE基因到表达 HLA—DQ,DR
或 DP分子的肿瘤细胞,可使 SE在肿瘤细胞
表面得到表达,刺激 T细胞增殖和相应的抗
肿瘤免疫。
超抗原作为潜在的、高效 的 T细胞激活
剂,随着对其研 究的不断深 入,在不久的将
来,它可望成 为一种新型抗肿瘤制剂,应用于
人体恶性肿瘤的免疫治疗
参 考 文 献
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·260· 1 粕 鬼搬原 嗥支 权I聿,鲁 舀 摹 盘瓣
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厂 浙江医科大学肿瘤研究所(310oo9 毛 l豆综连 杂 海 郑
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树 审校
A摘要 超抗原是强有力的T{I‘巴细胞激活抽,它以与昔通抗原不同的递呈方式,经MHCⅡ
羹分干的辅助与 TCR的 V0成分结音 ,促使 T 细胞大量增殖,产生细胞 因干,发挥知胞毒作用。最
近 利用肿 瘤特异性 的草克隆抗体和超抗原的融合抽定位干肿瘤知胞表面,定 向活化 T 细胞 ,从而
杀伤肿瘤细胞,取得一定进展,为肿瘤的免疫治疗开辟 了一个新途径。
近年来 ,随着人们对肿瘤免疫学研究的
不断深入 ,已经认识 到机体抗肿瘤的机制主
要是 T细胞介导 的细胞免疫,机体存在着能
够识 别肿 瘤细 胞表 面 抗原 的特异性 T 细
胞。 ,但其数 目和活性 却很低,致使机体不能
有效地排斥肿瘸 。原因在于肿瘤的抗原性弱,
MHC分子的表达有限,抗原递呈细胞功能
缺陷,局部细胞 因子缺失 .抗 自身肿 瘤的 T
细胞处于失活或耐受状态等0 ’,这些因素使
局部抗肿瘤的免疫应答处于抑制状态 。使 T
细胞在肿瘤局部激活,韶除这种免疫抑制 ,可
能是机体得以排斥肿瘤的有效手段。
超抗原是一些细菌的外毒素或逆转录病
毒的产物 .在研究一些感 染性疾病时发现它
能同时激活大量 T 细胞释放细胞因子,因其
强大的活化作用而命名 。它的这一特性备受
人们的关注,并受到启发将其用于肿 瘤的治
疗 .以激活抗肿瘤的 T细胞。但 由于超抗原
需 MHCⅡ类分子的辅助以及它对肿瘤细胞
没有特异性,它的应用受到限制。最近,有人
将超抗原与针对肿瘤细胞的单克隆抗体制成
融合蛋白,导向聚集至肿瘤周围,局部激活 T
细胞发挥免疫效应作用,达到杀伤肿瘤细胞
的目的,已取得较明显的效果。本文就这方面
的研究作一综述。
一
、超抗原及其对 T细胞的活化
一 般的多肽抗原正常时激活淋巴细胞机
率为万分之一到十万分之一,而有些免疫原
性分子可使 J/5o以上的 T细胞激活,White
等0 将具有这种特性的抗原称为超抗原(su—
perant~gen,SAg) 已发现的超抗原主要有两
类蛋白质:一类来 自宿主之外,主要是一些细
菌外 毒素.如 金黄色葡 萄球菌肠 毒索 A—E
(SEA,SEB.SEC,SED,SEE)、毒性休克综合
征毒素 l(TSST”、表皮剥脱毒素(EXT)等,
关节炎支原体也能产生超抗原。第二类系宿
主所固有,目前只在小鼠身上发现,称次要淋
巴细胞刺激抗原 (MLS),是一种 自身抗原,
实际上 为整合于某些小鼠体内基因组中的逆
转录病毒的产物 。
通过对 SEA,SEB,TSST J的研究发现,
超抗原激活 T细胞的方式与传统的多肽抗
原是有区别的。T细胞识别的普通抗原不是
整合蛋白质而是经过抗原递呈细胞(antigen
presenting celI,APC)的内化 、加工产生的短
链 多肽 ,递呈的抗原结合在 MHCⅡ类分子
重链槽 ,可形成复合体被 T细胞受体(TCR)
识别,随后激活 T细胞。而超抗原却不需经
38:265
5 N⋯ ll K ^ ef aI-P roc Na
6 Ochi^ eI a1.『lmm~ o1.1993I I 5I(6):3I 8O
7 DohkTOn M ct a】 P c N 】Acad ScI US^.1994l 9
89 45
I8 HccE K et aI.Int lmmUnol,『995 F7(I);『05
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20 Kepp Jer JW eT J Exp Med,I 992{I75I 387
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