正丁醇-水含青霉素钾盐恒压相平衡盐效应的研究（可编辑）

正丁醇-水含青霉素钾盐恒压相平衡盐效应的研究（可编辑） 正丁醇-水含青霉素钾盐恒压相平衡盐效应的研究 天津大学 硕士学位论文 正丁醇-水含青霉素钾盐恒压相平衡盐效应的研究 姓名:王思平 申请学位级别:硕士 专业:化学 指导教师:高正虹 2001.11.29摘要 本文用沸点仪法研究低压下青霉素钾盐对征丁醇一水二元部分互溶体系相平衡的影响。 实验测定了沸点仪的滞流因子。并脚了沸点仪法的可靠性。为了计算含盐系统的平 衡液相和气相组成,本研究用沸点仪测定了温度在范围内含有不同浓度的青霉素 钾盐水溶液和含饱和青霉素钾盐的正丁醇溶液的饱和蒸汽压。同时还测定了在低于 、. .的一系列压力下正丁醇一水部分互溶二元系统和在. 和 .压力下此体系含不同盐浓度系统的相平衡数据。无盐系统和含盐系统所测 数据分 别用方程和改进的模型进行了关联并推算平衡的汽、液相组成。利用推算过程 \ 中获得的模型参数计算出正丁醇一水二元系统的分层液相平衡组成。同时应用液相气 相色谱法,对含盐和无盐系统的部分推算结剔掰于实佥校验,其校验结果与推算结果比饺 吻合。 实验结果表明,在正丁醇一水二元部分互溶体系中加入青霉素钾盐,产生的盐效应使溶 液系统的共沸温度略有升高、正丁醇和水的相互溶解度增大,当青霉素钾盐的质量百分含 量达到%时,一『争水二元部分互溶系统已变成完全互溶系统。并通过单一溶剂含盐溶 、 液的红外光谱分析,从分子间相互作用角度解释了述变化的原因。? 爿链阍:正丁醇 水、青霉素钾盐、盐效应、沸点仪法 , , 恤 .. 酣. . .... .、.、. . .. . .:. 妙. %,【 啦 出 . : 凡淖人学坝’学位论土 随着化学工业的不断发展,精馏、吸收塔等设备的大规模的使用,以及检测技术的不 断完善,更加需要不断补充可靠而精确的汽液和液液平衡数据。由于石油工业和石油化学 工业的迅速发展,蒸馏技术的普遍应用,汽液平衡数据的积累是最多的。据统计,自 年至年本化学工学协会所编《物陛定数》和《化学工学物生定数》内收录了世界范 围的文献,系统数达到个“。掣日编写了《汽液平衡数据汇集》,收录了 多个系统的数据。近几十年来盐对汽液平衡影响的研究越来越多,在化工分离中盐效应的 应用也比较广泛,含盐系统的汽液平衡数据也是必不可少的,但是这些数据的发表相对较 少。平衡的二元系统中溶入非挥发性的盐,可以使系统发生一系列的变化。如沸点的上升, 二元组分的相互溶解度改变,以及平衡汽相组成的改变。在工业生产中,盐的加入改变了 溶剂的相对挥发度,提高分离效率。实践中用于厘沸混合物的加盐精馏、有机生物物料的 制取分离等都是有很大的意义。随着工业结晶技术在工程实践中越来越多的应用,加盐溶 液汽液平衡的研究也因而显得越来越重要。 总而言之,汽液相平衡数据及含盐系统的汽液相平衡数据是化学工业、制药工业分离 装置设计中不可缺少的基础数据。从萃取、精馏到吸收再到结晶,其计算和设计的依据均 来源于两相或三相平衡数据。目前对于汽液平衡的关联方法主要有活度系数法和状态方程 法。含盐系统汽液相平衡的研究目前仍处于或半经验理论研究的状况,其中偏理论的 研究是在无盐系统汽液平衡研究取得了很大进展后才开始发展起来的,直到二十世纪六、 七十年代后才开始有报道。 汽液相平衡的实验测定方法的研究也一直是本领域的重要研究内容之一。随着科学技 术的不断发展,测定手段越来越先进。如何利用先进的仪器设备快速、准确地得到汽液相 平衡数据,为工程实践及理论研究提供了有力的支持,是目前实验研究工作的首要问。 目前测定汽液平衡数据的方法繁多,可以简单概之为静态法、流动法和循环法。。近 来国内外均有文献报道可以通过对某些沸点仪进行局部改进,用以推算汽液平衡数据,而 不必对汽液两相进行浓度分析。考虑到本研究的含盐溶液系统中缺乏涉及的正丁醇水二元 系统的平衡数据,而正丁醇水二元系统是部分互溶溶液系统,并且需要的是低压下相平衡 数据,因此给实验测定平衡液相组成带来了不少困难。为了提高数据的准确性和操作的简 便,本研究将采用沸点仪法确定正丁醇.水溶液和含盐溶液的汽液平衡数据,即用间接法获 得无盐和含盐系统的相平衡数据。 实验研究不仅能够直接指导工程实践,同时也是进行理论研究的基础。由于有关含盐 系统的汽液平衡的基础数据积累较少,因而在很大程度上制约了相关理论的发展。无盐系 统的汽液相平衡之所以取得很大的进展,这与无盐系统的汽掖平衡数据的大 量积累分不不灭律人学坝学位论立 的,有了足够的基础数据,才能更好地开展理论研究。因而大多数协为热力学数据的测 定,是热力学的灵魂。 青霉素是由青霉菌经微生物发酵法制取的?种抗生素。它是?种不稳定的有机酸,难 溶于水。一般制成稳定性高、易溶于水的钾盐或钠盐供临床使用。本实验所用其盐为青霉 素钾盐,该盐为白色结晶性粉末:无臭或微有特异性臭。在干燥条件下稳定,在室温可保 存年以上,但其水溶液则不稳定,降解较快;遇酸碱或加热都易允解而失去活性。因此, 苄青霉素钾盐需在低温下进行结晶操作制取纯化产品。 目前国内采用真空闪蒸结晶的新工艺来提纯青霉素等药类,此真空闪蒸过程常常需要 加入某种溶剂,如正丁醇,因此就形成了含此盐的多元溶液系统。作为生物制药产物的青 霉素钾盐是具有复杂结构的大分子弱有机酸盐,它与溶剂的汽液平衡数据国内外尚属空白。 而这些数据对于分离精甫姻的设计、工艺生产条件的选择是至关重要的,同时对此类生 物制药和精细化工产品分离提纯也有普遍意义,因此开展含青霉素盐的正丁 醇水溶液系统 的相平衡研究不仅具有重要应用背景而且也有一定的理论意义。 综观国内外含盐汽液相平衡的研究现状,本研究围绕以下几点进行研究: .注重理论与实践相结合,研究中选用正丁醇一水这类在青霉素工业结晶中涉及的系统作为 研究的对象。这样不仅在理论上进一步探讨大分子有机酸盐对汽液相平衡的影响,同时又 为工程实践提供必要的基础数据。 .在研究中注重探讨含大分子有机酸盐系统盐效应的特点,以补充国内外有关盐效应研究 领域中的空白点。在相平衡数据的关联和推算中,不仅拓宽了现有盐效应模型的应用范围, 而且从分子热力学角度来研究相平衡中的盐效应,以此来理解系统中各溶剂与生物有机盐 及溶剂间的相互作用关系。人淖人学。学位论义 汽液相平衡数据是化学工业装置设计中不可缺少的基础数据。从萃取、精馏到吸收再 到结晶,其计算和设计的依据均来源于两相或三相平衡数据。随着化学工业的不断发展, 精馏、吸收塔等设备大规模的使用,以及检测技术的不断完善,更加需要丁靠而精确的实 验数据来完成。同时随着盐效应在化工生产中的广泛应用,含盐汽液相平衡 的研究越来越 多,则所需的含盐汽液相平衡数据也更要精确。目前对于汽液平衡的研究主要分为两个方 面:实验测定方法的研究及数据关联方法的研究,而数据关联方法主要有活度系数法租状 态方程法。 活度系数是描述非电解质溶液热力学性质的重要参数,一旦得到了溶液的活度系数以 后,涉及溶液平衡陛质的几乎所有问题解决起来均可得崦手。自活度系数法提出来以后, 活度系数方程已有较大的发展,特别是以方程“为代表的?批局部组成摸型的提出, 更使这?领域的研究达到了?个新高度。这类方程除了 方程之外,方程、 方程等一大匕馍型““一,已成为目前工程中应用的主要模型。这些方程的产生和 发展推动了汽液相平衡研究的迅速发展。 状态方程是研究流体的最早形式,早在波义尔,时期,就开始对空气的 性质进行研究。在其后的几百年里,状态方程不断发展,在范德华时代提出的范德华 方程,也可以预测汽液两相共存的状态。在以后的研究中,许多方程开始对液体的性质有 所考虑。如方程、方程、?方程等一大批方程“,已 能较准确的描叙汽液相平衡。因而到目口为止,许多状态方程已被用来对汽液相平衡进行 研究。 除了关联方法的研究之外,汽液十日平衡的实验方法研究也是一个重要的研究内容。随 着科学技术的不断发展,测定手段越来越先进。如何利用先进的仪器设备快速、准确地得 到汽液相平衡数据,为工程实践及理论研究提供有力的支持,是目前实验研究工作的首要 问题。 .盐对汽液平衡影响的研费概况 近几十年来有关赫对汽液平衡影响的研究,主要是无机盐或小分子有机盐对汽液平衡 影响的研究,国内外已有不少报避” 平衡的二元物系中加入非挥发性的盐,可以使平 衡系统发生一系列的变化。如沸点的‘,二元组分的相互溶解度改变,以及平衡汽相组 成的改变。在工业生产中,盐的加入改变了溶剂的相对挥发度,提高分离效率。在实践中 于陋沸混合物的加盐精馏、有机生物物半的制墩分离等都是有着很大的意义。对于二元天津人学倾.学位论义 汽液平衡。加盐后二元溶液的相对挥发度增加,则该效应称为盐析效应;加膳 二元溶液 的相对挥发度减小,则该效应称为盐溶效应?。 含盐溶液的汽液平衡规律,是加盐精馏过程设计的基础和理论依据。前人已经作了不 少这方面的工作。曾把盐对汽液平衡的影响的研究汇编成盱。早在二十世纪二十 年代, “就对加盐萃取精馏的研究申请了专利。在他申请用甘油作为萃取 刘对乙醇水溶液萃取精馏过程的专利中,他发现这种萃取效果不好。后来他通过向甘油中 加入氯化钙、氯化辟或碳酸钾等盐来改进这一萃取过程,发现通过这种方法进行萃取,效 果明显好一些。这一时期人们主要是通过实验现象观察盐对液。液、汽液平衡的影响,但 对赫效应的关联计算方法还没有进行研究。直到六十年代,蛐亿和培关于良 液平衡以及气.液平衡的盐效应作了评述,他仃臣过一些经验方程对盐效应进行关联计算, 同时提出了一些经验方程,这些方程将在后面详细介绍。年,,.’” 发表了关于混合溶齐中非电解质盐效应的综述文章。他们通过实验方法测定气体在含盐水 溶液中的溶解度,考察盐对气体溶解度的影响,他们发现不同的?对气体的溶解度是不同 的。不过,年, 研究了非电解质在水溶液中溶解度及活度系数的盐效应,并 对于熊效应作了较为详尽的数学处型?。?协于年和年先后对含盐的二元系 统溶液平衡的盐效应联系到蒸馏分离中作了两次综趟“?。但主要是从下列三个方面进行 了综述: 汽.液平衡中的盐效应; 可溶性的盐作为萃取剂的萃取精馏; 溶有电解质的混合溶剂中的液相溶液理论。 国内,雷良恒、段占庭锣捌对加盐萃取进行了研究。介绍了用加盐摹取精馏方法制取 高纯叔丁醇的开发过程。通过对盐的选择,含盐系统汽液平衡的研究,以及小型工艺试验, 提出了初步的设计方法,并在中试装置上得到了验证。在工业中,制取无水乙醇工艺也是 利用加盐效应的原理,吸取溶盐精馏中分离效果好的优点,提高了萃取精馏中溶剂的分离。 齐;‘、戴猷元等人产介绍了醇类隔溶液的溶剂加盐萃取的研究进展,并在此基础上,提 ?了醇类稀溶液的萃取分离途径,并进行了实验研究。 最近几十年,国内外对于含黼的酪水系统的研究越来越多。年 等人俐研究了对乙醇.水系统的盐效应。他们用静念法测得乙醇水的含赫系统在 的汽液平衡数据,并且这些实验数据用模型进行了关联,发王贝氯化钙对乙 醇.水:元溶液系统起盐析效应。年,..研究了含硫 氰酸钠赫的乙酸干『酶甲醇系统一二元汽.液平衡的赫效应上。他们用平衡釜法测得含有硫氰 酸钠盐的乙酸甲酯.甲醇系统的汽液平衡数据,盐的加入使乙酸甲酯.甲醇系统气相中乙酸 目%的摩尔分数咀显增大。特别是在饱和盐的存在下,可以消除乙酸甲酯.甲醇系统的恒沸, 然们】、制浓忮商‘.时,在乙酸甲酯的区域内,盐对乙酸甲酯起赫溶效应。同年,他们天漳人学坝学位论义 还研究了氯化钙对正丙醇水系统’汽液平衡的影响刚。他们用直接法测得该系统的汽液平 衡数据,这些实验数据用模型进行了关联。实验中发现盐的加入该变了部分互溶 .吲研究了无机盐对 区两液相组成,使正丙醇水之间的相互溶解度减小。年, 正丁醇水系统、液液平衡的影响。他们发现无机盐的加入,使正丁醇问的相互溶船馊 减小。 到目前为止,人们大都研究的是无机盐或小分子有机盐对水溶液汽液平衡的影响,含 大分子有机盐的研究几乎未见报道。而作为生物制药产物的青喾素钾和钠盐 是具有复杂结 构的弱有机酸盐对溶剂的相平衡影响的研究未见报导,国内外尚属空白。为此本实验对含 青霉素盐的三元溶液系统进行了研究,为此类系统的分离工艺开发设计提供理论依据,因 此有着明显的实际意义和理论意义。 .汽液平衡的测定方法 汽液平衡数据包括温度?压力只汽相组成及液相组成玉。这些数据存在着内在 的联系,有人认为舅不易测准,可间接用等方程式来推算,但仍不少人主张 直接测定?只石及。因此通过实验获耿汽液平衡数据的方法可以分为直接法和间接弦。 直接法需要通过实验直接测定平衡的液相组成和汽相组成.但在有些情况下,例如低 压下汽液平衡数据的确定或含有高熔点组分的系统及液相部分互溶系统汽液平衡数据的确 定,测定气相和液相的平衡组成是非常困难的,这样就必须用间接法来确定这些系统的平 衡数据。 除了实验测定之外,还可以利用现有文献上的物性数掘进行热力学估算来获得汽液平 衡数据。实验法和估算法各自有优缺点,前者比较准确,可信度高:缺点是工 作量大,耗 费大。后者是在归纳已有的平衡数据的基础通过热力学模型的估算来获得汽液平衡 数据。它的突出优点是工作量小,节省大量的人力物力:缺点是由于人们对溶液结构分子 问相互作用力认识不够,所以准确度不高,当推测多元系统相平衡数据时,更受到二元系 统数据的来源和准确性的限制。 总而言之,目前测定汽液平衡数据包括含盐溶液系统汽液平衡数据的方法繁多。按 照的方法,汽液平衡的测定方法可以简单概之为静态法、动态法。下面分别介绍这 种方法。 静态法:当所测系统处于平衡的汽、液两相没有发生沸腾,在这种条件下测出此 系统的汽液平衡数据,该法就称之为静念法。早期高压相平衡测定大多采用静态法,七十 年代以后,国内许多人应用平衡釜来测定汽液平衡数据,浚方法是一种测定低压汽液平衡 数掘的静态法。典型的静态法装置是将溶液放抽空的容器中保挣匣温,达到相平衡时,测定其汽液两相组成。这种方法优点是平衡釜结构简单,耐压和密封等问题都比较好解决: 缺点是平衡时间较长,试剂消耗量大,操作复杂。应用静态法时取样量直尽量的少,以免 影响平衡。 动念法:这里动态法又可以更细的分为循环法和流动法。 循环法:由于静态法达到平衡的时问较长.一般为?小时,循环法克服了这个缺 点。此法釜中的汽液两相至少有一相参与循环,使待测样品尽快达到平衡。采用该法,达 到平衡只需要一个小时左右,大大加快了测量速度。但该法对设备加工、恒温、循环及控 制设备的精度要求较高,投资较大。由于这些原因,该法虽然平衡快,测定温度压力范围 较宽,但应用受到限制。 流动法:当所测系统在隋性汽体压力下,液体处于稳定的沸腾状态时测出系统的汽 液平衡数据,?法称之为动态法。该法的特点是在物质的流动过程中建立两相平衡,该法 是将汽体物料通过压缩机,液体物料通过泵同时进入预加热混合器中,进入平衡釜中分为 汽液两相,分别由平衡釜的上部矛下部取出分析其组成。其特点是在物料的流动中建立起 两相的平衡,有较大的接触面积,可大大缩短平衡时间,操作简单。但流量汁 汁量难以十 分准确,而且需要增加输送装置,实验操作费用大。 目前所采用的动态法大多要对平衡的气、液两相进行浓度分析,有时还会出现过热现 象。为了改进动态法的这些缺陷,近来国内外均有文献报道可以通过对某些沸点仪进行局 部改进,用以推算汽液平衡数据,而不必对汽液两相进行浓度分析。国内有文献?报道, 勖要舰啶沸点仪的持液量直接推算系统的汽液平衡数据。但是电门都是应用该法确定二元 系统的汽液平衡数据。没有涉及含盐溶液系统。 根据本文研究的含盐溶液的特点:低压操作,而两溶剂为部分互溶系统,这些特点给实 验中平衡的汽相组成和液相组成的测定带来一定困难,因此选择了间接法确定无盐和含盐 溶液系统的汽液平衡。用改进的沸点仪和推算相结合的方法确定正丁醇?水无盐和含盐系 统的汽液平衡数据。 .汽液相平衡的关联方法 从分子运动论角度考虑,当系统各相中分子问相互作用与分子热运动相互平衡时,系 统便达到相平衡。因此当一个系统中分子的相互作用及热运动能被较好的描 述时,相平衡 的研究就容易得多。要得到这些问题的解决,就必须建立起好的计算模型。到目前为止, 关于汽液相平衡数据关联的研究方法大嵌可以分为以下两大类,即状态方程法和活度系数 法。..状态方程法 ... 【方程 ?方程是对范得华方程的一个改进,方程有较扎实的理论基础,在汽液平衡研究中 取得了非常好的效果。年%?等人采用方程求出纯过冷溶质的逸度与压力 的关系,进而对汽液相平衡进行了更深的研究。众所周知,计算混合物中组分的逸度系数, 方程的混合规则如下: 采用混合规则是至关重要的,他们采用的 口口工;口 对方程中用于计算混合物临界参数的交互作用参数。采用和” 及。”等人的溶解度数据进行回归,并把结果与和。“根据第二维罩 系数计算出的结果进行了比较,发现两者之问存在一定差异。采用回归得到的交互作用参 数。对苯、甲苯、庚烷、搬在甲烷中的溶解度进行了计算,与实验值的误差从.% 至.%不等。有关己凼甲烷系统的计算还发现,温度较高时计算结果与实验值之间的误 差变得更大。 .. 方程 虽然方程本身具有很扎实的理论基础,但是用于混合物时的混合规则却是经验 的。出于烃类物质的极性较弱,因此处理起来比较容易。如果被研究的系统为极性物质, 仍采用以上的方法计算,则误差比校明显。 为了解决遂问题,采用?;方程对汽液平衡进行了研究,在改 进的方程中,方程的参数变为温度的函数。同时州门把溶液的混合规则加以改进,参 数仍为原来的基本形式,而参数则表示为: 口??一 , , 其中: %一,”“‘ 即在原混合规则的基础上增加了系数。,使之用于极性系统时的准确性大大提 高。 采用?方程对一些极生和非极性系统进行研究虽然是可行的,但实际上需要 解决的问题仍然很多。比如对于概生物质,混合规则中的系数,.应如何确定等一系 列问题,到目前尚未得到有效解决问题勺办法。灭评人学坝.学位论义 ... 方程 采用对应状态理沦得出的?方呈,在压缩因子方程的基础匕,采用 两种物质即“简单流体”和“参考流体”计算压缩因子。对于方程中的”主要采用简单 流体甲烷、氩;’采用的是正辛烷作为参考流体。这样处理后的方程,用于汽液平衡计算 时的准确度及方程的适用性较的方程有了明显改善哪。 把方程用于二元烃类系统懒平衡预测。对于混合物采用的混 合规则是 单流体理论,即: ??一,,/。 吃??一,屹‖ , 』 , , 其中:.,【一七,川瓦,’毛; ?广一炽/ 方程中有两个待定参数和?,对此也门采用了三种不同的处理方法,第?种方法令 。,和。。均为:第二种方法令..,?:第三种方法中;。和均为经验值。臣过对一 些系统进行汽液平衡的计算,发现第三种方法较前两种方法有明显的优越性。 由于方程不能很好拙述象水这样的强极性物质的汽液平衡,如果用该方 程处理极性较强物质的汽液平衡时,推断的结果可能是不会令满意的。 虽然状态方程法研究汽液平衡已取得了很大的进展,但目前胤午多困难需要克服, 如对于三元以上的多元系统,状态方程的混合规则很难确定,因此尚未见到采用状态方程 对三元以系统进行研究报道。 ..活度系数方程法 从活度系数关联式发展来看,大致经历了两个阶段。第?个阶段以范拉式、马古斯式、 溶解度参数式为代表,它们是在糯液理论的基础发展起来的。第二阶段是从六十年 代中期开始,以式、式、式为代表,它们采用了似晶格模型理论和胞 腔理论的某些成果,而其主要特点是引用了局部组成的概念,它们晦漠型式分另蚧绍如下: .,.方程 提出了著名的方程后,立即得到了广泛的重视,并且在汽液 相平衡的研究中取得了很大的脚力。在这个方程的开发过程中,威尔逊假设 分子之间的相 互作用主要决定于可用体积分数表示的“局部浓度”,这些浓度被定义为随 机顶,即能量的 玻耳滋蔓分布。?个包含和 撕十类型分子的二元混合物,在类型的分子附近出现同 类型其它分子的概率为?’出现另一类型分子的概率为’因此两种概率的比 值为:、,八学坝学位论文 ?./ 鱼:? 一 / 最 鼻 一一”/ 一二/ 卟燕习茹。志 矿 ’ 中:可乏丽 一 ? / %吒 一.一; 其中::?『 :? 一?/ ? 假设吉布斯自由能灰赖哦,那么将哦代入超额。布斯自由能的表达式可得出 / 人一一二人 求得活度系数为 一工口? /一 一胁 其中‖%一?杀 采用方程及方程嘲对部分互溶系统的汽液平衡进行了研究。 从计算结果来看,由于方宅不能用于液相分层系统,所以它们的计算结果与 实测值 有很大的差异。而采用卜 方程?逊行计算时,计算结果与实测值吻合较好。 威尔逊方程只需要有二元参数就能很好的表示二元和多元混合物的汽.液平 衡,因此 它应用起来比较简单。故在此目的下,它比和方程更可取。但是它不能 适用于部分互溶系统。天津人学坝上学位论义 ...舰方程 等考虑到由于局部组成的存在,混合过程应该是非随机的,再联系局部占 组成和总体组成的波尔兹曼型方程中,引进非随机参数。在计算超额吉布斯 自由能时, 采用双流体理论,导出能用于液相分层系统的姗方程。”。 在二元混合物中液体具有由类型和类型的双分子构成,每?个分子被同样的分子 以各种各样的方式包围,每?个周围的分子在?个类似的情况下又被其它分子包围。分子 间相互作用的吉布斯自由能由岛表示,此处的下标相当于中心分子,周围区域的摩尔分 数‰用同样方式表示。两分子的吉布斯自由能是: 产 .据一蛆& 式中和是纯物质的吉布斯自由能,而且假设臣。于是总的超额吉布斯自由能变 为: ‘?一 局部摩尔分数。?可用与威尔逊方程式相似的方程给出 ??:????.????????????????/?????? 一一口/ .延:曼里二竺墨墨一口/ 其中表示分子间作用能差的波尔兹曼因子,须乘上另一个非随机参数口‖,:表示组分 相互配列的规则程度,统称为有规参数。由于 』 捌动部摩尔分数可解出为: 一口?/尺 .. ~ 一口?/ 一 瞰一隧 一玎 蹴~?瓣 器一&堕鼍 则超额吉布斯自由能变为 生胛 焉 熹 天津人学坝士学位论立 其中:一/ ?/ 得到活度系数为: 吣.叫焘毒舞 吣:叫卜熹毒知 方程在表示二元和多元系统的汽液平衡方程是相当好的,目对水溶液系统常 常 比其它方程更好。它在形式比方程简便,但它有?个缺点,那就是对每?绍 分包含有三个参数。第三参数往往可以从组分的化学本性中估算出来,本实 验决定采用口 在..之间计算模型参数。 ... 方程 方程是由和在似晶格模型和局部组成概念基础上导出的。 他们将超额吉布斯自由能分成组合和残余两个部分: 盎合采 式中。组台和。囊余分别代表超额吉布斯自由能的组合部分和残余部分。 活度系数同样可以写成这两部分的组合形式: ,: 活度系数方程为: 卟瓣?扣一叁砉,, 》。,卜,兰;粤, 式中矿,为平均体积分率?,芦 ?, 只为平均面积分率只粤 ?墨堡查兰堡主兰笪丝苎?? 为晶格配为数,。詈一.一‘一 勺为组分相互作用能四『『/兰簧笋】 除了以上活度系数桥呈之外,在化工计算中嗽广泛采用的还柯和两种 基团贡献模型。基团贡献模型的优点是在缺乏实验数据的情况下,能通过含 有同种基团的 其他系统的实验数据,来预测未知系统的活度系数。 ..含盐系统的汽液平衡的关联方法 上面所讲的关联方法都是适用于无盐系统的关联,对于含盐系统这些方程不 能直接使 用。近几十年来对于含盐系统的汽液平衡数据的关联方法研究已十分活跃, 如和 首先提出了拟二元模型九,后来,佐田嘲、荒井嗍、嘲和?等都采 用了拟二元的设想,提出了两种关联方法。下面分别介绍~下含盐系统的汽液 平衡数据的 关联方法。 ...经验方程法 这些经验方程主要有方程掣、方程甲、方掣”、 方程?、方程嘲和方程咖等。它们的表达式分别为下列形式。 方程:堕:毛 ? 方程:旦。 “ 一, 方程:鱼黾 方程:旦羔 。。。。。方程:坠: ? 方程:.堕; “ 其中,的单参数方程形式简单,但只能适用在盐浓度交氐的情况,并且要求液 相组成固定。 在国内,刊、二义等?也提出了一?中应用于含盐系统的经验方法,该方程为:天津大学硕士学位论文 ,詈叩鲁一号屯 ...拟元型 所谓拟二元模型法就是把由两种挥发性组分和?种盐组成的三元含饱和盐溶液假设为 一个均被盐饱和的两个挥发性组分组成的二元溶涮“。 年代,荒井提出了?种假象的拟二元模型。他假设一个总摩尔数为,由组分、 及盐组成的溶液。它们的摩尔分率分别为五、如‰如图.所示,把轧摩尔的盐分成 为和如两部分胪置.商:其中工,摩尔的盐与组分缔合形成假象的组分一,在这 个假象的组分中,盐的摩尔分率为: 假二元体系 三元体系 ? ?』奠一 工』, 汽液平衡计算要用到的‖就是在这个 犀尔组成下一溶液的蒸汽压。 荒井的拟二元桴晒提出: 。屯 袁/ 图.:拟二元模型 .: %毡磊素而 式中,‖厶:一毛,;如,为盐与组分的相互作用能参数,故声为各组分与盐的相互作 用能参数之差。在实际应用中,‖的数值由含盐实验数据回归,对于醇水系统来说,‖值 小于,因此该法实际上为单参数回归计算。 ...涪剂化模型 溶剂化方法的基本思想是基于加入的电解质对周围溶剂产生了溶剂化作用,从而束缚 了溶剂中的部分分子,并假设此时参加汽液平衡的仅是溶液中那些没有被溶剂化的自由分 子。显然这些自由分子中两种溶剂的相对浓度关系与无盐时不同,此时两溶剂的相对浓度 称为有效摩尔浓度。,因为有效摩尔浓度?。代表实际参加汽液平衡的两种溶剂的液相组 成,所以。与平衡汽相组成的关系是可以按无盐时该二元溶剂的汽液平衡关系来处理的。天津人学坝士学位论文 这种处理方法的关键问题是如何从溶剂整体中扣除溶剂化溶剂,求出自由?鲚的有效摩尔 浓度。对此一些学者都曾先后提出过各种不同的计算模型。 和 “”较早提出了溶剂化模型,他们从溶剂化的微观模型入手,引入 一个?项作为校正,在该模型的关联方程中涉及两个参数,一个是单~电解质 溶液中第一溶剂化层中的溶剂化数,另一个是溶齐化分子与盐离子的最近距离。 年代后,日本学者大江修造?又提出了优先溶剂化概念,他假定盐分别与两种溶剂 的溶剂化作用相差较大,因此可以认为参与溶剂化的溶剂分子只是与盐作用较强的极性溶 剂,那么计算有效摩尔浓度一。时,就只需要?种溶剂的溶剂化数了。 年代未,国内陈新志女人【“又报道了?种非优先溶剂化模型。该模型不仅建立了关 联汽相组成的方法,而目还提出了预测含盐系统平衡总压或沸点的计算公式,并用此模型 关联了多个含盐系统的汽液平衡。 ...利用无盐活度系数方程关联法 国内陆志禹踟较早提出了伪摩尔分数法推算含盐系统的汽液平衡数据,该法适用于被 饱和的二元溶液。该法的表达式为: 一翻 / / .:业旦 ::三逸鳇 式中:为溶剂被盐饱和后的蒸汽压: 硝为溶剂被盐饱和后的蒸汽压; 。为无盐二元系统在处的溶剂活度系数 为无盐二元系统在;处的溶剂活度系数; 厅为系统的总压。 年代,等人提出了溶剂化数法”。该法适用于极性一非极陛二元系统的盐效应 推骝。如果舍盐系统的液相组成为卜相应的汽相组成为.等十无豁二元系统 对应于。处天津人学坝上学位论义 的汽相组成。:。按下式计算: ,?一二兰:二鱼& “’ 一一 ‰为纯溶剂与盐的溶剂化数。但是该法对于醇一水一盐系统不适用刚。 ..提出了扩展模型?,该法是根据无盐时的模型参数计 年代木, 算含盐系统的汽瘦平衡数据。本实验主要应用谚蒯方法推算含盐系统的汽液 平衡数据, 关于它的方程我们将在第三章中详细说明,在此就不作说明了。 以上所述的关联方法都属于活度系数模型关联方法这一类。另外?类关联模 型是由状 态方程预测关联电解质溶液的汽液平衡“’“。 国内还报道过借助电解质迁移自由焓研究不同浓度的二元溶剂中盐的溶解度与优先 溶剂化数的关系的有关工作?。所涉及的是典型的极『生与非极生组分构成的非水系统。 等人寥及国内李芝芬等人嘲还作了一些剩用核磁共振分析法和溶剂化理论 来关联含盐溶液的其它热力学性质。 .苄青霉素钾盐 青霉素刚是?族抗生素的总称,它可分为:天然青霉素和半合成青霉素,它的结构通 式如下图所示:青霉素又称苄青霉素、青霉素:青霉素是由青霉菌经微生物发酵法制取的一种抗 生素。青霉素类是一类重要的一内酰胺类坑生素,它们可由发酵液提取或半合成而制得, 各种一内酰眩类抗生素的作用机制均相似,内酰胺类抗生素与细胞膜上的青霉素结合蛋白 结合而阻碍细菌细胞壁粘肽的合成,使之不能交联而造成细胞壁的缺损,致使细菌 细胞破裂而死亡。这?过程发生在细菌细胞的繁殖期,因此本类药物为繁殖期杀菌药。因 其结构中有一内酰胺环,故又称一内酰胺抗生素?。青霉素是一种不稳定的有机酸,难 溶水。一般制成稳定性高、易浴于水的钾盐或钠盐供临床使用。 青霉素钾盐为内酰胺抗生素,英文名为 ,分子式为: 川,,,\。为白色结晶性粉术;尤臭或微有特异性臭:有引湿性。它的结构式如下:天津大学坝上学位论史 该产品对革兰阳性菌及某些革兰阴性菌有较强的抗菌作用,尤以金黄色葡萄球菌、链 球菌、肺炎球菌与淋球菌高度敏感;脑膜炎双球菌、炭疽杆菌、产汽英膜杆菌、白喉杆菌、 破伤风杆菌及梅毒螺旋体等对本品也很敏感;钩端螺旋体中等敏感;放线菌、李司忒氏菌 也敏感,但对耐药金黄色葡萄球菌、其他革兰氏阴性杆菌、真菌、病毒、原虫及立克次体 等无效。斛泛用于治疗述敏感茵所致的肺炎、脓胸、蜂窝组织炎、中耳炎、脑膜炎、 败血症、腹膜炎、脓肿、心内膜炎、淋病及梅素等。在干燥条件下稳定,在室温可保存 年以上。青霉素钾盐水溶液则不稳定,降解较快;遇酸碱或加热都依分解而失去活眭。因 此,苄青霉素钾盐需在低温下进行结晶操作制取纯化产品。 .本研究的意义及特色 ..本硼:究的意义 对于青霉索等生物制药产物的抗菌素是由菌类烃发酵过程后分离精带庐“, 母液均含有 大量的水,所得产物青霉素等药类经常是?种不稳定的弱有机酸,医用青霉素取其盐类, 为保证药效,这就要求产品有极高的纯度,并防止其加热降解,目前国内采用真空闪蒸结 晶的新工艺,此真空闪蒸过程常常需要加入多种溶剂,如正丁醇等,因此就形成了含此盐 的多元溶液系统。作为生物制药产物的青霉素钾和钠盐是具有复杂结构的弱有机酸盐,它 与溶剂的汽液平衡数据目前国内外尚属空白。而这些数据对于分离精带蝴的设计、工艺 生产条件的选择是至关重要的,同时对比类生物制药和精细化工产品分离提纯也有普遍意 义。研究中也借助实验结果探讨分析了大分子弱有机酸盐与不同溶剂的相互作用,这对于 人们认识含大分子有机酸盐溶液中盐与溶剂分子相互作用规律是十分有益的,因此本研究 有着明显的应用价值和理论意义。 天津人学坝卜学位论史 由于本研究所测系统所具有的特殊性,因此本课题所具有的特色之处为: .本实验所测二元系统是由正丁醇水组成的部分互溶系统,并且需要在低压下操作.这 给实验中平衡组成的测定带来了一定困难。因此本研究采用沸点仪法研究含盐系统相平衡。 但从目前的文献报道中可知,国内外用沸点仪法测定部分互溶溶液系统及含盐溶液系统汽 液平衡数据的研究几乎属空白,因此从研究方法来看,本研究属于?种新的尝试。该法的 优点就是不需对液相和汽相进行浓度分析,恰好克服了上述提到的困难。 .本实验所用盐为青霉素钾盐,它是一种具有复杂结构的、易降解的弱有机酸盐。而国内 外报道的盐效应大多为无机盐或小分子有机酸盐,大分子有机酸盐的报道几乎没有,因此 本研究对在低压下含复杂结构、易降解的弱有机酸盐与溶剂的汽液平衡进行实验澳定和模 型关联并观察盐效应的趋势,填补了目前国内外盐效应研究领域中的又一个空白点。 .对于含盐系统的关联方法,本实验所选用的关联模型为改进的~关联式。该法计算 简单,但这种关联方法在国内外报道的含盐系统的关联中应用很少,而且.不包括大分子有 机酸盐溶液系统,因此本研究拓宽了该模型的应用范围,并对该模型的应用作了进一步尝 试。天津人学坝』学位论义 第二章实验部分 .实验试和和设备 ..实验试剂 本实验所用试剂来源及规格如表.所示。 表.:试剂来源及规格 .: 表中液态试黼分子筛处理,并用阿贝折射仪测定了它们在?下的折光率,测 定 结果列于表.中。 表.:各试剂的折射率 .: %天津大学顺二学位论文 表.:本实验所用设备 .: .沸点仪 ..沸点仪的结构 本实验所用的沸点仪是自制的并进行了局部改进的沸点仪,其结构如图.所 示。其 主要结构包括以几个部分: 加热部分:加热套管内放入电加热铁芯加热,加热套管与液体接触的热交换 壁上粘 有均匀的玻璃砂,其上吸附的气体作为新相的种子引入沸点仪内部,以防液 体沸腾时过热, 从而获得稳定而均匀的沸腾。 提升部分:沸腾室内的液相物质经加热后部分气化,与液相一起经提升管提升,并 不断向温度计套管外的玻璃丝表面喷洒,形成液膜,使温度计读数稳定。 保温装置:在测温套管外加一个钟罩,中罩内隔一真空层,以减少系统与外部环境 热交换,以保证内部温度稳定。另外,沸点仪的外部裹有一层脱脂棉球,其引勺也是为了 减少系统与外界的热交换。 冷凝回流装置:在冷凝管与沸点仪接口处加一玻璃小珠.冷凝液通过小珠滴下,调 节电飚控制液体的气化速度,从而控制了回流滴数。本实验采用二级冷凝装置进行冷却, 级冷凝州所川冷凝刺为自来水,而.级冷凝时所用冷凝剂为?以下的酒精。天津人学硕『‘学位论殳 取样口:气化室中部加装一个液相取样口,在实验过程中,取样口与厚壁胶管严 封。当体统达到平衡时,从该取样取出平衡液相进行分析。在测定系统的?数据时, 该取样密封,以保证系统的气密性。 .加热套管, .沸腾室, .液相取样口 .液相贮液槽 .玻璃罩, .科特雷尔管 .温度计套管 .气化室, .滴液尖嘴, .冷凝管 图.沸点仪的结构示意图 . ..沸点仪滞流因子的测定 从文献【】得知,沸点仅的滞流因子扦是沸点仪本身所具有的属性,只要控制沸点仪 沸腾时回流的滴数,则沸点仪的滞流因子行与所测系统、压力、温度等几乎无关,因此在 本实验过程中,控制沸点仪回流滴数为滴/之间,并选取乙苯二元系统为测定 对象,测定了它们在不同压力下的汽液平衡数据,并计算出沸点仪的滞流因子天津人学坝。学位论文 ..乙醇球的折光率曲线绘制 为了对液相取样进行浓度分析,首先必须作出乙醇苯二元系统的折光率著对组成 的标准曲线。实验方法是配制一系列已知摩尔浓度的乙醇苯二元系统,用阿贝折光 仪测出它们在的折光率,然后将所得的折光率学对作图,这样就得到乙醇苯系 统的折光率学对组成的标准曲线,该标准曲线见附录一。 ..滞流因子的计算 根据上面所选的乙醇.苯二元系统,它们在不同压力下的汽液平衡数据已见文献发表 四,实验中首先测定了’刨门在不同压力下的配料组成吼平衡温度如、平衡液相组成,再 由文献所给的模型参数计算,即可求出沸点仪的滞流因子鼠 一 沸点仪的滞流因子疗定义为:; 系统中物料衡算方程为:,眇,, 把方程一代入方程中可得出: ‖:皇二玉 ? ,一, 从方程?中可以看出,只要知道配料组成毋、平衡的液相组成墨和气相组成,就可以 计算出沸点仪的滞流因子。在本实验过程中,实验测定了乙醇苯系统在.、和. 下的配料组成、平衡液相组成置和平衡温度‘,再从文献所给的 模型参数计算出气相组成,由公式?计算出在不同压力下沸点仪的滞流因子 行,计算结果见表.。 从表.中可以看出,压力在 .时,沸点仪的滞流因子仃的平均值为., 标准偏差.,所以结果记为.矿.?.,其中标准偏差。按公式 、。. ,沸点仪的滞流 盯?掣计算得到,同样,压力在. 因子仃分别记为‖.?.、.矿.?. 从上面的计算结果可以看出,实验所计算得到的沸点仪的滞流因子盯值随压力的变化 火,因此在以后的实验中,不考虑压力对沸点仪的滞流因子岳的影响,并取沸点仪的滞 的值为.。盔堡查堂塑:兰垡笙苎; 一 表.:不同压力下沸点仪滞流因子的测定结果: .沸点仪法确定汽液平衡数据的原理 沸点仪法直接测得的是矿户,数抿而平衡液相和气相组成不被直接测定,’割门是经 过推算得到的。由于沸点仪中有滞液和气相,气相组成为.,且其与液相组成五不同,因 此沸腾室中液相组成将不同于配料组成,所以它必须通过物料衡算和平衡关系求得。 由方程?和方程导得: 轳觞 ? 只:旦 ?只。, , ,为组分棚活度系数,可以用适当的活度系数模型计算。本实验选用,模型计 算 活度系数,。 应用方程?和,用单纯形法进行拟合计算,并定义如下的目标函数 天津人学坝。学位论文 ? ?一只 按照框图图.所示的计算步骤,可以推算出抓”和活度系数模型中的模型参数 。厂。和。。该法的计算机编译程序见附录三。 .沸点仪法的验证实验 为了验证本实验所用的沸点仪法测定『丁醇一水二元系统汽液平衡数据的可 靠性和准 确性。本实验测定了.压力下『丁醇一水二元系统的矿户,数据,按照上一节 的 计算框图对所测实验数据进行推算和关联,其结果与文献值嘲列于表.中。 表.在.压力下诈丁醇和水二元系统 用模型推算出的结果及文献值的比较 ’ .: . 从表.中可以看出,沸点仪法推算的气相组成与文献值基本吻合,最大绝对误 差 ‰。为.,最小绝对误差?‰。为.,平均绝刈误差缈为.:、衡温度的 、均绝划误差?,为.?。因此,就本研究中的孵一水系统来酏,沸点仪;:确定 妓 汽液、筏数据是可靠的。 丕兰查堂堡:兰些丝兰 一?? 固 及安妥【夭常数 输入,。 ,, ,, 输入模型参数初值 设 一 单纯型法求模型 参数,,计算 计瓤篇 /“\ 产 。 夕一 阿. 一一 羊 图.:单纯型法推算汽液平衡的框图 :.含盐睁一嗣脚饱和蒸气压的测定 在青霉素钾椒对『丁醇.水系统汽液平衡盐效应的研究中,计算含钾盐正丁醇 水系统汽液平衡数据时需要单一溶剂盐效应的饱和蒸气压数据。为此在实验 中用小沸点仪 测定了水钾盐%、钾盐%、水钾盐%、正丁醇饱和钾盐共四对系统 在。温度范围内的饱和蒸气压数据见附录二,并将所得数据以对/进行线 性凹归,其回归参数列于表.中。 回归关联式为:/鲁 』 式中、的单位分别为和。 表.:含盐溶剂饱和蒸气压关联式中的常数 .: .汽液平衡数据的测定 考虑到所研究的正丁醇水系统为二元部分互溶系统,因此实验测定过程分为 完全互溶 区和部分互溶区的测定。又由于关联含盐系统的汽液平衡数据需要以无盐系 统为参考,因 此本研究需要测定征丁醇水的无盐和含盐系统的二元和三元汽液平衡数据。本实验用沸点 仪测定一定压力下诈丁醇水无盐和含赫溶液系统的汽液平衡数据,测定过程如下: 『丁酷水二元无盐系统完全互溶区内汽液平衡数据的测定:首先用重量法在光电 子天平上准确配置好正丁醇水二元完全互溶溶液,记录最后结果;将配置好的正丁醇.水 。:元完全互溶溶液从冷凝管的上口加入到沸点仪的沸腾室内:连接好装詈,不启真空泵, 检商装置的气密’;通过抽空和放空来调节压力真空系统中连有干燥塔,使压力调到系 %日需的压力:不启冷凝水,当测定压力在.以下时,同时使用低温浴槽,低温浴 稽内的乙醇温度降到以下,打开低温浴槽上泵的开关,让乙醇在冷凝管套管内回流: 然后肩加热电源,对系统加热升温,待沸点仪的冷凝处有液滴流下时,通过调节变压器 的电压,来控制凹流滴数,在实验过程中控制回流滴数在~滴/分钟之间,平衡?段时 问后,如温度计的渎数不变时,己下此时的温度,此温度即为该压力该配料组成下的、半衡 妯瞍。州系统力,重复上曲的步骡,测定其它岖力、的平衡温度。天津人学学位论土 含盐的丁醇.水二元系统完全互溶区内汽液平衡数据的测定:实验测定过程与正 丁酪水无盐系统完全互溶区内汽液平衡数据的测定过程相同。因为配料组成多了一项盐的 浓度,因此配料的方法与无盐系统的配料方法有所不同。 配置正丁醇.水含盐系统的方法是:首先配置不同组成的正丁醇水无盐系统,然后在 这些系统中按照一定盐浓度加入一定量的盐。盐的加入量按下式计算盐浓度确定的绝对误 差在./: 盐浓度季淼×?。。%产百;;;‰×,。。% 正丁醇.水无盐和含盐系统共沸温度的测定:首先用重量法在光电子电平上配置好 正丁醇.水二元分层溶液含盐时,加入一定量的赫,记录最后结果;将配置好的正丁醇。 水?元分层溶液从冷凝管的上口加入到沸点仪的沸腾室内;系统压力调节及平衡温度测定 同上中所述,此平衡温度即为该压力下正丁醇水系统的共沸温度。再调节系统压力, 重复上面的步骤,测定其它压力下的共沸温度。再用同样的方法配置不同组 成的分层溶液, 重复上面的步骤,测定不同压力下的共沸温度。如在同一压力下的两次温度测量结果相差 在.?范围内,就认为测量准确,取两次的平均值为该压力下的共沸温度。 .势据的关联和推算结果的实验校验 为了进一步确认关联和推算结果的『确性,本实验采用静态平衡装置和液相气相色谱 分析进行实验校验。 ..实验方法 ...实验平衡装置 对于『丁醇一水部分互溶的液一液一气平衡系统,当系统达到平衡时,需同时对气相、 上层液相和下层液相进行取样分析。本实验装置采用带夹套的静态平衡釜装置。该平衡釜 的取样口设在顶部,这样有利于搅拌和静置分层。平衡夹层内的恒温液体从垣温槽引出, 使匣温液循环流动,以保证系统的温度恒定。在本实验的恒温过程中,平衡温度低于? 的系统,我们采用低温浴槽来匾温,用乙醇作为循环液;丽对于平衡温度高于?的系统, 仍然采用超级恒温槽来恒温,用室温下的自来水作为循环液。为了避免气相冷凝的分层问 题,本实验采用液上气相色谱法对气相进行直接取样分析。 对于诈丁醇一水完全互溶区的汽一液平衡系统来说,当系统达到平衡时,由于平衡液相 细成等『配料组成,因此本实验只对气相进行取样分析,而对液相不进行浓度分析。对于 州分析疗法同样采用液上气相色谱法对气相进行直接取样分析。天津火学硕士学位论文 ...气相色谱的操作条件 本研究所用液相气相色谱仪型号为型,该气相色谱配有氢焰、热导、电子捕 获三种检测器。由于本实验所测系统中含有水,故采用热导检测器。该检澳器对空气、水、 正丁醇均有响应。能满足实验要求。 在色谱分析中,首先应选择分离条件,本实验中色谱操作条件如下: 柱子:? 气化室温度: 检测室温度:? 柱温:? 载气: 流速:/ 桥流: 在述操作条件下,空气、水、正丁醇能礅艮好的分离。它们出峰的先后顺序为空气 峰、水峰和正丁醇蜂。 ...平衡气相和平衡液相的取样方法 将需要测定的正丁醇一水部分互溶区的无盐和含盐系统置于平衡釜内,把温度调到共 沸平衡温度使用沸点仪测量时获得的,.分钟,然后让系统静置小时,即可 取样进行分析。首先进行液相取样分析,对于层液相来说,可以用注射器直接取样 分析。每隔分钟取一次样进行分析,如果两次分析结果相差不大时,就可以认为系统达 到了平衡。然后就进行下层液相分析。取下层液相时,由于注射器针头先要通过上层液相, 如直接取样,则注射器针头易被层液相污染,这样就会引起较大的误差。在本实验中, 我们先用注射器吸入空气,通过缓慢吹气穿搌液相进下层液相,用该注射器取 ..的样品注入预先加热的干净的小医用瓶内,然后用的注射器取样进行分析。 对于气相分析时,采样用医用注射器。为了避免气相在针筒内冷凝,注射器需预先加 热。每次气相取样量在左右,如果气相取样量太少,可能不出现正丁醇峰;如果气相 取样量太多,则水峰会被空气峰覆盖。正丁醇一水完全互溶区的无盐和含盐 系统的气相取样 分析方法与上面的气相取样方法一样。 ..相对校正因子的测定 进行色谱分析时,积分仪记录的数据为各组分的峰面积,并非各组分真实的量。本实 验采用相对校正因子峰面积归一化法计算试样中各组分的摩尔分率,所用公式为:天津人学顺。学位论文 铲? ?,/: 式中工.为组分的摩尔分数, .为组分的峰面积, /:为组分对基准物的相对校正因子, 为中所含组分的个数。 由公式可知,当两种物质的物质的量之比已知时,进行色谱分析时,测得两者的峰面积 之