3-第三章--药物设计的基本原理和方法PPT课件

第三章药物的基本原理和方法先导化合物先导化合物（leadcompound），简称先导物，又称原型物；先导化合物：通过各种途径得到的具有一定生理活性的化学物质。因先导化合物存在的某些缺陷，如活性不够强，化学结构不稳定，毒性较大，选择性不好，药代动力学性质不合理等等。一、先导化合物发现的方法和途径1、从天然产物活性成分中发现先导化合物植物来源微生物来源洛伐他汀氟伐他汀动物来源卡托普利伊那普利从巴西毒蛇的毒液中分离出的九肽替普罗肽（Teprotide）海洋生物来源海洋生物的生活环境与陆地生物迥异，海洋生物的多样性、复杂性和特殊性使海洋天然产物也具有多样性、复杂性和特殊性。EleutherobinBryostatins2、通过从分子生物学途径发现先导化合物从ACE天然底物结构出发设计及优化其抑制剂从分子生物学发现先导化合物的方法又被称为基于结构的药物设计(Structure-BasedDrugDesign)。3、通过随机机遇发现先导化合物异丙肾上腺素3,4-二氯肾上腺素丙萘洛尔普萘洛尔4、从代谢产物中发现先导化合物百浪多息（Prontosil）磺胺类抗菌药百浪多息磺胺P-450酶5、通过从临床药物的副作用或者老药新用途中发现新药异烟肼(Isoniazid)异丙烟肼(Iproniazid)6、从药物合成的中间体中发现先导化合物异烟肼异烟醛异烟醛硫代缩氨脲7、通过计算机辅助药物筛选寻找先导化合物利用计算机辅助药物筛选，又称为虚拟筛选（Virtualscreening），对数据库进行搜索发现有可能成为先导物的化合物。虚拟筛选的操作过程二、先导化合物的优化先导化合物的优化（LeadOptimization）的目的是针对先导化合物存在的一些缺陷，进行合理的结构修饰，使其具有更理想的理化性质，或者具更良好的药物动力学性质，或者提高了生物利用度，或者选择性强而毒副作用减弱，最终获得有价值的新药。1、烷基链或环的结构改造同系物药物设计中可以采用烃链的同系化原理，通过对同系物增加或减少饱和碳原子数，改变分子的大小来优化先导化合物。对单烷基，同系物设计方法是：R－X→R－CH2－X→R－CH2－CH2－X等等。对环烷烃化合物，同系物的设计方法是：插烯原理对烷基链作局部的结构改造另一个方法是减少双键或引入双键，称为插烯原理（vinylogues），往往可以得到活性相似的结构。当含双键的母体化合物表达为：A－E1＝E2，双键E1＝E2与A原子相连。插烯后的化合物表达为：A－B1＝B2－E1＝E2环结构的变换药物结构中往往含有环系，对其进行结构修饰的方法很多。比如将环消除，环的缩小或扩大，开环或闭环等等。（1）环的分裂变换。对于结构复杂，环系较多的先导物进行优化时，往往是分析药效团，逐渐进行结构简化。把环状分子开环或把链状化合物变成环状物。将先导物的不同环系分别剖裂，是一种常用的方法。（2）开环和闭环。这种修饰方法在是依据分子的相似性，设计开环和闭环的类似物。可乐定可乐定开环衍生物酮洛芬的闭环修饰思路官能团的改变对相似结构的化合物，改变功能基团的位置或方向，或者改变先导化合物某个取代基的电性，也是优化先导化合物的一个手段。林可霉素克林霉素2、生物电子等排电子等排体（isosteres）指具有相同原子数和价电子的原子或分子，如N2和CO2有相同的电子数和排列方式，是电子等排体，具有相同性质。广义电子等排体：提出氢化物取代规律，认为具有相同价电子的原子或原子团，如-CH3、-OH和-NH2，-CH2-和–O-互为电子等排体。生物电子等排体体（bioisosteres）是指一些原子或基团因外围电子数目相同或排列相似，而产生相似或拮抗的生物活性并具有相似物理或化学性质的分子或基团。广义的等排体概念不局限于经典的电子等排体，分子中没有相同的原子数、价电子数，只要有相似的性质，相互替代时可产生相似的活性甚至拮抗的活性，都称为生物电子等排体。经典的生物电子等排体，是以氢化物置换规则为基础，从周期表中的第四列起，任何一个元素的原子与一个或几个氢原子结合成分子或原子团后，其化学性质和与其邻近的较高族元素相似，互为电子等排体。生物电子等排非经典的生物电子等排体，一些原子或原子团尽管不符合电子等排体的定义，但在相互替代时同样产生相似或拮抗的活性。最常见的相互替代可具有相似活性的基团有-CH=CH-，-S-，-O-，-NH-，-CH2-等。药物设计中常用的生物电子等排体生物电子等排体的分类可相互替代的等排体一价原子和基团类电子等排体F，H-NH2,-OH-F,-CH3,-NH2,H-OH,-SH-Cl，-Br,-CF3，CN-i-Pr-t-Bu二价原子和基团类电子等排体-CH2-，-O-，-NH-，-S-,-CONH-，-CO2--C＝O，-C＝S，-C＝NH，-C＝C-三价原子和基团类电子等排体-CH=,-N=,-P=，-As=四价原子类电子等排体环内等排体-CH=CH-，-S-，-O-，-NH--CH=-N=等价体环类其他-COOH，-SO3H，-SO2NHR用生物电子等排体原理设计优化先导化合物，具有以下一些特点：第一，用生物电子等排体替代时，往往可以得到相似的药理活性。通过药物设计可以得到新的化学实体或类似物。如N－甲基四氢吡啶甲酸甲酯，3位是脂肪链状化合物，具有抗炎活性。它的3位杂环衍生物具有相同的抗炎活性。N-甲基四氢吡啶甲酸甲酯1,2,4-噁二唑-5-（N-甲基四氢吡啶）衍生物第二，用生物电子等排体替代后，可能产生拮抗的作用，常常应用这种原理设计代谢拮抗剂类的药物，例如尿嘧啶5位的H，以其电子等排体F替代，得到抗肿瘤药氟尿嘧啶。第三，用生物电子等排体替代后得到的化合物，毒性可能会比原药低。如钙敏化类强心药硫马唑的毒性大，用苯环替代吡啶环得到的伊索马唑毒性明显下降。尿嘧啶氟尿嘧啶硫马唑依索马唑第四，用生物电子等排体替代后，还能改善原药的药代动力学性质。如头孢西丁的S分别用生物电子等排体O或－CH2－替代，得到的拉他头孢和氯碳头孢均具有良好的药代动力学性质，不但增加了血药浓度，还延长了作用时间3、前药原理前药（Prodrug）是指一类在体外无活性或活性较小，在体内经酶或非酶作用，释放出活性物质而产生药理作用的化合物。前药有两大类：一类是载体前体药物（carrier-prodrug）；另一类是生物前体药物（bioprecursors）：生物前体药物大部分不是人为修饰的，而是在研究作用机制时，发现其作用过程是经体内酶催化代谢，而产生活性物质。载体前药载体前体药物是通过共价键，把活性药物（原药）与某种无毒性化合物相连接而形成的前药的特征前药应无活性或活性低于原药。原药与载体一般以共价键连接，但到体内可断裂形成原药，此过程可以是简单的酸、碱水解过程或酶促转化过程。一般希望前药在体内产生原药的速率应是快速的，以保障原药在靶位有足够的药物浓度。但当修饰原药的目的是为了延长作用时间，则可设计代谢速度缓慢的前药。前药设计的中心问题是选择恰当的载体，并根据机体组织中酶、受体、pH等条件的差异，使在生理条件下能释放原药。前药修饰的目的和作用提高药物对靶部位作用的选择性改善药物在体内药代动力学过程降低毒副作用提高化学稳定性，水溶性等提高生物利用度延长作用时间前药设计生物前体药物生物前体药物（bioprecursors）大部分不是人为修饰的，而是在研究作用机制时，发现其作用过程是经体内酶催化代谢，而产生活性物质。舒林酸4、软药软药（softdrug）是一类本身具有生物活性的药物，在体内起作用后，经人们人为设计的可预料的和可控制的代谢途径，生成无毒和无药理活性的代谢产物，软药用以设计安全而温和的药物，通常是为了降低药物的毒副作用。在原药分子中设计极易代谢失活的部位，称为软部位。5、硬药硬药（harddrug）是指有活性的药物，在体内很难代谢和排出体外。一些硬药在体内不能被代谢，直接从胆汁或者肾排泄的药物，或者是不易代谢，需经过多步氧化或其它反应而失活的药物。前列地尔米索前列醇6、孪药孪药（twindrug）是将两个相同或不同的先导化合物或药物，经共价键连接，缀合成一个新的分子，经体内代谢后，产生以上两种具协同作用的药物，结果是增强活性或者产生新的药理活性，或者提高作用的选择性。常常应用拼合原理进行孪药设计，孪药实际上也是一种特殊的前药。阿司匹林乙酰氨基酚贝诺酯将两个作用类型相同的药物，或同一药物的两个分子，拼合在一起将两个不同药理作用的药物拼合在一起，产生新的或联合的作用。舒他西林孪药的设计三、定量构效关系定量构效关系定量构效关系（QuantitativeStructure-ActivityRelationships，QSAR）是选择一定的模式，应用药物分子的物理化学参数、结构参数和拓扑参数表示分子的结构特征，对药物分子的化学结构与其生物活性间关系进行定量分析，找出结构与活性间的量变规律，或得到构效关系的数学方程，并根据信息指导对药物的化学结构进行优化。Hansch分析法该法的特点是以热力学为基础，应用化合物的疏水性参数、电性参数和立体参数表达药物的结构特征，分析结构与生物活性的构效关系。是一种线性自由能相关模型。Hansch方程的基本通式log1/C＝－a2+b+c+dEs++k或log1/C＝－alogP2+blogP+cσ+dEs+……+k方程左端表示生物活性，方程右端的各项是结构特性参数，logP或代表结构的疏水参数，代表结构的电性参数，Es代表结构立体特征参数。上述参数大多数有加和性，便于计算。疏水性参数疏水性参数（Lipophilicityparameters）通常用分子的脂水分配系数（Partitioncoefficient）logP来表示。当研究对象是同源化合物时，由于具有相同的基本母核，可用取代基疏水常数π值作疏水参数。根据热力学的加和性，化合物的logP可以用其各个取代基的π值加和得到。计算方法如下：logP＝logPH＋∑πX＋∑Fx式中logPH是母体化合物的logP，∑πX是母体上各取代基π值的总和。∑FX是各取代基加和时，需进行校正的因素之和电性参数电性参数（Electronicparameters）是描述药物或取代基电荷分布特征、电量大小的描述符，可以通过这些描述符分析结构中的电性作用与活性的关系，预测药物与受体的作用部位及作用模型。可以查表方法直接得到的电性参数有：、、、*等。立体参数立体参数（Stericparameters）表达药物取代基的立体特征，该类参数的种类很多，主要有：取代基的TaftEs参数，这是从化学反应导出的立体参数。Es=logKX－logKH克分子折射率MR（MolarRefractivity)，又称摩尔折射率，近似代表分子体积。VanderWaals体积，可直接描述取代基以及化合物的体积大小。STERIMOL多维立体参数（Verloop参数），是研究药物与受体结合最有用的立体参数，它可直接描述取代基在三维空间上的立体信息。一些常用的芳香环取代基的疏水性、电性和立体参数取代基πMRοmοpLB1B5H0.001.030.000.000.000.002.061.001.00Br0.868.880.45-0.220.390.233.831.951.95Cl0.716.030.42-0.190.370.233.521.801.80F0.140.920.45-0.390.340.062.651.351.35OH-0.672.850.33-.0700.12-0.372.741.351.93SH0.399.220.30-0.150.250.153.471.612.33CF30.885.020.380.160.430.543.301.982.61CN0.566.330.510.150.560.664.231.601.60COOH0.376.930.340.110.370.453.911.602.66CH2OH0.007.190.03-0.030.000.003.971.522.70NO2-0.287.360.650.130.710.783.411.702.44NH2-1.235.420.08-0.74-0.16-0.662.931.501.84CH30.565.650.01-.008-0.07-0.173.001.522.04C2H51.0210.300.00-0.15-0.07-0.154.111.523.17C6H51.9625.360.12-0.130.06-0.016.281.703.11四、计算机辅助药物设计计算机辅助药物设计计算机辅助药物设计（Computer-AidedDrugDesign，CADD）是以药物作用靶点的三维结构为基础，运用计算机分子图形模拟技术进行药物设计。CADD有两类方法：基于机理的药物设计（MechanismBasedDrugDesign,MBDD）基于结构的药物设计(StructureBasedDrugDesign,SBDD)。基于结构的药物设计方法分为两类：基于受体结构的药物设计、基于小分子的药物设计。1、基于受体结构的药物设计基于受体结构的药物设计又称全新药物设计（denovodrugdesign），或称直接药物设计。常用方法有：分子对接法（Docking）是指药物小分子和受体大分子通过相互匹配、相互识别而产生相互作用的过程。从头设计方法是从分析受体蛋白结构出发，分析受体活性口袋周围氨基酸残基的结构特征，得到受体和配体结合时的作用特点，按照这些特点，从一个片断开始，生长出新的结构。从头设计法2、基于小分子的药物设计又称间接药物设计是在受体的三维结构不清楚的情况下，借助已知活性的小分子进行药物设计。该法是以小分子的构效关系为基础，从一组小分子化合物的结构和生物活性数据出发，研究结构与活性关系的规律。常用的方法有：药效团模型法：通过研究已有分子的三维结构信息，找出与活性有关的三维结构图形，称为药效团（Pharmacophore），以药效团为基础设计新的化合物。分子形状分析法：药物分子有多种构象，每种构象可视为一种形状，药物活性与这些形状对受体的活性部位（空穴）的适应能力有关。距离几何学方法：药物与受体的相互作用是通过药物的活性基团与受体受点直接作用产生，其活性强弱与药物与受点的结合能大小有关。比较分子场分析法：当药物与同一受体产生相互作用时，主要通过静电作用、疏水作用、和范德华力等非共价键作用。分子与受体间的这些力场有某种相似性，活性与力场的大小及方向相关。采用化合物周围的静电场、范德华力场、氢键场的空间分布作为化合物结构特征变量，用数学方法建立化合物的生物活性与化合物周围上述各力场空间分布之间关系的模型。谢谢！