干细胞向生殖细胞的分化（综述）

综述 中国组织工程研究与临床康复 第 11卷 第 42筋 2007—10—21出版 JournalofClinicalRehabilitative TissueEngineenngResearch October21，2007 Vo1．11，No．42 干细胞向生殖细胞的分化★ 李彩霞，王凤英 Department of Gynaecology and Obstetncs， Southwest Hospital，Third Military MedicaI University of Chinese PLA． Chongqing 400038， China Li Cai-xia★ Studying for master's degree， Department of Gynaeco logy and Obstetncs Southwe st Hospital，Third Military MedicaI University of Chinese PLA Chongqing 400038， China caixial”@21cn corn Correspondence to： W ang Feng-ying， Doctor， Tutor of master．Depa ent of Gynaeco logy and Obstetncs，Southwe st Hospita1．Third Military MedicaI Universitv of Chice se PLA Chongqing 400038， China wwjfy@rnail tmmu co m cn Rece ived：2007-06-23 Accepted：2007-08-02 解放 军 第三 军 医大 学西南 医院妇产科 ， 重庆市 400038 李 彩霞 ★ 。女 ，1977 年 生。湖北省监 利县 人 ，汉族 ，解放 军第 三军 医大 学在读 硕 士，主要从事生殖 医 学方面的研 究： caixial11@21cn corn 通讯作 者：王凤英， 博士、硕 士导师，解 放 军第三 军 医大 学 西南医院妇产科 ，重 庆 市 400038 wwjfy@rnail tmmu co m cn 中围分类号：R394 2 文献标识码：A 文章编号：1673-8225 (2007)42-08578-04 Stem cells differentiating into germ cells Abstract BACKGRoUND： Stem cells may bring a Iot of benefits for human． and the source and the quantity of stem ce lls is a boRleneck for research． If totipotential germ cells can be derived fr0m present stem ce lls，门vitro． that would satisfy the requirement for research and clinic treatment． The advanced studies on germ cells differentiation have verified it is possible to obtain germ cells vitro． 0BJECTIVE：To state the present studies on embryonic stem cells and adult stem ce lls differentiate into germ ce lls． RETIUEVE STRATEGY：A compute-base search of related articles between January 2002 and June 2007 was conduct in Pubmed Database with the key words of”embryonic stem cells，stem cells，germ cells，ooc~e，sperm，differentiation” in English．487 articles were picked out and were checked firstly．Inclusive criIeria include )the Iiteratures closely related to the embryonic stem celI and adult stem celI differentiation into germ ce lls． and( the articles published more recently and more authority in the same field．The exclusive criterion is the repetition study． LITERATURE EVALUATIoN： The articles are selected bv summarizing the articles on embryonic stem celI and adult stem celI differentiation into germ cells． A totaI of 30 related articles are retrieved met with the inclusive criteria． and 14 of them are reviews，others are clinical or basic empirical studies． DATA SYNTHESIS： l1)Embryonic stem cells can differentiate into primordiaI germ celI／n vitro． These embryonic stem ce lls·derived germ ce lls ca n migrate into fetus genitaI gland and have the ca pacity to complete meiosis and to form sperm ．( Adult stem cells for example bone marrow stem cells ca n differentiate into earlier germ cells．primordial germ cells。primitive spermatogonium and spermatogonium ，门vivo and／n vitro． )It is gradually accepted that female mammaI have the capacity of ooc~e regeneration．Though the source of neogenesis ooc~e is not clear，embryonic stem cells cultured in vitro can differentiate into ooc~e because of its totipotency． (4)Except for ovary． stem cells fr0m bone marrow． pancreatic gland and skin ca n generate ooc~e．1ike celI through different cultura1 ways． ／n vitro germ celI differentiation provides a paradigm for studying the molecular basis of germ Iine establishment．as welI as fOr developing new approaches to reproductive engineering． CoNCLUSIoN： The molecule mechanism to priming differentiation to germ cells is a puzzle． How microenvironment influence differentiation． and the induction mechanisms to germ stem celI transformation to oogone or ooc~e also remain unclear． But along with the progress of technique in studies on Iife science and stem ce lls． those should be overcome before long． It is meaningfuI that germ ce lls fr0m in vitro culture be used as a new strategy for the treatment of infertility． Li CX， Wang FY．Stem cells differentiating into germ cells Zhongguo Zuzhi Gongcheng Yanjiu yu Linchuang Kangfu 2007；1 1(42) 8578-8581(China) [www．zglckf．comlzglckflejournallupfileslO7-42142k-8578(ps)．pdf] 摘要 学术背景：干细胞来源及数量成为其研究发展及造福人类的瓶颈。如果可以在体外就现有的干细胞资源获得全能的生殖细胞， 则能够较大程度上满足人类研究与治疗的需要。目前生殖细胞分化的研究已取得一定进展，使体外途径获得生殖细胞成为可 能 。 目的：阐述近年胚胎及成体干细胞向生殖细胞方向分化的相关研究进展。 检索策略：由该论文的研究人员应用计算机检索 Pubmed数据库 2002—0112007—06的相关文献，检索词“embryonic stem cells，stem cells，germ cells，ooc~e，sperm，differentiation”并限定文章语言种类为English。共检索到487篇文献，对资料进 行初审，纳入标准：①与胚胎及成体干细胞向生殖细胞方向分化密切相关。( 同一领域选择近期发表或在权威杂志上发表的文 章。排除标准：重复性研究。 文献：文献的来源主要是通过对胚胎干细胞、成体干细胞向生殖细胞方向分化方面内容进行汇总。所选用的 30篇文 献中，14篇为综述，其余均为临床或基础实验研究。 资料综合：①胚胎干细胞体外可分化为能迁移入胎儿生殖腺、且具有减数分裂及产生精子能力的原始生殖细胞，其衍生的精子 细胞可成功发育成个体。②成体干细胞如骨髓干细胞可在体内外条件下分化为早期生殖细胞、原始生殖细胞、精原干细胞及精 原细胞。③雌性哺乳动物具有卵母细胞再生能力，这一观点正逐渐被接受，尽管关于新生卵母细胞来源尚不确定，但胚胎干细 胞因其全能性可体外培养分化为卵母细胞。( 除卵巢自身外，骨髓、胰腺 、皮肤来源的干细胞可通过不同的培养方式生成新的 卵母细胞样细胞。干细胞向生殖细胞分化的研究进展为研究生殖细胞形成的分子基础及寻找治疗不孕的新提供了可 能 。 结论：生殖细胞启动分化的分子机制、微环境对生殖细胞分化增殖的影响、生殖干细胞转化为卵原细胞或卵母细胞需要的诱导 机制等尚不清楚。随着生命科学和干细胞研究技术的不断发展，这些问终将会克服，体外培养获得生殖细胞的研究必将给人 类生殖和生命带来重大影响。 关键词：胚胎干细胞；精子；卵母细胞；分化；综述文献 ：期：：22000077_0-06-8_02 李彩霞，王凤英．干细胞向生殖细胞的分化【J】中国组织工程研究与临床康复，2007，11(42)：8578-8581 (07—50-6．3506／ZS．Q) 【www zglckf comlzglckflejournallupfiles107-42／42ko8578(ps)．pdf] 8578 P．O．Box 1200，Shenyang 1 10004 kf23385083@sina．com www．zglc~．com 维普资讯 http://www.cqvip.com ISSN 1673．8225 CN 21-1539／R H” 2 舸∞ kf23385083@sina．com 李彩霞，等 干细胞向生殖细胞的分化 0 学术背景 干细胞这一研究热点在基础研究和医学临床应 用 中均产生了重大影响 ，人类胚胎干细胞的成功建 系、 动物的克隆等使其应用前景更为广泛，但是干细胞来 源及数量成为其研究发展及造福人类的瓶颈 。生殖细 胞 系是动物体 内一种特殊分化的细胞群，是个体发 生 的基础 ，它可以产生个体中各个谱 系的干细胞。如果可 以在体外就现有的干细胞资源获得全能的生殖细胞 ， 则能够较大程度上满足人类研 究与治疗的需要。 目前 生殖细胞分化的研究 已取得一 定进展 ，使 体外途径获 得生殖细胞成为可能。 1 目的 干细胞逆分化为生殖细胞意义重大．阐述近年胚 胎及成体干细胞 向生殖细胞方 向分化 的相 关研 究进 展 。 2 材料和方法 2．1 资料检索 检索人相关内容：第一作者。 检 索时间范围：2002～2007年。 关 键 词 ：embryonic stem cells，stem cells，germ cells，ooc~e，sperm，differentiation。 检 索数据库 ：Pubmed数据库 ，网址 http：／／www． ncbi．nIm ．nih．gov／PubMed 检索文献量 ：总计 487篇。 2．2 检索方法 纳入标准 ： 与胚胎及成体干细胞向生殖细胞方 向分化密切相关。② 同一领域选择近期发表或在权威 杂志上发表的文章。 排除标准 ：重复性研究。 文献类型及资料分析：计算机初检得到 487篇文 献，均为英文。阅读标题和摘要进行初 筛，排除 因研 究 目的与此文无 关的 425篇 ，内容重复性 的研 究 32篇， 共保留30篇英文文献做进一步分析。其中动物实验和 在体、离体、细胞学实验 16篇，综述、述评、讲座类文献 14篇 。 3 综合评价 3．1 干细胞向雄性生殖细胞分化的研究 3．1．1 胚胎干细胞向雄性生殖细胞的分化 在生殖细 沈阳1200邮政信箱 1 10004 ~23385083@sina．com ～ ．zglckf．com 胞体外分化方面，首先取得成果的是精子及其前体细 胞的研究。研究认为将胚胎干细胞移植入囊胚 ，体外培 养时可形成各种体细胞 系，但在没有原肠形成相关的 形态发 生时，尚不知胚胎干细胞能否生成 生殖 系细胞。 2003年 Toyooka等⋯将绿色荧光蛋白／lacZ表达内生 性鼠脉管同源物基 因敲入胚胎干细胞 ，内生性 鼠脉管 同源物编码着一种三磷酸腺苷依赖性 RNA解旋酶，它 的表达对区别晚期迁移阶段及减数分裂后阶段生殖细 胞具有特异性。研究发现随着胚胎体形成，胚胎干细胞 在体外可分化为内生性鼠脉管同源物阳性生殖细胞， 将这些阳性细胞移植入成年小鼠的睾丸时可参与精子 发生。说明胚胎干细胞在体外可分化为原始生殖细胞， 这些衍生的生殖细胞可迁移入胎儿生殖腺，并具有减 数分裂及产生精子的能力。同样，Geijsen等【 】诱导胚 胎干细胞先形成胚胎体，随后证实在胚胎体中存在并 可分离出原始生殖细胞，这些细胞在培养过程中出现 Igf2r、H19基 因的甲基化标记的消退 ，这是生殖细胞 系 的一个特有性质，说明胚胎体衍生的原始生殖细胞发 育为能表达典型成熟精子基 因的单倍体雄性配子。将 单个雄性配子细胞穿刺入卵母细胞浆内后可受精，其 中1／5受精卵能发育至囊胚期。Nayernia等【0】从胚胎 干细胞中建立了精原干细胞系，这些细胞在体外可进 行减数分裂，形成单倍体雄性配子并具有功能。将其注 入鼠卵母细胞浆后可正常受精，所形成的细胞胚胎宫 内移植后有 7只小鼠出生，其中6只发育为成年鼠。尽 管出生小鼠在形态大小及生存期上与正常小鼠有一定 差别 ，但仍然表明从胚胎干细胞体外衍 生的雄性配子 可正常受精并发育成个体。 干细胞体 外分化 形成精子 细胞 并成功发 育成个 体的研究成果为人类精子的体外产生和发育带来了 希望[引。Clark等[ 】比较 了3个多潜能人胚胎干细胞系 与来 自内细胞 团细胞的转录特征 ，发现 内细胞 团细胞 表达 NANOS1、Stella及 OCT4，而 未分化 的人胚胎干 细胞除表达这些基因外，还表达生殖细胞特异性基因 DazI。当胚胎干细胞分化为胚胎体 时可观察到 RNA及 蛋白表达由未成熟生殖细胞标志物 向成熟生殖细胞标 志物的漂移。表 明人胚胎干细胞体 外分化 为胚胎体 时 已引起表达生殖母细胞特异性标志物的细胞形成【剐，为 干细胞诱导分化为生殖细胞奠定了理论基础[71。 3．1-2 成体干细胞向雄性生殖细胞的分化 最新研究 表明成体干细胞的分化潜能超过了人们预期的想象， 如骨髓衍生干细胞可分化为 包括 中胚层的肌 肉、内胚 层的肺、肝以及外胚层的脑和皮肤等多种细胞【引。那么， 成体干细胞能分化为生殖细胞吗? Nayernia等【。】对骨髓贴壁干细胞用 RT-PCR检测 没有发现生殖系标志物的阳性表达，但这些细胞的衍 8579 维普资讯 http://www.cqvip.com ISSN 1673-8225 CN 21-1539／R 李彩霞，等 干细胞向生殖细胞的分化 www．zglckf．com ~3385083@sina．com 生细胞却表达原始生殖细胞的已知分子标志，同时表 达精原干细胞及精原细胞的分子标志物。Lue等【’叫研 究也支持这一观点，说明骨髓干细胞可在体内和体外 条件下分化为早期生殖细胞、原始生殖细胞 、精原干细 胞及精原细胞。但这些骨髓衍生生殖细停留在减数分 裂前阶段不能有效地进行减数分裂，而且与胚胎干细 胞分化不同，骨髓干细胞诱导培养过程中不能形成胚 胎体 。 3．2 干细胞向雌性生殖细胞分化的研究 哺乳动物种 系的 延续需要决定性别 的雌雄 二 态生殖 细胞的形成与发 育。如果胚胎干细胞及成体干细胞可以分化为卵母 细 胞，将对保持妇女的生育功能和治疗卵巢功能衰竭的 提供新的技 术保 障。 3_2_1 哺乳动物卵巢卵泡的再生 与雄性动物在成年 期有生殖干细胞支持精子产生不同，关于卵母细胞的 产生，传统发育生物学认为：许多哺乳动物种类雌性在 胎儿发育期就失去 了产生卵母细胞的能力，只具备卵 母细胞的有限储备池。然而，最近的一些研究结果颠覆 了这一传 统观点【” ，认为动物卵巢 内卵泡的数量并 非完全固定，在某些条件下卵泡是可以再生的。因此研 究者推测与雄性相似，出生后雌性动物也有“生殖干细 胞”维持卵子发生【¨，侣】。但不能确定产生新的卵母细胞 的“生 殖干 细胞 ”定位 于何 处。 为此在前期研究的基础上，Bukovsky等【16】在有或 无雌激素刺激的条件下取卵巢表面细胞培养五六天， 发现无雌激素组 的细胞分化为 包括颗粒细胞 、上皮细 胞、神经细胞及间充质型细胞表型的小细胞。而雌激素 组的细胞则直接分化为大的具有卵母细胞表型的细胞， 这些细胞可出现胚泡破裂、排出极体、表达透明带蛋白， 即具有次级卵泡的特征。这些体外研究进一步证实了卵 巢上皮是卵细胞和颗粒细胞潜在 的双重来源。此外 ，这 些卵母细胞可经历第一次减数分裂而具有受精能力，含 卵巢间质成分的培养条件下可有卵母细胞发育，研究者 推测新生卵母细胞可能来源于迁移 的生殖细胞或卵巢 表面上皮内馅，而雌激素可刺激卵母细胞的发育与成 熟。尽管距离临床应用还有很长的路【们，但卵母细胞新 的来源仍有望成为解决卵巢性不孕及退行性疾病的新 策略【1 8l倒 3_2_2 胚胎干细胞体外分化为雌性生殖细胞 早期的 体外研 究尚未发现胚胎干细胞可以生成雌性生殖细胞 及 沿滋养外胚层谱 系分化的现象，故研 究者曾认 为胚 胎干细胞在体外是多能的而不是全能的。Hubner等【 。】 认 为不能证 实培养的胚胎干细胞诱导成生殖细胞的原 因在 于缺乏一种合适的监测 系统来非侵入地观察生殖 细胞的形成。他们将 gcOct4一GFP转基 因胚胎干细胞 在除了热灭活血清外不含其他任何饲养细胞和生长因 8580 子的胚胎干细胞培养基中培养43 d，发现所培养的鼠 胚胎干细胞能发育成为卵原细胞 ，进而发生减数分裂 ， 募集其邻近细胞形成卵泡样结构，并在后来进一步发 育成为囊胚。另外，培养物 中Troma一1蛋 白、PI．1、 Hand·1及 TpBp mRNAs等滋养外胚层标志物的表 达，与培养物的形态特性(类似囊胚样结构)共同有力 地说明胚胎干细胞在体外形成了滋养层。最近，中国研 究者发现可用小鼠卵巢粒层细胞诱 导鼠胚胎干细胞分 化为卵母样细胞 。 3_2_3 性腺外成体干细胞向卵母细胞的分化 3．2．3．1 骨髓来源的卵母细胞产生 性腺外成体干细 胞是否能够向雌性生殖细胞分化至今尚无定论。 Johnson研究小组【22】经过一 系列研 究后认 为卵母 细胞存在性腺外来源干细胞的可能，这种干细胞可能 定位于骨髓中。发现在成年雌鼠分离的骨髓中OCT4、 内 生 性 鼠 脉 管 同 源 物 、DazL、Stella、NOBOX 及 Fragilis等生殖系标志物均有表达。而且成年雌鼠的骨 髓里内生性鼠脉管同源物与动情周期、卵母细胞数 目 之间均存在正相关。化疗绝育后的野生型小鼠在移植 衍生于骨髓和外周血假定的生殖细胞后 ，其卵巢可拥 有不同发育时期的卵泡。尽管这些衍生的卵母细胞的 受精和发育能力有待确定，研究者仍认为支持成年雌 鼠卵子发生的假定“生殖干细胞”储备库可能定位于骨 髓 。他们推测骨髓 内假定的生殖干细胞通过释放祖 细 胞至外周血循环，并迁移至卵巢而使卵子产生。 这一与传统生殖生物学观点截然不同的研究结 果和假说 ，在该领域引起激烈讨论【 。 。Eggan等【 7】 建立了移植及联合体鼠模型以评估骨髓循环细胞在稳 态及诱导损伤后产生卵母细胞的作 用。该研 究显示：没 有证据表明骨髓细胞及其他普通循环细胞对卵子的形 成及成熟有作用，从血循环中进入卵巢的细胞则表现 为 CD34 特征。但由于其研究的缺 陷或证据 不足 ， 并不能就此推翻这种“骨髓生殖干细胞”的假说。事实 上 ，骨髓成功诱导分化雄性 生殖细胞的研 究【。】已从 另 一 个侧面支持 了骨髓存在生殖干细胞或能够产生生殖 细胞这一假说。虽然 Bukovsky[ 。】对卵母 细胞可能来源 于骨髓之说表示怀疑，但同时承认生殖细胞在每一次 卵泡更新期可能通过血管进入外周血及骨髓。 3．2．3．2 皮 肤 干 细胞 体 外 分化 为 卵母 细胞 Dyce 等【 创用添加胎牛血清和卵泡液的培养液培养这些皮肤 干细胞，其中的一个亚群表达 OCT4、GDF9、DazI及 VASA等与生殖细胞形成相关标志物。进一步分化后， 这些细胞形成 了卵泡样聚集物 ，可分泌雌激素及孕激 素，并对促性腺激素刺激有反应。一些聚集物可排出大 的卵母细胞样细胞，表达卵母细胞样标志物 ZP及减数 分裂标志物 SCP3。部分卵母细胞样细胞可自发发育 P．O Box 1200，Shenyang 110004 ~23385083@sina com wwwzglckfcom 维普资讯 http://www.cqvip.com ISSN 1673．8225 CN 21．1539／R www．zglckf,corn kf23385083@sina com 李彩霞，等 干细胞向生殖细胞的分化 为孤雌生殖胚胎样结构。 为什 么这些皮肤衍生细胞可以分化为 卵母样细胞 呢?Dyce[ 认为一个可能是这些细胞是生殖祖细胞起 源，在早期发育阶段保留在皮肤中；另一个可能是由于 给予的特殊培养条件使细胞获得了显著潜能而出现众 多的生殖细胞分化及 卵泡生成的特异性标志物。 3．2．3．3 胰腺干细胞向卵母 细胞的分化 最新研 究发 现成体胰腺干细胞在体外可以自动分化为不同类型的 体细胞 ，包括 卵母细胞样生殖细胞【 。从大鼠胰腺 中分 离的干细胞具有高度 自我更新能力，细胞表达0CT4、 Nestin及 SSEA1等典型干细胞标志物，传代可超过 140代，不同代的克隆细胞系特征相似，其中由第75代 所得的一个克隆细胞系，在后续培养中表现出不同的特 征。这些克隆细胞聚集在一起，在悬浮培养基中形成组 织样结构 ，其外缘能不断地产生和释放新的细胞。这些 释放的细胞体积大，高倍显微镜下显现 出卵母细胞样结 构。卵母细胞样细胞与胰腺克隆细胞系的基因表达上存 在差别，与原代培养的胰腺干细胞相比，克隆细胞系中 各种生殖细胞标志物 ，如 VASA，GDF9及 SSEA1表达 量增加，而卵母细胞样细胞在表达上述基因的同时还表 达减数分裂标志物联会丝复合物蛋白3和 DMC1。 皮肤干细胞和胰腺干细胞被诱导分化为 卵泡或 卵 细胞样结构的研 究进展让研 究者们看到 了从性腺 外成 体干细胞中获得生殖细胞的希望，但是 目前的研究尚 处于起步阶段，研究数量有限，干细胞衍生的配子尤其 是卵细胞的特性还有待准确的鉴定，其功能还需要进 一 步证实，而现有的研究仍局限于非人类哺乳动物来 源的 干 细胞 4 结论 18 19 2O 21 22 23 24 25 由于生殖细胞与其他细胞相比有很多不同的特 性：如细胞周期长、需经过减数分裂等，而生殖细胞启 动分化的分子机制、微环境对生殖细胞分化增殖的影 响、生殖干细胞转化为卵原细胞或卵母细胞 需要的诱 2g 导机制等尚不清楚。相信随着生命科学和干细胞研究 30 技术的发展，这些问题终将会克服，体外培养获得生殖 细胞必将给人类生殖和生命带来重大影响。 5 参考文献 1 2 3 Toyooka Y， Tsunekawa N， Akasu R，et a1． Embryonic stem calls can forrrl germ calls in vitro． Proc Natl Acad Sci USA 2003；100 (2O)： 1 1457—1 1462 Geijsen N．Horoschak M，Kim k，et a1． Derivation of embryonic germ ca lls and male gametes frOm embryonic stem ca lls． Nature 2004 1427 f6970)：148—154 Nayernia K． Nolte J， Michelmann HW ，et a1． In vitro-differentiated embryonic stem ca lls give rise to 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