第三章 抗精神病药

第三章 抗精神病药 第三章 抗精神病药 “典型抗精神病药”已为大家所熟悉，故笼统述之；“不典型抗精神病药”除氯氮平以外，上市时间均较短，且各有特征，故分别述之。 第一节 概　 　 念 一、效价 1．低效价　 效价是指引起特定效应所需之剂量。低效价抗精神病药是指抗多巴胺D2受体比抗α1肾上腺素及抗乙酰胆碱能受体的比值低，由于抗多巴胺D2受体能抗精神病、引起锥体外系反应和高催乳素血症，该比值低意味着抗多巴胺D2受体功能较弱，需较高剂量（≥100mg/d）才能抗精神病，不易引起锥体外系反应和高催乳素血症。抗α1肾上腺素能引起镇静和直立性低血压，抗胆碱能引起心动过速，该比值低意味着抗肾上腺素及抗乙酰胆碱能受体功能较强，故易引起镇静、直立性低血压和心动过速，以氯丙嗪和甲硫哒嗪为代。 2．高效价　 高效价抗精神病药是指抗多巴胺D2受体比抗α1肾上腺素及抗乙酰胆碱能的比值高，该比值高意味着抗D2受体功能强，故需较低剂量（<100mg/d）即能抗精神病，易引起锥体外系反应和高催乳素血症，该比值高意味着抗α1肾上腺素能和抗胆碱能较弱，故不易引起镇静、直立性低血压和心动过速，以奋乃静和氟哌啶醇为代表。 3．效价换算的由来　 当治疗病人时，医生根据病情调节剂量，当治疗结束时，将两药剂量进行比较，例如，利培酮4mg/d、奥氮平10mg/d、奎硫平150mg/d和齐拉西酮120mg/d是等价的。 4．粗糙性　 不同研究得出的等价剂量可以不同，如英国药典指出，氯丙嗪100mg与氟哌啶醇2～3mg等价，而Stephen（1995）主张，氯丙嗪100mg与氟哌啶醇1.5～5mg等价。这种效价换算在低剂量时尚实用，如氟哌啶醇9mg可换算为氯丙嗪300mg，但在高剂量时则不适用，如氟哌啶醇30mg显然不宜换算为氯丙嗪1000mg。常用抗精神病药的效价换算见表3-1。 表3-1　 常用抗精神病药的效价和剂量表 药物 氯丙嗪等效剂量(mg) 推荐剂量范围(mg/d) 半衰期(小时) 氯丙嗪 100 300～1000 6 泰尔登 125～150 75～600 舒必利 100～150 200～1200 奋乃静 10 16～64 10 氟哌啶醇 2 5～20 21 氟奋乃静 2 5～20 33 三氟啦嗪 5 15～50 24 五氟利多 30～60(1周) 癸酸氟哌啶醇 50～300(4周) 氟奋乃静癸酸脂 25～50(2～4周) 氯氮平 33～50 150～600 12 利培酮 2 2～8 24 奥氮平 5 10～30 33 奎硫平 75 300～800 6 齐拉西酮 60 120～200 7 阿立哌唑 7.5 10～30 75 　 注：这里的“推荐剂量范围”来自欧美，中国人使用时应酌减 二、典型抗精神病药与不典型抗精神病药 阻断多巴胺D2受体强于阻断5-HT2A受体，称为典型抗精神病药；阻断多巴胺D2受体弱于阻断5-HT2A受体，称为不典型抗精神病药。 1．​ 典型抗精神病药　 其本质是通过阻断多巴胺D2受体而发挥效应，其中阻断中脑-边缘通路多巴胺D2受体改善阳性症状，阻断黑质-纹状体通路多巴胺D2受体引起锥体外系反应（长期则易引起迟发性运动障碍），阻断下丘脑-漏斗通路多巴胺D2受体引起高催乳素血症。如氯丙嗪、舒必利、奋乃静和氟哌啶醇。常用抗精神病药阻断受体效应的强度见表3-2。 表3-2　 常用抗精神病药阻断受体效应的强度 药物 抗多巴胺D2受体 抗5-HT2A受体 抗α1肾上腺素受体 抗α2肾上腺素受体 抗毒蕈碱 M1受体 抗组胺H1受体 氟奋乃静 1 5 5 6 … 6 利培酮 2 1 1 1 7 7 氟哌啶醇 3 7 4 8 6 8 奥氮平 4 4 7 3 1 2 氯丙嗪 5 2 2 4 4 3 甲硫哒嗪 6 6 3 5 2 5 奎硫平 7 8 8 7 5 4 氯氮平 8 3 6 2 3 1 　 注：阻断效应最强为１，最弱为９ 2．​ 不典型抗精神病药　 其本质是不但阻断多巴胺D2受体，而且还更强地阻断5-HT2A受体。当阻断中脑-边缘通路多巴胺D2受体时，改善阳性症状；当阻断中脑-皮质通路突触前膜上的5-HT2A受体时，引起多巴胺脱抑制性释放，激动前额-皮质背外侧的多巴胺D1受体，改善阴性、认知症状，激动前额-皮质背内侧部和眶部的多巴胺D1受体，改善抑郁症状；当阻断黑质-纹状体通路突触前膜上的5-HT2A受体时，引起多巴胺脱抑制性释放，部分抵消药物对多巴胺D2受体的阻断，故锥体外系反应轻微（长期则不易引起迟发性运动障碍）；当阻断下丘脑-漏斗部突触前膜上的5-HT2A受体时，引起多巴胺脱抑制性释放，部分抵消药物对多巴胺D2受体的阻断，故高催乳素血症不明显。如氯氮平、奥氮平、奎硫平和齐拉西酮。 3．临床特征　 典型抗精神病药改善阳性症状，但对阴性、认知和抑郁症状的效果较差，易引起锥体外系反应（长期使用则易出现迟发性运动障碍）和高催乳素血症。相反，不典型抗精神病药既改善阳性症状，又改善阴性、认知和抑郁症状，不易引起锥体外系反应（长期使用不易引起迟发性运动障碍）和高催乳素血症，但易引起体重增加。 4．概念的挑战　 舒必利是一种典型抗精神病药，但临床上能改善阴性症状，利培酮是一种不典型抗精神病药，但剂量稍大则出现锥体外系反应和高催乳素血症，这两个特例都是对典型和不典型抗精神病药概念临床特征的挑战。 5．等位概念　 典型抗精神病药又称为老一代抗精神病药或常规抗精神病药，不典型抗精神病药又称为新一代抗精神病药或第二代抗精神病药。尽管氯氮平在1960年合成，70年代就用于临床，已经够老的了，但考虑其性能有别于老一代抗精神病药，仍称为新一代抗精神病药。 第二节 典型抗精神病药 规格和包装 氯丙嗪　25mg/片，100片/瓶，2.80元。 50mg/片，100片/瓶，4.50元。 奋乃静　2mg/片，100片/瓶，1.70元。 氟哌啶醇　2mg/片，100片/瓶，4.00元。 5mg/支，0.70元。 舒必利　100mg/片，100片/瓶，7.00元。 泰尔登　25mg/片，100片/瓶，7.60元。 三氟啦嗪　5mg/片，100片/瓶，4.30元。 五氟利多　20mg/片，24片/瓶，24.70元。 氟奋乃静癸酸酯　25mg/支，2.90元。 参考价格 氯丙嗪使用300mg/d时，1个月（30天）需10.08元。 奋乃静使用24mg/d时，1个月（30天）需6.12元。 氟哌啶醇使用12mg/d时，1个月（30天）需7.20元。 舒必利使用600mg/d时，1个月（30天）需12.60元。 泰尔登使用300mg/d时，1个月（30天）需27.36元。 三氟啦嗪使用20mg/d时，1个月（30天）需5.16元。 五氟利多使用每周40mg时，1个月（30天）需8.23元。 氟奋乃静癸酸酯使用每2周25mg时，1个月（30天）需5.80元。 适应证 一、精神分裂症 （一）非情感症状 1．阳性、阴性和认知症状　 典型抗精神病药（下称抗精神病药）通过阻断边缘系统的多巴胺D2受体而缓解阳性症状，藉此改善继发性阴性症状，但对原发性阴性症状无效。通过改善幻觉妄想而去除精神困扰，继之改善注意、言语记忆、决策功能和精神运动性速度。 2．攻击　 抗精神病药阻断多巴胺D2受体和α1-肾上腺素受体，治疗冲动性攻击。精神分裂症的急性高度激越可选用氟哌啶醇肌内注射，其效果与氟硝基安定相似，但如剂量过高，则通过引起静坐不能而恶化攻击。 （二）情感症状 1．抑郁症状　 精神分裂症出现抑郁的危险性是常人的14倍，其终身抑郁危险性高达81%，故认为抑郁症状是精神分裂症的组成部分。首发性精神分裂症的基础抑郁症状将随精神病缓解而缓解，故急性精神分裂症的抑郁症状单用典型抗精神病药的疗效与联合抗抑郁药的疗效相同，故此时联合抗抑郁药没什么价值；慢性精神分裂症出现抑郁时可能预示复燃，此时应评价精神病症状。 2．心绪不良　 包括焦虑和抑郁症状，在精神分裂症的任何阶段均可发生，伴有期望值高、内省力好、自尊心下降、绝望和自杀行为，但无典型的植物神经症状。可能由心理社会因素和阳性症状所引起，无需常规加用抗抑郁药，社会心理干预有效。 3．精神病后抑郁　 是指精神病症状消失后出现的抑郁症状。其抑郁严重度符合抑郁症，常有感觉减退、自我批评多、自尊心下降和自知力较完整等特征，常见于首发性精神分裂症缓解后，发生率30%～50%。治疗选用抗精神病药联合抗抑郁药、抗精神病药联合心境稳定剂、抗精神病药联合抗抑郁药加心境稳定剂。 4．强迫症状　 精神分裂症的强迫症状出现率为10%～25%。教科书上描述的妄想是自我和谐的，且为病人所主动接受；而强迫则是与自我唱反调的，且是一种病理性入侵，但临床上不尽如此。强迫和妄想看来是取决于自知力的连续谱，完全有自知力的称为强迫，完全无自知力的称为妄想，中间为两者的重叠带。精神分裂症的妄想与强迫可能相互重叠。 如果精神分裂症出现强迫症状，提示病情较重、认知较差（包括视觉空间技术、延迟语言记忆和认知转换技术下降）、阳性和阴性症状较多、社交较孤立、住院时间较长和疗效较差。 典型抗精神病药治疗价值有限。几个开放试验表明，辅助5-羟色胺回收抑制剂（氯丙咪嗪、丙咪嗪和氟西汀）有67%的病人改善强迫症状，多不恶化精神病，仅19%的精神病恶化。但应注意，某些5-羟色胺回收抑制剂增加抗精神病药血浓度。 二、情感性精神障碍 1．躁狂症　 多巴胺和去甲肾上腺素升高可引起躁狂。抗精神病药阻断D2受体而抗躁狂，而锂通过阻断β受体后效应而抗躁狂，两药联合有强化抗躁狂效应。迄今为止，欧洲人仍习惯单用抗精神病药抗躁狂，而美国人则喜欢用抗精神病药联合心境稳定剂抗躁狂。 一种联合方法是氟哌啶醇联合碳酸锂，其中氟哌啶醇能快速控制激越，且剂量在10mg/d以内即有效，而碳酸锂治疗精神病性躁狂效果比抗精神病药好，但需7～10天后才起效。当碳酸锂起效后，氟哌啶醇逐渐减量，因为氟哌啶醇在双相情感性障碍中可能引发抑郁，易感锥体外系反应，尤其是迟发性运动障碍，故不宜久用。 另一种是氯丙嗪联合碳酸锂，对高度兴奋的病人氯丙嗪效果优于锂，对不太严重的病人氯丙嗪效果与锂相当，氯丙嗪抗躁狂效果可能不如氟哌啶醇。即使在住院背景下，氯丙嗪只需300mg/d左右。如为精神病性躁狂，在抗精神病药有效后维持3个月，就可逐渐撤药；如为非精神病性躁狂，在抗精神病药有效后维持2个月，就可逐渐撤药。 2．精神病性抑郁　 抗精神病药通过阻断D2受体而抗精神病，三环抗抑郁药通过阻断5-羟色胺和去甲肾上腺素回收而抗抑郁，故精神病性抑郁用三环抗抑郁药联合抗精神病药治疗。对597例病人的一项再分析显示，三环抗抑郁药联合抗精神病药的有效率为77%。 但是，抗精神病药可能明显提高三环抗抑郁药血浓度，故在联用头1～2周和4～6周应监测三环抗抑郁药血浓度。氯丙嗪和三环抗抑郁药的抗胆碱能都很明显，应避免联用。奋乃静抗胆碱能不明显，常与三环抗抑郁药联用。 氟西汀通过阻断5-羟色胺回收而抗抑郁，氟西汀联合奋乃静治疗精神病性抑郁，4周有效率为70%。但联用时有顾虑：①氟西汀增加5-HT，通过激动5-HT2A受体而抑制多巴胺释放，强化抗精神病药的锥体外系反应；②氟西汀间接拟去甲肾上腺素能，可能引发妄想；③氟西汀能增加抗精神病药血浓度。 当氟西汀联合奋乃静治疗精神病性抑郁有效后，73%的病人4个月后可渐停奋乃静，此后11个月无1例复燃。剩下的病人需维持8个月，其中2/3的病人又可渐停奋乃静，随访7个月无复燃。如果病人在30岁以内、既往有发作史、目前发作持续时间较长，可能维持奋乃静的时间需更长。 Meyer等对29例电休克缓解的老年精神病性抑郁病人比较了去甲替林加奋乃静或加安慰剂的疗效和安全性，结果发现，奋乃静持续治疗并不降低复燃率，且有显著的不良反应。奋乃静在有效后维持6个月即可逐渐撤药。 3．抑郁症　 Robertson和Trimble回顾了34项用抗精神病药抗抑郁的双盲试验，结果发现有中度疗效。几项对照研究提示，抗精神病药的抗抑郁效应优于安慰剂和苯二氮 类药物。尽管典型抗精神病药能改善抑郁症的失眠和激越，但对兴趣减退则不如抗抑郁药有效，故不能作为真正的抗抑郁药使用。 所以，对非精神病性抑郁，典型抗精神病药应被小心使用，特别是长期使用时，因为多巴胺D2受体的阻断与抑郁高度相关。如果这种病人已使用典型抗精神病药，中断药物能改善焦虑或抑郁达有效水平，且能减轻不良反应，机制是多巴胺D2受体不再被阻断。可是，部分医生和病人害怕“病情波动”，实际上多达2/3以上的病人不愿停药。 4．伴激越或严重焦虑的非精神病性抑郁　 抗精神病药用于这种病人只是二线药物的次要选择，仅对难治性抑郁可以使用，约有1/3的专家不用抗精神病药治疗伴严重焦虑的非精神病性抑郁症。如果伴激越或严重焦虑的非精神病性抑郁用抗精神病药有效，维持2个月后逐渐撤药。 三、分裂情感性精神病 分裂躁狂病人用氯丙嗪比碳酸锂有效，抗精神病药联合碳酸锂比单用抗精神病药有效。分裂抑郁病人用抗抑郁药联合抗精神病药比单用其中一种有效，单用抗抑郁药又比单用抗精神病药有效。 四、其他疾病 1．强迫症　 强迫症与5-羟色胺能低下和多巴胺能亢进相关联。氟伏沙明升高5-羟色胺能，氟哌啶醇阻断多巴胺D2受体，均能改善强迫症。氟伏沙明难治的强迫症加用氟哌啶醇，65%的有改善；当强迫伴长期抽动时，则100%的有改善。因为抽动与多巴胺能增高有关，故推测，任何低剂量抗精神病药（如奋乃静）强化治疗伴抽动的强迫症均可能有效。相反，伴抽动的强迫症用5-羟色胺回收抑制剂效果较差。强迫与妄想临界（如看电视总觉得背后有人）、对称性强迫和拔毛狂病人用抗精神病药联合5-羟色胺回收抑制剂也有效。 2．神经性厌食　 下丘脑多巴胺能亢进可引起厌食，故纯多巴胺阻断剂舒必利治疗神经性厌食可能有效。Vandereycken（1984）发现，舒必利可较大幅度增加体重。短期使用氯丙嗪也增加体重，但易导致癫痫发作，长期使用氯丙嗪则体重增加与对照组无明显差异，且不改善病人对厌食的态度或行为。故氯丙嗪不要常规用于神经性厌食。 3．口吃　 中枢多巴胺能亢进，导致神经传导到说话器官出现障碍，表现为口吃。抗精神病药阻断多巴胺D2受体，改善说话流畅性。Goldman对20例口吃病人分为两组，一组用甲硫哒嗪加语言治疗，另一组用安慰剂加语言治疗，结果甲硫哒嗪组的口吃严重度比安慰剂组显著减轻。 4．注意缺陷多动障碍　 氯丙嗪和氟哌啶醇用于注意缺陷多动障碍，可减轻其破坏行为，但对注意缺陷多动障碍的疗效不如利他林，故很少单用来治疗该障碍，只有在其他药物无效时，才考虑使用。 5．孤独症　 可出现注意力不集中、多动、冲动和攻击。低效价药物改善攻击症状，但易引起镇静和认知损害，进而干扰教育和行为治疗。氟哌啶醇1～2mg/d对情感不稳、愤怒和情感暴发效果比安慰剂好，但急性肌张力障碍和迟发性运动障碍也不罕见。 6．人格障碍　 抗精神病药治疗人格障碍比治疗精神分裂症的剂量低得多，如奋乃静2～6mg/d，氟哌啶醇3mg/d，甲硫哒嗪25mg/晚。抗精神病药能治疗人格障碍的阳性分裂症状，如牵连观念、奇怪的交流、社会隔离，认知障碍、焦虑、抑郁、易激惹、敌意、自我形象贬低和非真实感。其中氟哌啶醇对猜疑和敌意的效果最好。 7．痴呆　 低剂量抗精神病药可治疗痴呆性精神病，疗效中度且一致，并改善一系列非精神病性症状（如失眠、焦虑、情绪不稳、激越和攻击）。其中氟哌啶醇2～3mg对破坏行为的疗效优于氟哌啶醇0.5～0.75mg，但氟哌啶醇对淡漠、退缩、漫游和性功能亢进无效。一般看法是：有精神病症状时抗精神病药首选，仅有非精神病性症状时则非抗精神病药（如苯二氮 类药物或心境稳定剂）首选。 五、不推荐使用的疾病 抗精神病药不推荐用于惊恐障碍、广泛性焦虑障碍、疑病症、无严重焦虑的非精神病性重性抑郁，无重性精神病综合征的易激惹、敌意和睡眠障碍、严重恶心和呕吐（如由化疗引起的恶心和呕吐）、神经痛或运动疾病。 剂量与用法 典型抗精神病药的剂量见表3-1（34页）。 不良反应 一、抗多巴胺D2受体效应 （一）急性锥体外系反应 阻断黑质-纹状体通路上的多巴胺D2受体可引起锥体外系反应。急性锥体外系反应有三种，其中以急性肌张力障碍出现最早（首次服药后数小时内出现），静坐不能次之（数日内），药源性帕金森综合征最慢（7天以后）。 1．急性肌张力障碍 1 流行病学资料：10～19岁的病人易感急性肌张力障碍，随着年龄的增加，发生率逐渐下降，45岁以上极少发生，男性比女性易感，高效价比低效价药物易感，通常发生在开始治疗、快速增量或安坦类药物减量的7天内，多发生于中午12点至午夜11点之间。 2 表现：急性肌张力障碍是个别肌群的持续痉挛，如眼内肌痉挛，出现同向斜视；如颈肌痉挛，出现斜颈；如咬肌肌张力障碍，出现牙关紧闭；如喉肌肌张力障碍，出现窒息，但罕见。急性肌张力障碍可引起疼痛，通常影响情绪，导致害怕、焦虑和惊恐；影响思维，导致影响妄想。 3 与紧张症鉴别：紧张症常有僵硬、运动不能、蜡样屈曲和缄默症，这些在急性肌张力障碍中均见不到；紧张症与抗精神病药的使用和增量无关，加服安坦无改善。 4 与迟发性肌张力障碍鉴别：两者症状一样，但迟发性肌张力障碍仅见于用抗精神病药数月至数年后，服安坦无迅速改善。 5 与血钙降低鉴别：血钙降低可引起类急性肌张力障碍症状。如果急性肌张力障碍服安坦无效，减药也不改善，应测定血钙。 6 与非抗精神病药引起的肌张力障碍鉴别：胃复安阻断D2受体，每100万张处方有29例出现急性肌张力障碍；选择性5-HT回收抑制剂增加5-HT能，通过激动5-HT2A受体而抑制DA释放，引起急性肌张力障碍，其他药物包括脑益嗪、氟桂嗪、卡马西平、苯妥英、氯喹、双氢喹宁及可卡因都有引起急性肌张力障碍的报道。 7 治疗：肌注东莨菪碱0.3mg或异丙嗪50mg，常在20分钟内起效，必要时隔半小时再注射一次；仍无效，口服氯硝安定0.5～2mg可能有效；仍无效，应考虑其他原因。急性肌张力障碍控制后，抗精神病药可继续应用，安坦2mg一日二次，至少使用数月，不考虑停药。 8 预防：低效价抗精神病药（如氯丙嗪、泰尔登和舒必利）的急性肌张力障碍几率低，可不预防性使用安坦，高效价抗精神病药（如氟哌啶醇、氟奋乃静和三氟啦嗪）的急性肌张力障碍几率高，应预防性使用安坦（2mg，一日二次），奋乃静虽系高效价药物，但相对于其他高效价药物来说，效价相对较低，低剂量（如6mg，一日二次）出现锥体外系反应的几率仍较低，故未必要预防性用安坦，但中等剂量以上（8mg，一日二次）出现锥体外系反应的几率较高，故一定要预防性用安坦。门诊病人比住院病人更早地预防性使用安坦，因为他们比住院病人更不易得到医疗帮助。 2．静坐不能　 发生率随年龄增加而减少，年轻人高达90%，65岁以上老人降至15%。 1 机制：抗精神病药阻断多巴胺D2受体，引起静坐不能；氟西汀通过拟5-HT能而激动多巴胺神经元突触前膜上的5-HT2A受体，抑制多巴胺释放，加重这种静坐不能；缺铁降低D2受体数量和活性，易感抗精神病药引起的静坐不能；赛庚啶阻断突触前膜上的5-HT2A受体，引起多巴胺脱抑制性释放增加，改善静坐不能。 2 表现：轻则象猫抓心一样心绪不宁，但行为上尚看不出来；重则表现为坐不住，睡不住，要反复走动，或原地踏步，或不断改变体位，以腿不安宁为主。静坐不能可引起注意集中困难、焦虑、激惹、心绪不良、药源性抑郁、敌意行为（如攻击、谋杀和自杀）、拒药和精神病恶化。 3 慢性静坐不能：有三种：①急性持续性静坐不能，由服药数天引起的静坐不能迁延而来；②迟发性静坐不能：是指服药数月或数年后才出现的静坐不能，与迟发性运动障碍相重叠；③撤药性静坐不能：是由撤药引起的静坐不能。 4 鉴别：①腿不安宁综合征：该综合征与服抗精神病药无关，多数症状只限于腿，可伴有针刺、蚁走感、冷感或热感；②激越：心理性激越是随抗精神病药增量而缓解，为自愿性运动；而静坐不能性激越是随抗精神病药增量而恶化，为非自愿性运动；③迟发性运动障碍：当手指轻叩时，慢性静坐不能的不安宁运动减轻，而迟发性运动障碍的不安宁运动则加重。 5 急性静坐不能的治疗：心得安30～80mg/d最有效，但扩张血管，可加重抗精神病药的低血压效应；赛庚啶4mg一日三次，有效率87%，仅有轻度思睡效应；苯二氮 类药物治疗静坐不能也有效，但能加重抗精神病药的镇静效应；安坦2mg一日二次如有效，则能证明是急性静坐不能。 6 慢性静坐不能的治疗：慢性静坐不能如按急性静坐不能治疗，效果不好。如按迟发性运动障碍治疗，对迟发性或撤药性静坐不能间或有效。有，氯硝安定1～3mg/d治疗9例迟发性静坐不能有效。另报告氯氮平治疗3例慢性难治性静坐不能，剂量分别为150mg/d、450mg/d和550mg/d，随访2年时症状明显缓解，社会功能明显改善。 3．药源性帕金森综合征　 抗精神病药阻断多巴胺D2受体，导致肌张力增强，肌张力增强时导致运动不灵便，表现为运动减少；伸肌和屈肌的肌纤维交替收缩，导致震颤；肌张力增强导致代谢增强；长期肌张力增强时酸性代谢产物增加，引起肌肉疼痛。运动减少可引起吞咽困难，唾液下咽困难，表现为流涎，食物下咽困难，表现为进食慢，偶尔被噎死；舌肌运动减少，可引起构语障碍；呼吸肌运动减少，可引起憋闷感，在呼吸道阻塞性疾病者可引起紫绀和气喘。此外，动作减少还可引发智力迟钝、药源性抑郁、快感缺失，操作和绘画困难，重则表现为紧张综合征。震颤常见于双手，表现为手抖。代谢增强则表现为多汗和面部油脂分泌增加。 4．治疗　 首先是用安坦2mg，一日二次，如仍不能缓解，再减抗精神病药，如因减药而不能控制精神症状，可添加或换用锥体外系反应轻的抗精神病药，如氯氮平或奎硫平。 5．安坦的撤除　 在维持抗精神病药期间，如为中、小剂量，安坦可在用药3个月后试行减药或停药，如再现锥体外系反应，则继续使用。因为抗精神病药长期阻断黑质-纹状体通路上的D2受体，导致该受体超敏和向上调节，引起锥体外系反应发生耐受。抗精神病药如为大剂量，锥体外系反应不可能完全耐受，故无需试停安坦，应持续使用。 （二）迟发性运动障碍 1．机制与表现　 长期大量使用高效价抗精神病药，因为阻断黑质-纹状体通路上的D2受体效应过强，导致D2受体代偿性超敏和向上调节，引起多巴胺功能相对增强，导致某些肌群的肌张力过低，引起不自主的刻板性行为，如舌头不自主地在口中转，不自主地做咀嚼动作，躯干摇晃性摆动。 2．影响因素 1 老人：迟发性运动障碍的危险性随年龄增加而升高，典型抗精神病药用于老人时，迟发性运动障碍发生率是年轻人的10倍。 2 精神状态：当情绪紧张或激动时，中枢单胺（包括多巴胺）能增强，故迟发性运动障碍加重，当睡眠时单胺（包括多巴胺）能减退，故迟发性运动障碍消失。 3 阻断D2受体强度：阻断多巴胺D2受体的强度与后来的超敏强度直接相关，故服药后帕金森症的严重度可直接预示后来迟发性运动障碍的危险性，而迟发性运动障碍又是引起抑郁和自杀的危险因素。增加抗精神病药剂量可强化D2受体阻断，暂时掩盖迟发性运动障碍症状，减药或停药则弱化D2受体阻断，暴露迟发性运动障碍症状。 4 抗胆碱能：安坦有抗胆碱能，使乙酰胆碱更不能制衡已超敏的D2受体功能，恶化迟发性运动障碍。尽管如此，安坦并不增加发生迟发性运动障碍的危险性。 3．频度　 Dolder和Jeste发现，典型抗精神病药的迟发性运动障碍几率是不典型抗精神病药的2倍以上。 4．鉴别 1 静坐不能：迟发性运动障碍在客观上可表现为静坐不能，即多动，但主观上无不安宁感，后者可能与阴性症状较重有关。这种静坐不能被称之为假性静坐不能。 2 兔唇综合征：在抗精神病药治疗后期，出现一种口和咀嚼肌的快速、节律性不自主运动，频度约为5.0Hz，不伴有舌的异常运动，抗胆碱药有效。相反，迟发性运动障碍的咀嚼是一种蠕动，运动速度比兔唇综合征慢，规律性差，可有挺舌运动，抗胆碱药无效。 5．治疗 1 去除引发因素：抗精神病药减量、停药，或换用阻断D2受体弱的抗精神病药（如奎硫平），并停用抗胆碱药（如安坦）。 2 抗组胺药：如非那更25～50mg，一日三次；赛庚啶4mg，一日三次。 3 拟γ-氨基丁酸能药：如安定2.5～5mg，一日三次；丙戊酸钠0.2～0.4g，一日三次。 4 抗多巴胺D2受体药物：如氟哌啶醇2mg，一日三次，但只能掩盖症状，停药后迟发性运动障碍会更重。 5 不典型抗精神病药：氯氮平对舞蹈病样迟发性运动障碍有效。 6 肉毒杆菌毒素局部注射：对局部或部分综合征，如斜颈或向后撞，每几个月局部注射一次，以麻痹该肌肉，减少不适。 （三）恶性综合征 恶性综合征的发病率为0.02%～2.4%，男性比女性为多（3∶2），躯体状况差、并患心脏病、高血压和神经系统疾病的患病危险性大。 1．病因 1 脱水：脱水引起交感神经活性增强，脱水的原因有饮水过少、体温过高、环境温度过高、激越、对约束的长时间挣扎和碳酸锂引起的多尿。 2 阻断D2受体：阻断黑质-纹状体通路的D2受体，引起严重锥体外系反应。D2受体阻断效应相对过强的因素包括肌内注射用药、快速增量、长效制剂、剂量相对过大、P4502D6慢代谢者和停用安坦。 下丘脑-脊髓交感神经通路释放多巴胺，通过激动D2受体而抑制交感神经节前神经元。抗精神病药阻断D2受体，导致节前神经元脱抑制性兴奋，释放乙酰胆碱，激动节后神经元，释放NE和乙酰胆碱。在骨骼肌，NE激活β受体，打开Ca2+通道，Ca2+内流入肌浆，促进肌浆网Ca2+释入肌浆，Ca2+与钙调蛋白结合，促进收缩蛋白的收缩，然后Ca2+被肌浆网逆浓度差重吸收。重复上述过程，成为颤抖产热的原因。NE还激活脂肪细胞上的β3受体，分解棕色脂肪产热；在汗腺，节后神经元释放乙酰胆碱，引起大汗，大汗加重失水，失水促进高热。 3 阻断Ca2+通道：许多抗精神病药（如氯丙嗪）是Ca2+通道阻断剂，抑制Ca2+重吸收入肌浆网，肌浆Ca2+升高，引起肌肉持续性收缩和强直。 4 自身素质：以前患过恶性综合征的为易感素质。现有酒中毒、脑器质性综合征和紧张症者因额叶功能低下，导致交感神经功能脱抑制性释放，易诱发恶性综合征，情感性精神障碍病人无论是躁狂还是抑郁，都存在交感神经功能亢进，易诱发恶性综合征。 2．前驱症状　 恶性综合征往往是逐渐进展，突然发现的，最初表现为交感神经亢进症状，如发作性心动过速、血压升高，尤其是舒张压升高，这时应引起重视，警惕恶性综合征的发生。进一步就是精神运动性激越、紧张症和意识障碍，其中前两者增加机体产热，医生如此时还不意识到这是恶性综合征的前驱症状，倾向增加氟哌啶醇和氯丙嗪剂量，从而增加恶性综合征的危险性。所以，当氟哌啶醇和氯丙嗪剂量越大，精神运动性激越越重时，并出现意识障碍、发热或肌强直中的任何一项症状时，应立即停药。 3．典型症状 1 类锥体外系反应：包括肌张力升高、吞咽困难和震颤。 2 交感神经功能亢进：包括心动过速、大汗和体温升高，高热可伴意识障碍。 4．检验　 由于肌张力增强，肌肉代谢升高，故血浆肌酸、肌酐和肌酸磷酸激酶升高；横纹肌在肌强直和脱水的双重作用下溶解，故血浆肌红蛋白升高；因交感神经功能亢进，促进粒细胞由骨髓进入血循环，故白细胞升高。 5．死因 1 肾功能衰竭：在严重肌强直的基础上，脱水增加了横纹肌的溶解，溶出的肌红蛋白阻塞了肾小管，引起急性肾功能衰竭，溶出的钾离子引起高血钾。 2 肺栓塞：肌强直引起全身固定不动，导致深静脉血栓形成和肺栓塞。 3 吸入性肺炎：肌强直引起吞咽困难，加上意识障碍，可引起吸入性肺炎。 6．诊断　 DSM-Ⅳ的恶性综合征诊断标准要求肌强直和体温升高同时具备，再加上下列症状中的两项以上即可诊断：意识改变、缄默、吞咽困难、震颤、心动过速、血压升高或不稳定、多汗、白细胞升高、尿失禁、肌肉损伤的依据（如肌酸磷酸激酶升高）。 7．鉴别　 恶性综合征和5-HT综合征都有高热、意识障碍和植物神经功能不稳，但5-HT综合征多由抗抑郁药合用引起，用药后数小时即起病，以意识模糊和轻躁狂为首发症状，其中共济失调、腱反射亢进和肌阵挛症状比恶性综合征常见。 8．治疗 1 对因治疗：应停用抗精神病药和碳酸锂，小心选用部分多巴胺激动剂溴隐亭7.5～20mg/d，金刚烷胺200～300mg/d，肌肉松弛剂硝苯呋海因75～200mg/d，无效时加用5-羟色胺拮抗剂赛庚啶12mg/d。 有人主张，如果意识障碍和锥体外系反应轻，且无肌酸磷酸激酶升高者，适用于安定和金刚烷胺；如果有明显的意识障碍和肌强直，且有肌酸磷酸激酶升高和高热者，才用溴隐亭和（或）硝苯呋海因。Barzahil等（1997）报道了14例恶性综合征病人，经过2～12次电休克治疗而痊愈，且未见不良反应。 2 对症治疗：高热对退热药、抗炎药通常反应较差，应以物理降温为主，不要用安坦类抗胆碱药，以免抑制汗腺分泌；大汗时补液、维持酸碱和电解质平衡；卧床不动应防感染和褥疮。直到精神状态稳定、生命体征和肌酸磷酸激酶正常后，方可出院。 9．预后　 病程一般为2天至3周，如为长效制剂，可达1个月，预后良好。死亡率1.5%～30%，死亡时间为1～30天。 10．预防　 一是防脱水，避免长时间约束；二是防严重锥体外系反应，避免多次肌注和大剂量用药，避免非典型抗精神病药快速转换为典型抗精神病药；三是评价恶性综合征的素质，对有恶性综合征史者，不宜再用长效制剂。 11．抗精神病药的再用　 恶性综合征缓解后，因仍患精神病，需再用抗精神病药，这时应选阻断D2受体较弱的药物，如氯氮平或奎硫平，起量小，增量慢，并密切监测生命体征和肌酸磷酸激酶水平，以便及早确认复发而停药。 （四）高催乳素血症 1．机制和定义　 典型抗精神病药阻断D2受体，引起催乳素脱抑制性释放。抗精神病药效价与高催乳素血症反应之间有良好相关，效价越高，阻断D2受体功能越强，高催乳素血症反应越强。当催乳素大于20μg/L时，称为高催乳素血症。当低于100μg/L时，可有或没有催乳素不良反应，如有，常为闭经。此时催乳素水平与催乳素不良反应无显著关系。但当大于200μg/L时，差不多总有催乳素不良反应。 2．女性比男性更敏感　 在抗精神病药治疗后，女性升高催乳素的幅度比男性为大。这是因为： 1 女性雌激素水平高，而雌激素强化多巴胺D2受体阻断，从而增加催乳素分泌细胞的数量，提高催乳素基因的表达水平，促进催乳素分泌。 2 服同样剂量，女性血药浓度比男性为高。 3．焦虑和抑郁　 高催乳素血症抑制了促性腺激素释放激素的分泌，抑制促性腺激素释放激素对垂体腺的效应，部分阻断促性腺激素对性激素的激动，阻断雌二醇对孕激素的正反馈效应，故能降低性激素水平。当降低雌激素水平时，抑制单胺能，引起抑郁；当降低孕激素水平时，抑制γ-氨基丁酸能，引起焦虑和易激惹，但程度较轻（Sorinho，1993）。 4．乳房　 凡生过孩子的女性，即使催乳素正常，乳头也能挤出少量浆液。当高催乳素血症时，可引起女性乳房增大、触痛和泌乳，男性乳房女性化。 Strunge等（1997）的动物资料提示，催乳素升高可致乳癌。但人类研究尚无结论，当应激或用雌激素时，催乳素可能引发乳癌；当用催乳素拮抗剂时，则能抑制乳癌增生（Chen等，1999）。 5．抑制性功能　 高催乳素血症通过抑制雄激素而引起男性精子减少、性欲减退、阳痿和性快感缺失，并引起女性性欲减退；通过抑制雌激素而引起尿道和阴道粘膜萎缩、降低阴道润滑性，引起交媾疼痛。 当然，抗精神病药的镇静效应、抗多巴胺能、抗胆碱能和抗α1肾上腺素能都能抑制性功能，精神病症状（阳性、阴性、情感和认知）本身也能抑制性功能，这些因素混合起来，使服抗精神病药的精神分裂症病人有50%的男性和30%的女性出现性功能障碍（Ghadirian等，1982）。 6．影响子宫　 高催乳素血症通过抑制孕激素而迅速增加前列腺素水平，引起子宫剧烈收缩，出现痛经；通过抑制雌激素和孕激素而引起月经延迟，甚至闭经和不孕症。最后，高催乳素血症还可促发子宫内膜癌。 7．骨质疏松症 1 机制：雌二醇能抑制成骨细胞分泌白细胞介素-6，高催乳素血症抑制雌二醇水平，从而导致成骨细胞分泌白细胞介素-6增加，后者能刺激破骨细胞前体增生，促进骨吸收，降低骨密度。加上精神病病人惯于久坐、钙和蛋白摄入不足、病理性多饮、尼古丁和酒精使用过多，导致骨密度降低5%～25%。 2 标准：对已有脆性骨折的病人，诊断骨质疏松症不成问题；对还没有脆性骨折的病人，用单重或双重X-线吸收比色计和CT测定，用无机物含量除以测定体积算出骨无机物密度。该密度每低于相应年龄均值一个标准差，则骨折危险性增加2～3倍。世界卫生组织推荐，一位25岁的白种人妇女骨密度低于均值的2.5个标准差，则定义为骨质疏松症；低于1～2.49个标准差，则定义为骨质稀少。但对非白种人和男性，该标准未必有效。 3 50岁时的危险性：一位女精神病人在20岁左右开始服抗精神病药，通过高催乳素血症而降低雌激素水平，引起骨密度减退。到50岁时，其骨折危险性比常人高一倍。激素替代治疗能中止骨密度减退，但仍低于同龄妇女。 4 55～60岁时的危险性：45～50岁绝经时雌激素减退，每日钙流失量由20mg增至60mg，10年后骨无机物密度降低一个标准差，导致骨折危险性增加2～3倍，如果这时再用抗精神病药，所引起的高催乳素血症会进一步增加骨折危险性。 8．代谢障碍症状 1 脑和心：雌激素对认知有保护效应，高催乳素血症降低雌激素水平，去除这种保护效应，故易感认知障碍；雌激素对心脏有保护效应，高催乳素血症降低雌激素水平，增加女性心脏病危险性，但较少被证实。 2 血压和血糖：高催乳素血症降低雌激素水平，引起一氧化氮显著减少；一氧化氮能明显舒张血管，当其减少时，收缩血管，引起高血压。且高催乳素血症引起水、钠、钾潴留，加重高血压。高催乳素血症还可引起机体对胰岛素的抵抗，升高血糖。 3 激素比值：催乳素如升高雌激素比雄激素的比值，可激动进食中枢，从而增加进食和体重；如升高雄激素比雌激素的比值，则引起痤疮和轻度多毛症。 舒必利为什么锥体外系反应轻而高催乳素血症重？因为舒必利穿越血脑屏障的能力较差，故需较高浓度才能抗精神病。垂体腺位于血脑屏障外，而黑质-纹状体通路位于血脑屏障内，较高的舒必利血浓度能较大程度地阻断垂体D2受体，故高催乳素血症重；而入血脑屏障少，故阻断纹状体D2受体程度较轻，锥体外系反应较轻。 9．耐受和恢复　 抗精神病药治疗数年后，其升高催乳素效应可能发生部分耐受，但仍比正常人为高。断药后3周内恢复正常（Turkington，1972），其恢复速度取决于药物半衰期和脂肪储备量，长效药物中断6个月才能恢复正常（Wistedt等，1981）。 10．高催乳素血症的处理 1 鉴别：如病人处于罕见应激或严重抑郁状态，也可出现月经中断，此时要想鉴别是药物还是应激引起，可查催乳素水平。催乳素水平最好能测两次，以求精确，应在不同天的同一时间测，两次催乳素水平应相似。如果不服典型抗精神病药、阿密舒必利或利培酮，病人仍出现高催乳素血症，应筛选甲状腺机能减退，并通过神经成像来确定有无垂体肿瘤的可能性。 2 干预指证：在服用增加催乳素水平的药物以前，先检测基础催乳素水平。在服药期间，应主动询问男性乳房女性化、女性乳房胀痛、溢乳、月经失调症状和性功能障碍。病人常是“你不问，我就不讲”，故需主动询问。 对出现临床症状者，应复测催乳素水平，观察其相对变化。如由10μg/L升至35μg/L，意味明显增加；如由25μg/L升至35μg/L，意味轻微增加。如既有高催乳素血症，又有相应症状，则需干预。如升至100μg/L，则用核磁共振密扫，排除垂体腺瘤。 3 换药：典型抗精神病药减量，固然可改善高催乳素血症，但易引起精神病复燃；而换成升高催乳素不明显的不典型抗精神病药（如氯氮平、奥氮平或奎硫平），则既能改善高催乳素血症，又能抑制精神病复燃。David等将氟哌啶醇换成奥氮平后，高催乳素血症消失。Breier等将典型抗精神病药换成氯氮平6周后，催乳素水平由升高恢复至正常（53.3μg/L至12.2μg/L）。 4 拟多巴胺药：溴隐亭是部分多巴胺激动剂，所谓部分多巴胺激动剂，是指激动D2受体的性能比多巴胺弱，但比D2受体阻断剂强。溴隐亭5.0～7.5mg/d通过部分激动多巴胺受体而改善高催乳素血症，因为是部分激动剂，故恶化精神病症状的危险性较小。 5 骨质疏松症：可补钙1000mg/d，约为一夸特（等于1.101升）维生素D奶的含钙量。对胃酸过低的病人来说，碳酸钙片与饮食同服，能提供足够的酸性，以利钙吸收；对长期住院或虚弱的病人来说，因紫外线照射不足，可引起皮肤合成维生素D不足，可用维生素D 400～800IU/d治疗。 降钙素为抗骨吸收药，能增加骨质疏松症病人的脊椎无机物密度达10%～15%；阿仑特罗为抗骨吸收药，降低髋骨骨折率达50%；氟化物明确增加骨无机物密度，但是否能降低骨折发生率尚有疑问。一试验表明，氟化物缓释片能戏剧性降低脊椎新骨折；但另一试验发现，氟化磷酸盐对降低脊椎新骨折无效。 6 怀孕：在催乳素正常化后，性腺功能（精子发生、排卵和月经）恢复，性欲提高，生育力提高，可引起怀孕。如果是外怀孕，可导致流产或计划外生育。如果病人不能护理婴儿，又无他人照顾，婴儿可能处于无人照管状态。 （五）其他 1．精神运动性兴奋　 主要表现为激动、凶狠和冲动，初用高效价药物时常见，故疑与阻断多巴胺D2受体引起的静坐不能有关。 2．类关系妄想　 汪春运报告1例病人每次用五氟利多的第2天或用氟奋乃静癸酸酯的第3～4天感周围全是眼睛在盯着自己，只要是黑色的东西，就感到是眼睛。自己感到很不自在，明知这些黑色的东西不是眼睛，1～2天后消失。机制可能是：药物在阻断突触后膜D2受体的同时，也阻断突触前膜D2受体。激动突触前膜上的D2受体能抑制多巴胺释放，当被阻断时，多巴胺脱抑制性释放，一般情况下，由于突触后膜D2受体被阻断，故这些多巴胺释放并未起到任何作用。该病人可能是突触后膜上的D2受体数量较多，以致药物对突触后膜的D2受体阻断不全，使释放的多巴胺能激动突触后膜上剩余的D2受体，导致一过性D2受体功能亢进，引起类关系妄想。 3．体温降低　 阻断多巴胺D2受体有散热效应，抗精神病药阻断多巴胺D2受体，故有降低体温效应，体温轻度降低并无任何临床意义。 4．肠蠕动加快　 抗精神病药阻断D2受体，肠蠕动加快，以利食物消化，可能引起善饥和食欲增加，而食欲增加又引起体重增加。不过，与阻断H1受体相比，阻断D2受体是体重增加的次要因素。 5．多尿　 抗精神病药阻断多巴胺D2受体，一方面轻度抑制抗利尿素分泌，导致尿量增加，继之饮水增多；另一方面增加血管紧张肽Ⅱ的异常释放，引起口渴，继之饮水增加。饮水增加引起低钠血症，后者引起认知障碍和癫痫发作。其中认知障碍表现为警醒、注意和运动性任务操作损害。癫痫发生率为0.5%～0.9%，既往有癫痫发作史和快速增量都是癫痫发作的危险因素，减药和加用抗抽搐药能控制癫痫发作。 二、抗5-HT2A受体效应 1．消化道反应：氯丙嗪通过阻断5-HT2A受体而增加多巴胺释放，引起恶心和呕吐，该效应常为抗胆碱能效应所掩盖。 2．升高血糖：氯丙嗪阻断5-HT2A受体，引发高血糖，甚至糖尿病，停药则血糖恢复正常（Hiles等，1956）。一般认为，这种效应比非典型抗精神病药显然为轻。 三、抗α1肾上腺素受体效应 （一）镇静 抗精神病药引起的镇静伴有肌肉紧张，为不愉快的镇静；反之，苯二氮 类药物引起的镇静伴有肌肉松弛，为愉快的镇静。故抗精神病药不用于神经症性失眠。镇静的好处是改善激越和失眠，使精神病性先占观念得以最初的减轻。坏处是在白天引起嗜睡，嗜睡引起注意力减退、心绪不良、精神运动性速度减慢、驾车技能损害、虚弱和类阴性症状。 过度镇静可引起血压降低、血流缓慢，引发血栓和栓塞，动脉硬化者更易发生。过度镇静还可引起中毒性意识模糊、跌伤和坠积性肺炎。 （二）血管 1．直立性低血压　 低效价药物（如氯丙嗪）比高效价药物（如奋乃静）常引起直立性低血压，机理是阻断α1受体性能较强，引起血管扩张，突然改变体位时血液集中在下肢、盆腔和腹腔，脑中缺血，两眼发黑和晕倒，晕倒后血液又流入脑中，故很快醒来。血压降低导致颈动脉窦压力感受器刺激降低，引起交感神经兴奋，出现反射性心动过速，以增加收缩压，表现为脉速和心慌；外周血管收缩，以增加舒张压，表现为脸色苍白和四肢厥冷；汗腺分泌增加，表现为出冷汗。 处理：将病人置头低脚高位，以改善脑缺血，如血压仍低，使用α1受体激动剂阿拉明收缩血管，回升血压。禁用肾上腺素，因为肾上腺素既激动α1受体又激动β受体，而α1受体已被抗精神病药阻断，激动β受体能舒张骨骼肌血管，加重低血压。 预防：直立性低血压的预防方法是缓慢改变体位，如出现头晕或两眼发黑时，再回到原体位，过一会以更慢速度改变体位。当改变体位时，颈动脉窦压力感受器能即时觉察到血压降低，引起交感神经兴奋，升高血压，缓慢改变体位给升高血压以时间。 2．血管神经性水肿　 抗精神病药阻断α1受体，引起血管扩张，血浆外渗，下肢水肿，一般无需处理，重者短期用利尿药。为排除高血压，需测血压；为排除肾脏疾病，需查小便。 3．阴茎异常勃起　 典型抗精神病药通过阻断海绵体中的α1受体而引起阴茎血管扩张，海绵体充血，并由于静脉闭合，引起血液回流减少，导致阴茎异常勃起。持续勃起可压迫尿道，引起排尿困难和尿潴留；如果阴茎充血和缺氧长达24～72小时以上，可引起海绵体纤维化和永久性阳痿，其阳痿率高达50%，严重时阴茎坏疽。 治疗阴茎异常勃起时可选用： 1 抗胆碱药如苯海拉明或苯托品。 2 α1肾上腺素激动剂。 3 β受体阻断剂如心得安。 4 其他：尚有冰袋、灌肠、麻醉和手术治疗，通过手术建立海绵体（corpora -cavernosa）和松质体（corpus spongiosum）之间的分流。 5 如阴茎已坏疽，应切除阴茎并再造。 （三）心脏 1．心肌收缩力　 氯丙嗪通过阻断α1肾上腺素受体而降低心肌收缩力，从而降低心搏出量，降低收缩压，引起跌倒，其中动脉硬化和高血压性心脏病老人特别易感。Kario等（2001）对266例服抗精神病药的65岁以上病人随访一年，结果发现有60例病人（22%）跌倒1次以上。 2．心肌梗死　 抗精神病药通过低血压效应而引起反射性心动过速，通过镇静效应引起流速减慢、凝集性增加，心肌内小动脉和毛细血管床损害，在无症状性心肌缺血病人中可促发心绞痛和心肌梗死。 梗死后心肌细胞膜通透性增加，从而增加异位节律的释放。抗精神病药有奎尼丁样效应，非但不降低其通透性，反而降低周围正常心肌细胞膜的通透性，导致缺血心肌的异位节律更易释放，引起心律失常，故心肌梗死病人禁用抗精神病药。 在心肌梗死恢复期，抗精神病药通过抑制线粒体功能而阻碍心肌梗死恢复。氟哌啶醇相对安全，当大剂量用于心肌梗死恢复期时，未见严重心脏不良反应。 （四）射精 激动α1受体能增加输精管、精囊和精液管的平滑肌蠕动能力，促进精液泄入尿道球。甲硫哒嗪阻断α1受体，引起泄精能力减退，继之射精延迟、减少或不能。射精是男性性乐高潮的标志，而射精延迟或射精不能意味着男性性乐高潮延迟和缺乏。 射精延迟和射精不能可选用： 1 抗5-HT2药如赛庚啶4～16mg/d或米氮平15～45mg/d。 2 拟5-HT1A药如丁螺环酮15～30mg/d。 3 抗5-HT3药如格拉司琼1mg临时服用。 4 拟去甲肾上腺素和（或）多巴胺药：如利他林5～40mg/d或金刚烷胺100～400mg/d。 5 拟胆碱药如新斯的明7.5～15mg性交前1小时服用。 （五）色素沉着 氯丙嗪阻断α1受体，引起黑色素释放增加，导致皮肤、眼和内脏色素沉着。其中皮肤多见于暴露部位，如脸部和手部；眼部的色素沉着对视力一般无影响；内脏色素沉着未报告有临床意义。 四、抗α2受体效应 氯丙嗪阻断α2受体引起去甲肾上腺素释放增加，大量服氯丙嗪的病人血液去甲肾上腺素浓度升高（>7μg/L），增加交感神经张力，而交感神经张力增加可引起头痛、窦性心动过速、高血压和多汗，且与心脏病猝死相关联。 五、抗胆碱能效应 抗精神病药有抗胆碱能效应，抗胆碱能在中枢可引起记忆损害，进而影响言语记忆、联想“发挥”、言语流畅和运动速度，量大时致意识模糊；在五官可引起视力模糊、鼻塞和口干，恶化闭角性青光眼；在心脏可引起心动过速；在呼吸系统可引起支气管粘液变稠，加重支气管炎；在消化系统可引起便秘，量大时导致麻痹性肠梗阻；在泌尿系统可引起排尿困难，量大时导致尿潴留；在生殖系统可引起阳痿；在皮肤系统可引起皮肤干燥，量大时导致闭汗，在夏天时易中暑。 阳痿的处理：可在性交前1小时选用新斯的明7.5～15mg，西地那非50～100mg或育亨宾5.4mg，或者常规选用银杏叶提取物180～240mg/d、溴隐亭5mg/d。 六、抗组胺H1受体效应 抗精神病药通过抗组胺H1受体效应引起多吃和多睡，其中多吃对神经性厌食有治疗作用，但在精神分裂症中常引起体重增加，甚至肥胖，而肥胖又增加冠心病、高血压和糖尿病发生率；增加自卑感和服药不依从；多睡对失眠病人有改善作用，但白天多睡可影响学习、工作和生活，降低生活质量，造成病人对服药不依从。 七、阻断K+通道效应 （一）阻断K+通道引起QT间期延长 1．心电图波形与电生理　 P波反映心房去极化，QRS波反映心室去极化，因左室比右室大，故左室电流构成了QRS波的上升波，此时细胞外Na+突然涌入细胞内，构成0相。ST段是从QRS波结束到T波开始，ST段加T波反映了心室的复极化。复极化由3相组成，1相是Cl－流入；2相是K+外移和Ca2+内移相平衡；3相是K+大量外流。 2．精神药物影响　 三环抗抑郁药主要阻断Na+通道，延长心室去极化时间，表现为QRS间期延长，其次是在2相末和3相期间延长复极时间；抗精神病药主要是在2相末和3相期间阻断K+通道，延长复极时间，表现为QT间期延长；而锂则阻断Ca2+通道，抑制窦房结功能，表现为心动过缓。 3．QT间期定义　 QT间期是QRS波开始到T波结束的长度，包括QRS间期、ST段和T波三部分，反映了心室去极化开始到复极化完成的时间，其中大部分时间是反映心室的复极化。 4．QT间期测定　 Ⅱ、V2或V3导联的Ｔ波终点较易确定，故测定QT间期较为准确。如果T波后出现U波，则较难确定T波终点；如果心电图走纸速度过快，也会妨碍QT间期测定。 5．QTc间期　 当心率加快时，每个心动周期缩短，QT间期随之缩短，为使不同心率时QT间期有可比性，Bazett’s提出了校正公式：QTc＝QT/ R-R ，其中c是correct，即校正；R-R是两R波之间的秒数。 6．QT间期上限　 无论男女，QT间期的正常上限为440毫秒。男性QTc间期>450毫秒或女性QTc间期>470毫秒时称为QTc间期延长。这种延长反映了复极化的延长。复极化延长允许非起搏性心肌细胞自发性去极化，引起早搏，加上心室复极不均，促发尖端扭转型室性心动过速（尖端扭转性室速）。 7．尖端扭转性室速　 是一种多形性室性心动过速，以QRS波沿着等电位线中轴旋转为特征，因为不断转换心室的激活点，故QRS波形在不断变化。因为尖端扭转性室速时心搏量不足，故病人可出现眩晕、心悸、行将晕厥和发生晕厥。尖端扭转性室速多在QT或QTc间期>500毫秒时激活，故当QTc间期为450～500毫秒时医生应开始担心，大于500毫秒时应警觉。 （二）非药物原因与QT间期延长 1．冠状动脉粥样硬化　 精神分裂症易感冠状动脉粥样硬化，而冠状动脉粥样硬化常表现为心肌缺血，心肌缺血可引起离子通道功能下降。当Na+通道功能下降时，引起室内传导阻滞；当K+通道功能下降时，引起QT间期延长；当Ca2+通道功能下降时，引起窦房结功能障碍。故三环抗抑郁药、抗精神病药和碳酸锂用于冠状动脉粥样硬化时，易感心律失常。 精神分裂症缘何易感冠状动脉粥样硬化？一是病人不好运动，有的还贪食或用氯氮平和奥氮平，故能增加高血脂症和糖尿病几率，而后两者能损伤动脉壁。二是用抗精神病药常引起体重增加，而体重增加易感高血压，高血压能增加血液对侧壁的摩擦力，损伤血管壁。三是50%～90%的精神分裂症病人吸烟，而吸烟能损害血管内皮，引起平滑肌增生和血小板附着动脉壁，促进动脉粥样硬化斑形成。四是精神分裂症病人的应激、敌意、激烈争吵和抑郁