甲氨喋呤在治疗幼年型类风湿性关节炎的研究
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AHPPP年 H月 D日收稿.HPPP年 F月 DI日修回B
[讲 座[
甲氨喋呤在治疗幼年型类风湿性关节炎的研究
北京医科大学第一临床医院儿科A北京 DPPPF\B 张清友
山 东 省 曲 阜 市 人 民 医 院 儿 科 马林青 卓志民
甲氨喋呤A#W]B是传统的抗肿瘤药物.自从 DE!O年由
W2’$^0,X2981等首先用来治疗幼年型类风湿性关节炎
AZ7QB.随后许多研究证实 #W]治疗 Z7Q效果良好.但该
药主要在国外应用较广_本文就 #W]在治疗 Z7Q中的国内
外研究加以论述_
抗类风湿疾病的机理
#W]为抗叶酸代谢产物.阻止嘌呤核苷酸的合成.从而
干扰 7‘Q和蛋白质的合成_故 #W]广泛应用于抗肿瘤.但
其作为抗风湿的作用机理有待探讨_有实验表明.#W]能够
抑制动物关节炎的炎症发展a对体液和细胞免疫均有抑制作
用_此外.#W]还具有强大的抗炎作用.其抗炎作用与硫唑
嘌呤相似_因此初步认为.#W]抗风湿病的机理与其免疫抑
制和抗炎活性有关_
药 代 动 力 学
#W]口服吸收良好_学者们认为.小儿口服 #W]后各
浓度具有明显个体间及个体内差异.口服 #W]D小时后大
多数小儿血浆浓度达高峰.服药后 D小时bH小时bF小时血
浆浓度与口服剂量无关_平均口服 #W]E;(cA;H[?B血药
浓度为 F"\NdDP@I;9*c%_#W]在治疗 Z7Q的临床疗效及
毒性反应与 #W]血药浓度无关.尤其在e安全f剂量范围
内_因此.#W]血药浓度监测临床意义不大_有研究发现
#W]和 ‘UQS3A非甾体类抗炎药B合用后.#W]半衰期延
长.但其清除率b分布容积及时间浓度曲线没有改变.小儿对
#W]耐受性较成人好_
临床疗效及其安全性
一b临床疗效 在 DEEH年由 /+&,,+,等公布的一项国
际的随机双盲研究结果表明.#W]是至今被儿科类风湿病
小组测试的最强的抗炎药物.应用 #W]DP;(c;H.每周 D次
的疗法.根据最新的 5&=+&计算.IHg的幼儿有明显好
转a而 7&=0**+等的研究结果进一步证明了 #W]的作用.在
其研究中发现.在两年的观察期间.那些对 #W]治疗有效
应的幼儿其病变腕关节的 ]线均有明显好转.或减慢了病变
速度_对 #W]治疗无效应的患儿.其腕关节病变则明显变
坏.作者并且指出.患儿 ]线变化与患儿的年龄和性别有关.
女性患儿及年龄越小的患儿.]线表现越有可能向不好的方
向发展_因此作者总结出.#W]确实应看作病情缓解药_而
在此以前.79>0等对 HE例 Z7Q患儿平均给予 #W]I"D
;(cA;H[?B!月hHE月A平均 D!"H月B后.!Fg全身型患儿
热退b皮疹消失a\!g患儿关节活动障碍缓解_7&=0**+等通过
对影响 #W]疗效因素的分析提示i在 ]线检查出现关节病
变早期应用 #W]治疗临床效果好_对少数口服 #W]治疗
无效者可改用大剂量 #W]静脉给予aR&**&$0等 DF例
Z7Q给#W]P"!H;(hD"D;(cA^([?B静脉注射治疗 H个
月hO个月.所有患儿均明显改善.各项指标明显好转.E例
长期疗效好.无明显副作用.其中 \例#W]可减量并维持疗
效.仅 H例因副作用显著及缺乏长期疗效而中断治疗_由
/911*+0X等最近公布的研究结果亦证实了长程 #W]在治疗
Z7Q中可作为调节和缓解因子_在他们的研究中.各种类型
的 Z7QA全身型b少关节型b多关节型B发作时.在应用 #W]
治疗后均获缓解_但其中有 NPg患儿在撤药后 DD个月复发a
但在复发患儿中.其中的 NPg又可在再接受 #W]治疗后缓
解_并且作者指出.发作年龄越小.复发的可能性越大_在那
些治疗中明显缓解的患儿.可停止抗风湿治疗_对于什么时
候能够停止用药.这是一项困扰广大风湿病专家的难_
/911*+0X等的研究表明.病情缓解后应维持治疗一段时间.不
应立即撤药_亦有人建议另一种撤药方法.如每 H周减少一
次 #W]的用量.直至完全停用_7&=0**+等在另一项研究中
发现.在停用 #W]后约 DcF的患儿复发.他们得出的结论
是.由少关节型发作演变为多关节型发作的患儿最易复发_
而最近的一系列国外研究表明.应用 #W]治疗有并发症的
类风湿病患儿比应用其他治疗方法更加有效_其中最重要的
研究成果由 R0+>>发现.在治疗伴有可能导致失明的严重睫
状体虹膜炎的 Z7Q患儿.在应用其他药物无效时.应用
[HHD[ 临床儿科杂志 HPPD年第 DE卷第 H期
万方数据
!"#治疗后非常成功$%例患儿有 &例明显缓解’在国内$
对 !"#治疗 ()*的报告较少$其中赵桂杰等报道$应用
!"#治疗 +例患儿$在常规给予泼尼松 ,-./0.$和萘普生
治疗$同时应用 !"#口服$,1-./-2每周 ,次$在体温正
常3全身症状和关节肿痛消失后开始泼尼松减量$在半年4,
年内减完$同时停用萘普生$!"#应用 5个月4&个月$随
诊 +例$结果表明疗效良好$与激素合用$可尽快缓解全身症
状$又可长期维持$避免复发’
二3安全性 !"#的主要副作用主要有6口腔炎症3上
消化道不适3腹痛3腹泻和肝脏转氨酶一过性升高$极少数出
现骨髓抑制3巨幼红细胞3脱发3男子女性化乳房及潜在致畸
作用’但 789:9-等报告 &2例 ()*患儿接受 !"#治疗 ;<
周42=&周$仅 =例出现一过性肝功能异常>,2例接受 !"#
总剂量 ;,+-.42=;1-.后进行肝活检未见肝纤维化及肝
硬化表现’<&例 &岁以上患儿治疗前肺功能检查正常$21例
治疗后肺功能检查正常’国内亦报道该药在小儿耐受性好$
应用 !"#治疗 ()*$用药剂量较小$服药间隔长$经口服给
药$副作用少$长期随访未发现造血抑制及肝肾损害’
总之$基于以上研究结果和由于近 ,1年来传统的?金字
塔@疗法在治疗 ()*中已受明显挑战$对 ()*患儿趋向早期
应用改变病情药物$!"#因其良好疗效及极少毒副作用$逐
渐成为 ()*治疗的一线药物$尤其是对其他药物治疗无效
的 ()*患儿$更是有效药物之一’多数学者主张$!"#应在
疾病早期应用$并且可以大于常规剂量 ,1-./-2应用于部
分有效患儿和病情严重患儿$但应小心加量$且要注意其副
作用’对那些治疗有效的患儿减药应十分小心$适当延长治
疗时间及认识那些易复发的危险因素’
A2111年 5月 &日收稿$2111年 <月 ;日修回B
C临床经验点滴C
肝豆状核变性 DE例误诊分析
肝豆状核变性又称 FGHIJK病$其发病率为 &4,1/,11
万$但临床并不少见’由于其临床表现多样$误诊率高’本文
报告 ,&例误诊教训$以为鉴戒’
临床资料 ,&例中男 ,1例$女 &例>发病年龄 ;岁4,+
岁’其中 ,例有肝病家族史$均无明确肝豆状核变性家族史’
首次就诊时间最短 &天$最长 <年$发病至确诊时间为 2个
月4<年’主要症状和体征6以肝脏损害为首发者 %例$表现
为腹胀3腹水 &例A其中伴下肢浮肿 <例$发热3腹痛 2例B$
黄疸 %例$肝肿大 +例$脾肿大 <例$消化道出血 2例’以神
经系统损害为首发症状者 +例$手震颤 2例$语言障碍A语言
不清3说话慢B3流涎 2例$步态不稳 ,例’以肾脏损害为主 <
例$表现为明显血尿3蛋白尿3浮肿$同时伴有不同程度的肝
损害’以关节症状首发 ,例$表现双膝关节疼痛伴低热’;例
患儿伴轻度4中度贫血$其中 ,例有溶血表现’,&例均见角
膜 LMN环’
实验室检查6血常规6除有贫血表现外$白细胞降低AO
有血尿3蛋白尿3腹水3下肢浮肿就诊断肾炎$而不进一步
查找引起这些症状的原因’]检查不全面3不深入$其中 2例
患儿发热3腹痛3有腹水就诊断结核性腹膜炎$连诊断结核性
腹膜炎最基本的方法腹穿都未做$即予抗结核治疗 ,年以
上$因治疗无效3最后发展为消化道大出血3肝昏迷后才来上
级医院进一步诊治’因为本病发病缓慢$早期症状不明显$具
体发病年龄只能作为参考’本组 ,&例中仅有 ,例有肝病家
族史$给诊断带来了较大的困难’但是由于肝豆状核变性时
主要表现为肝脏和神经精神症状$尤以前者为主$也可有肾
脏3骨关节症状3贫血及溶血表现’因此对以下一些情况应注
意本病可能6Z原因不明的肝病$尤其是有肝病家族史的患
儿’[不明原因的肾脏改变或骨关节病变’\有锥体外系症
状而原因未明者’对可疑患者应检查角膜 LMN环$该环是诊
断本病重要依据$无此环可进一步做铜蓝蛋白检查$该病明
显降低’基因检查有早期诊断价值’
本组 ,&例患儿除进低铜饮食3保肝3支持疗法外$,1例
用锌剂35例用二巯基丙醇35例用青霉胺A其中 ,例加用锌
剂B治疗$以锌剂或锌剂加青霉胺疗效好’除 2例因消化道大
出血3肝昏迷已死亡外$余患儿病情好转$正在随访中’
白^求恩医科大学三院儿科A吉林长春 ,5115,B
楚海峰 郭 君 周 清
吉林省扶余县医院儿科 宫玉敏_
C52,C临床儿科杂志 211,年第 ,=卷第 2期
万方数据
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