ChemicalIntermediate 2005年第12期
化工中间体
!硫酸沙丁胺醇的合成工艺改进
郑玉梅 1朱泉 1魏启华 2
(1东华大学 化学与化工学院 上海 200051)
(2东华科莱博精细化工研发中心)
摘 要:以水杨醛和酰氯为原料经 Friedel-Crafts酰基化得到 4-溴乙酰基水杨醛(2),以及 4-氯乙酰基水杨醛(3),经缩
合、水解、成盐同浴反应转化成 5-11-二甲基乙基)胺基]乙酰基 -2-羟基苯甲醛盐酸盐(4),再经硼氢化钾 -氯化锌在常
温条件下协同还原,与硫酸成盐制得硫酸沙丁胺醇(1),总收率在50%左右,降低了成本,提高了产率。
关键词:硫酸沙丁胺醇;合成;Friedel-Crafts酰基化;硼氢化钾;氯化锌;协同还原
中图分类号:TQ223.2 文献标识码:A 文章编号:1006-253x(2005)12-008-3
Improvementonsynthesisofalbuterolsulfate
ZhengYumei1 ZhuQuan1 WeiQihua2
(1Chemistryandchemicalcollege,DonghuaUniversity,Shanghai,200051)
(2DH-keylabfinechemicalR&Dcenter)
Abstract:Friedel-Craftsacylationofsalicylaldehydewithbromoacetylchlorideinthepresenceofaluminum
chlorideaffords5-(bromoacetyl)-2-hydroxybenzaldehyde(2)togetherwiththecorresponding5-(chloroacetyl)
-2-hydroxybenzaldehyde(3).Furthertreatmentviacondensation,hydrolysisandsaltformationinonebathyields
5-{[(1,1-dimethylethyl)amino]acetyl}-2-hydroxybenzaldehydrochloride.ThefollowingreductionwithKBH4in
normaltemperatureandthensaltformationaffordsalbuterolsulfate.Theoverallyieldcomestoabout50%,
whilethecostfalls.
Keywords:albuterolsulfate;synthesis;Friedel-Craftsacylation;potassium borohydride;zincum chloride;
coreduction
硫酸沙丁胺醇属于肾上腺(2受体激动剂,能选择
性作用于支气管平滑肌上的(2受体,产生较快的支气
管扩张作用,用于治疗支气管哮喘、慢性阻塞性肺病
(COPD)、喘息型气管炎和肺气肿患者的支气管痉挛,
具有很好的疗效。专利[1],[2]是以对羟基苯乙酮出发,经溴
化,水解,胺化,水解,中和,催化氢化,氢解,成盐 8步
合成,总收率在11%~13%,况且此法反应条件苛刻,三
废污染严重,成本较高.沈凯圣等利用手性(salon)Co催
化末端环氧化合物制得手性的盐酸左旋沙丁胺醇[3],产
率在20%左右,但步骤较多,不利于大规模的工业化生
产。文献[4],[5]报道的以水杨醛为原料的合成路线最为简
洁,但是溴乙酰氯和 Pd-C价格昂贵,并且对于间断性
合成而言, Pd-C的套用次数大大减少,使得成本提
高。
本文以实现硫酸沙丁胺醇的广泛工业化为目的,
以工业品氯乙酰氯(常州科莱博公司生产)直接溴代制
得溴乙酰氯,大大节省成本,产率达85%。Friedel-Crafts
酰基化产物不需经分离,直接与叔丁胺缩合,并与盐酸
成盐,然后不需先加甲醇钠中和,用硼氢化钾 -氯化锌
协同还原 (mKBH4:mZnCl2=1:1),效果好,产率高达
90.5%,成本大大降低,收率提高到50%左右。
其合成路线见图1:
·8·
硫酸沙丁胺醇的合成工艺改进2005年12月
Fig1:Routeofsynthesis
一、实验部分
1.1仪器与药品
WRS-1数字熔点仪(未经校正);NEXUS670红外-
拉曼光谱仪(KBr压片);岛津 QP-2010裂解气质连用
仪;核磁共振仪 AVANCE-400;高效液相色谱仪
SPD-10A。
标准品(上海国药试剂公司);工业品(常州科莱
博化工有限公司)。
1.25-(bromoacetyl)-2-hydroxybenzaldehyde(2):
250ml三口瓶中加入无水 AlCl337g,搅拌下滴加
CH2Cl220ml,升温至 50℃,滴加 12.25g(0.078mol)
BrCH2COCl的 CH2Cl2溶 液 15ml, 搅 拌 30min,将
5.82ml(0.056mol) 水杨醛溶于 15mlCH2Cl2中,在
40℃滴入反应物中,回流反应12h。
在搅拌下将反应液慢慢倒入 220g碎冰,22ml水,
60ml二氯甲烷的混和液中,调节 PH值到 2。搅拌
20min,分出有机层,水层用 CH2Cl2(3×30ml)洗,合
并 CH2Cl2层,水洗 (2×30ml),饱和食盐水洗
(80ml),无水硫酸钠干燥,浓缩,得到紫黑色油状物,
用乙酸乙酯和二氯甲烷 (v/v=1:1)50ml磨洗该油状
物,得暗红色固体,过滤,干燥得 12g固体,产率 80%。
HNMR显示,两种产物(2)和(3)比例大约为6:1。
1H-NMR(CDCl3):δ=4.33,4.58(2s,2H);7.04(d,1H,
J=8.8Hz);8.11~8.23(m,2H);9.92(s,1H);11.46(s,1H)
1.3 5-{[(1,1-dimethylethyl)amino]acetyl}-2-hy-
droxybenzaldehydehydrochloride(4)
将2.7g(0.011mol) 反应物悬浮在 10ml异丙醇
中,冰水浴条件下滴加3.5ml(0.033mol)叔丁胺,滴加
完毕后,40℃搅拌下反应2h,慢慢滴加2.8ml浓盐酸与
2.5ml异丙醇的混和液,室温搅拌下反应16h。反应完
毕,过滤,将滤饼干燥得3.81g粗品,用15ml冰的异丙
醇洗,得淡黄色固体,干燥称重 1.9g,收率 76%.mp
232~234℃(dec)(文献 [4]>230℃)HPLC测得纯度为
95.5353%。
1H-NMR(DMSO-d6)(=1.36(s,9H);4.70(s,1H);7.27
(d,2H,8.8Hz);8.22~8.40(m,2H);10.36(s,1H)
1.4('-{[(1,1-dimehtyl)amino]}-4-hydroxy-1,3-ben-
zenedimethanol(5):
将0.68g(0.002mol)反应物溶入20mli-PrOH,依
次 加 入 0.112g (0.002mol)95% 的 KBH4,0.27g
(0.002mol)ZnCl2,常温下反应14h。TLC(甲醇:氯仿:
醋酸=30:1:0.01))跟踪反应完全,过滤,滤液浓缩,异
丙醇洗涤,得到类白色晶体 0.62g,产率 90.5%。
mp153~153℃(dec)(文献[4]151~156℃)。
1.5Abuterolsulfate(1)
50ml三口瓶中加入 0.54g(0.002mol)反应物,滴
加 10ml异丙醇,将 0.30g(0.003mol)浓硫酸溶入 5ml
水,逐滴加入。25℃搅拌反应2小时,反应完毕,置于冰
箱中,结晶析出固体,过滤,固体用异丙醇与乙酸乙酯
(v:v=1:1)重结晶,产品在50℃烘干,得6.1g,产率:
95%。HPLC测得纯度为99.4501%。
IR(KBr):(=3416cm-1;1509,1440,1380cm-1;839,747,6
20cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6)(=1.25(s,9H);2.78~2.88(m,2H);4.
47(s,1H);4.84(d,2H,J=8.8Hz);6.74~6.76(m,1H);7.07~7.09
(m,1H);7.32(s,1H)
ExactmassforC13H21NO3:cala.239,foundm/z=240
(M++1)
其中Bromoacetylbromide由下述方法合成:
方法1:亚硫酰氯法[7]:
三口瓶中加入 13.90g(0.1mol) 溴乙酸和 8.7ml
(0.12mol,氢化钙干燥并重蒸)氯化亚砜,50mlCH2Cl2
(氢化钙干燥并重蒸)做溶剂,回流反应至没有气体产
生,停止加热,冷却,减压旋蒸得到淡黄色液体 α-溴
乙酰氯12.25g,b.p120~122℃,产率77.8%。
方法2:草酰氯法:
三口瓶中加入 2.78g(0.02mol) 溴乙酸和 3.81g
(0.03mol)草酰氯,20ml无水氯仿作溶剂,回流反应3
小时。反应完毕,减压旋蒸溶剂,得淡黄色液体2.6g,产
率82.54%。
(下接第25页)
·9·
沉淀聚合机理及反应条件因素影响的研究2005年12月
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方法3:乙酰氯溴化法[8]:
三口瓶中加入 31.4g(28.44ml,0.4mol)80%的乙
酰氯,逐滴滴加67g(20.63ml,0.42mol)用等体积浓硫
酸干燥过的液溴,稍过量,约 3~4小时滴加完毕,保持
反应液微微沸腾回流。反应完毕后,静置过夜。升温至
95℃常压蒸馏去除溴化氢,收集126~127℃馏分,得到
淡黄色液体53g,产率85%。
二、结果与讨论:
2.1采用溴乙酸和亚硫酰氯(草酰氯)制备溴乙
酰氯,产率都比较高,但是溴乙酸价格昂贵,导致整个
合成成本高。而采用常州科莱博化工公司的产品乙酰
氯,直接溴代,操作步骤简单,产率可达到85%。
2.2在产物(4)的制备过程中,撤去氮气保护,不影
响反应,产率不降低。温度升高至 40℃反应,产率达
76%,远远高于文献[5]的 50%。升高温度,有利于 schiff
碱的水解完全。原料与叔丁胺、盐酸的最佳摩尔比分别
为m(原料):m(叔丁胺)=3:1;m(原料):m(盐酸)=3:1。
2.3在由产物(4)还原制得产物(5)的过程中,不需
要先加甲醇钠中和,直接以国产试剂硼氢化钾[9]还原,
降低了成本,简化了步骤,得到了同样良好的效果。采
用硼氢化钾-氯化锌协同还原,效果更好,产率有所提
高,达到90.5%。原料与还原剂的最佳摩尔比为 m(原
料):m(还原剂)=1:1。其中,m(硼氢化钾):m(氯化锌)=1:1。
大多文献[4][5]报道用Pd-C为催化剂氢化还原,虽然
适宜工业化生产,但是具体到科莱博的生产实际,该方
法会导致成本高,效率低.故考虑使用国产试剂硼氢化
钾,成本低,效果好,更具竞争力。
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