高血压的发病机制与病理生理

高血压的发病机制与病理生理仅供内部学习使用内容提要高血压概述123血压的形成和调节高血压的靶器官损害及RAAS的影响血压的形成和影响因素 1．血压的形成条件动脉血压（俗称血压）是指动脉内的血液对单位面积血管壁的侧压力。 （l）心血管系统的血液充盈情况 （2）心脏射血情况 （3）外周血管阻力 收缩压心脏收缩时，动脉血压所达到的最高数值舒张压心脏舒张时，动脉血压下降到的最低数值血压的生理调节降压药物交感神经系统血管壁大血管血容量静脉系统、毛细血管等心脏心肌收缩力，心率心输出量血管阻力外周血管β受体阻滞剂×血压相关作用因子利尿剂α受体阻滞剂RAAS阻滞剂钙离子拮抗剂血压＝RAAS系统自主神经对血压的调节交感兴奋：心率加快、心缩力加强血管收缩(肾、小肠、皮肤)骨骼肌的小动脉扩张肾素释放增加肾上腺素分泌增加小气管扩张自主神经：包括交感神经和副交感神经两部分；均支配内脏活动；功能相拮抗；不受意识支配与血压调节有关的激素升高血压的激素：血管紧张素II醛固酮抗利尿激素(ADH)去甲肾上腺素降低血压的激素：缓激肽前列腺素心房利钠激素RAAS系统对血压的调节血压肾脏血管收缩血管紧张素I肾素底物血管紧张素II肾素水钠潴留醛固酮肾上腺皮质Page*肾素血管紧张素醛固酮系统renin-angiotensin-aldosteronesystem血管紧张素原血管紧张素I肾素ACE血管紧张素II缓激肽无活性片断AT1AT2血管收缩血压升高醛固酮分泌水钠潴留交感神经兴奋血管扩张抗细胞增殖调节细胞程序化凋亡非ACE途径肾素-血管紧张素系统(RAS)Renin-AngiotensinSystem体内存在两种RAAS，即循环RAAS和局部RAAS：循环RAAS血管紧张素II是循环RAAS的最重要成份，通过强有力的直接收缩小动脉或通过刺激刺激肾上腺皮质球状带分泌醛固酮而扩大容量，或通过兴奋交感神经，均可显著升高血压。局部RAAS存在于心脏、脑、肾上腺皮质以及血管壁，尤其大动脉之中。血管壁局部血管紧张素II激活平滑肌受体，刺激血管收缩以及促进交感神经末梢释放儿茶酚胺，从而使血压升高。Page*Page*肾素释放的调节肾素：由肾近球细胞合成和分泌的一种酸性蛋白酶。肾内机制：肾血压降低；流经致密斑的小管液Cl-、Na+浓度降低神经机制：肾交感神经兴奋体液机制：促进释放：前列腺素、肾上腺素、去甲肾上腺素、胰高血糖素等抑制释放：血管紧张素II、血管加压素等Page*血管紧张素的生理作用血管紧张素I（AngiotensinI）：对多数组织、细胞来说，不具有活性血管紧张素II（AngiotensinII）：最重要收缩血管：微动脉收缩血压升高；静脉收缩回心血量增多促进肾上腺皮质球状带合成和释放醛固酮直接促进肾小管对Na+、水的重吸收促进交感神经末梢释放去甲肾上腺素(通过接头前调制)作用于脑的某些部位，使交感缩血管中枢紧张性活动加强增强渴觉，导致饮水行为简单说来，RAAS可以通过以下几个途径影响水盐代谢从而达到对血压的调控，以及对心血管系统的不良影响促进交感神经活性增加作用于血管平滑肌，促使收缩血管，从而增加血管阻力导致高血压作用于肾脏，增加醛固酮分泌，促进水钠储留，从而增加血容量导致高血压参与血管生成和炎症过程ATII和醛固酮刺激组织生长，从而促进血管重建和心室重构Page*内容提要高血压概述123血压的形成和调节高血压的靶器官损害及RAAS的影响定义分级流行病学及危害Page*高血压是以体循环动脉压增高为主要表现的临床综合征，可分为原发性和继发性两大类。WHO/ISH高血压治疗指南将高血压定义为：未服用抗高血压药物的情况下，收缩压≥140mmHg和/或舒张压≥90mmHg。以非药物状态下2次或2次以上多次重复血压测定的平均值为依据。什么是高血压Page*高血压的分类原发性高血压-占95%(原因不明)危险因素：遗传基因、肥胖、缺乏运动、高盐高脂饮食、老年、饮酒过量、精神压力等继发性高血压-占5%肾脏疾病、肾动脉狭窄肾上腺疾病长期应用糖皮质激素等原发性高血压的分级类别收缩压（mmHg）舒张压（mmHg）正常血压＜120＜80正常高值120-13980-89高血压≥140≥901级高血压（轻度）140-15990-992级高血压（中度）160-179100-1093级高血压（重度）≥180≥110单纯收缩期高血压≥140<90WHO/ISH高血压治疗指南将高血压定义为：未服用抗高血压药物的情况下，收缩压≥140mmHg和/或舒张压≥90mmHg。2010年中国高血压防治指南140/90160/1002025年全球高血压患者将超过15亿，中国将达3亿PatriciaMKearney,etal.Lancet.2005;365:217-23.2000年2025年成熟的市场印度拉美及加中东地区中国其他亚洲撒哈拉以南经济国家勒比地区及岛国非洲国家2.43.11.22.11.12.00.71.51.82.990.71.30.81.501234高血压患者数(百万)2000-2025年，全球高血压患者平均增幅高达60%2012中国心血管病报告：高血压疾病负担逐年加重高血压的发病率呈上升趋势，估算我国15岁以上高血压患病率为24%,估算2012年高血压患者为2.66亿；无论男性及女性，高血压患病率随年龄明显增加，且无论男女，40岁以上年龄组增速加快；对10525名40岁以上非高血压成人平均8.2年的随访，发现28.9%的男性和26.9%的女性发展为高血压。推算高血压的年发病率为3%。高血压是全球重要死亡危险因素对百万人群死亡率的影响度(人数:55,861,000)087654321高血压吸烟高胆固醇不安全性行为肥胖运动不足酗酒营养不良Ezzatietal.Lancet2002;360:1347–60Page*DongfengGuetal,JournalofHypertension.27(4):721-729,April2009.我国高血压引起心血管事件发病/死亡率相对风险随血压升高显著增加多因素调整后的相对风险(RR)169,871名40岁以上中国人中进行的前瞻性队列研究，患者血压来自于1991年测量的基线数据，随访10年调整的因素包括：年龄、性别、教育水平、吸烟、酗酒、体力活动、高血压治疗、BMI、心血管或糖尿病病史、地理区域（南方或北方）、城乡等多因素调整后的相对风险(RR)Ptrend<0.0001Ptrend<0.0001我国高血压防治面临的挑战三高现状1.发病率高:18.8%2.致残率高:高血压所致中风存活者600万,其中75%残疾3.死亡率高:中风每年死亡超过100万41％三低现状1.知晓率低：30.2%美国70％2.治疗率低：24.7%美国50％3.控制率低：6.1%美国40％中国高血压患者多,血压控制率低中国心血管病报告2007高血压患者2亿治疗控制6.1％治疗未控制18.6％知晓未治疗5.5％未知晓69.8％高血压病因发病机制容量增加心输出量增加交感神经兴奋心肌肥厚盐储留增加胰岛素抵抗阻力增大血管收缩血管硬化动脉粥样硬化血管中层硬化血管重建RAAS过度激活参与高血压病理调节的主要因素RAAS系统异常肾素－血管紧张素－醛固酮系统（RAAS）：体内存在两种RAAS，即循环RAAS和局部RAAS。血管紧张素II是循环RAAS的最重要成份，有显著升压作用通过强有力的直接收缩小动脉通过刺激刺激肾上腺皮质球状带分泌醛固酮而扩大容量通过兴奋交感神经局部RAAS存在于心脏、脑、肾上腺皮质以及血管壁，尤其大动脉之中，对血压升高也有很大影响，同时与高血压靶器官损害密切相关血管壁局部血管紧张素II激活平滑肌受体刺激血管收缩促进交感神经末梢释放儿茶酚胺高血压发病机制--血容量增大和阻力增加目前高血压的发病机制比较集中在以下几个环节：精神紧张，焦虑，压抑等应激状态下，交感神经活性亢进，引起小动脉和静脉收缩，心输出量增加，血压升高。肾脏潴过多钠盐，血容量增加。RAAS系统的不正常激活状态高血压患者中约半数存在胰岛素抵抗.血管重建既是高血压所致的病理变化，又是高血压维持和加剧的结构基础。内皮细胞功能受损：内皮细胞不仅是一种屏障结构，而且具有调节血管舒缩功能、血流稳定性和血管重建的重要作用。参与高血压病理调节的主要因素交感神经活性亢进交感神经活性亢进：在高血压的形成和维持过程中，交感神经活性亢进起了极其重要的作用。交感神经兴奋性增加，引起：小动脉和静脉收缩心输出量增加改变正常的肾脏－容量关系激活RAAS系统血管紧张素II激活前突触和后突触RAS及SNSBrooksDP,RuffoloRR.JHypertens1999;17(Suppl2):S27-S32后突触α1受体后突触AT1受体交感神经元血管紧张素II前突触AT1受体去甲肾上腺素血管(+)ARBRAAS对交感神经的双重激活作用内容提要高血压概述123血压的形成和调节高血压的靶器官损害及RAAS的影响临床表现★早期表现1.早期多无症状2.精神神经功能失调的症状：头晕、头痛、眼花、耳鸣、失眠、乏力、注意力不集中等症状少数患者发生心、脑、肾等并发症后才被发现高血压主要靶器官损害及并发症心脏（左室肥厚、冠心病、充血性心力衰竭）脑（TIA/缺血性卒中/出血性卒中）肾脏（蛋白尿/终末期肾病）血管（动脉粥样硬化、主动脉夹层）视网膜（出血、渗出、视神经乳头水肿）仅供内部学习使用Page*高血压收缩失调后负荷动脉损伤左室肥厚心肌氧需求舒张失调心衰加速动脉粥样硬化血管壁弹性减弱冠脉脑动脉/颈动脉主动脉脑动脉出血肾眼心肌氧供血栓和动脉栓塞主动脉瘤和夹层心肌缺血和梗塞卒中肾动脉硬化和肾衰视网膜病变高血压靶器官损伤的原理心血管事件链正常血管血管狭窄RAAS激活贯穿于整个心血管事件链LVH=leftventricularhypertrophyRAAS激活AngII危险因素高血压糖尿病动脉粥样硬化和左室肥厚心肌梗塞心室重构心室扩张心力衰竭终末期心脏病死亡AdaptedfromDzauV.JHypertensSuppl2005;23:S9–17左心室肥厚Leftventericularhypotrophy,LVH在高血压中，左心室肥厚(LVH)首先是一个有效的代偿过程，它代表着心室对增加的室壁应力的适应性。其病理改变包括心肌细胞肥大、心肌间质细胞增生、细胞外基质堆积。临床原因高血压主动脉瓣狭窄肥厚性心肌病LVH为指南推荐的用于心血管危险分层的重要靶器官损害因素是2013版指南与2007版指南的不同靶器官损害ESH2007ESH2013脉压(老年患者）≥60mmHg心电图LVH(Sokolow–Lyon>3.8mV;Cornell>244mV*ms)心电图LVH(Sokolow–Lyon>3.5mV;RaVL>1.1mV;Cornell>244mV*ms)心脏超声提示LVH(LVMI男性≥125g/m2，女性≥110g/m2)心脏超声提示LVH(LVMI男性≥115g/m2，女性≥95g/m2)颈动脉壁增厚（IMT>0.9mm)或斑块颈动脉壁增厚（IMT>0.9mm)或斑块颈－股PWV>12m/s颈－股PWV>10m/s踝臂指数<0.9踝臂指数<0.9SCr轻度升高eGFR或肌酐清除率下降(<60ml/min)慢性肾脏病eGFR30~60ml/min/1.73m2(BSA)微量白蛋白尿30-300mg/24hor蛋白/肌酐比:≥22(M),or≥31(W)mg/g微量白蛋白尿30-300mg/24h或蛋白/肌酐比30-300mg/g(晨尿）JournalofHypertension2013,31:1281–1357仅供内部学习使用疾病概念心肌梗死（MI）：是由于冠状动脉血供急剧减少或中断，引起心肌严重而持久的急性缺血导致心肌坏死心力衰竭(HF):心脏工作能力减损，心排血量降低，导致静脉系统淤血(水肿,憋气)及动脉系统灌注不足的临床综合症。射血分数（EF）是指每搏出量占心室舒张末期容积的百分比。当EF≤40%，一般可认为是收缩期心力衰竭脑缺血性卒中出血性卒中血栓形成栓塞腔隙性脑梗病因不明脑出血蛛网膜下腔出血TIA高血压脑病脑损害脑卒中(stroke),又称脑血管意外或中风一组突然起病,由脑部血液循环障碍导致的局灶性神经功能缺失为共同特征的急性脑血管疾病。可以分为缺血性（60%-70%）和出血性（30%-40%）。短暂性脑缺血发作(TIA)是由于脑的短暂性血液供应不足，而出现类似脑出血或脑梗塞症状。一般在24小时内可完全恢复正常，可反复发作TIA病人一般在1-5年内可能发生脑梗塞脑卒中危险因素血脂紊乱吸烟肥胖不活动颈动脉硬化心房纤颤Alberts.CurrMedResOpin2003;19:438–441高血压是最重要的可干预性卒中危险因素高血压发病率3-5倍2倍1.5倍2.7倍2倍2倍5-17倍发病率发生卒中相对风险肾脏肾动脉粥样硬化肾小球纤维化蛋白尿肾功能衰竭高血压肾脏，表面呈现特征性的颗粒状正常肾脏2012KDIGOCKD定义存在以下至少一个肾脏损伤≥3个月;蛋白尿（AER≥30mg/d；AER≥30mg/g）尿沉渣检查异常肾小管疾病导致的电解质异常或其他异常；组织学检查发现的异常影像学检查发现结构异常;肾移植病史;GFR<60ml/（min∙1.73m2）≥3个月KidneyIntSuppl2013;3:1–150.肾功能指标肾小球滤过率（GFR）：单位时间内（分钟）两肾生成的超滤液量。正常值为125ml/min/1.73m2血肌酐(SCr):肌酐是肌肉肌酸的代谢产物，主要从尿中排出。当肾功能受损到一定程度时，肌酐从尿中排出减少，血肌酐水平就会升高。因此，血肌酐（Scr）是反映肾功能的实验室指标。CKD分期仅供内部学习使用AER：尿蛋白排泄率；ACR：尿蛋白/肌酐比；微量白蛋白尿大量/显性白蛋白尿AngII肾小球压力增加AngII蛋白尿出球小动脉收缩＋＋=血管紧张素AT1受体内皮损伤入球小动脉收缩＋高灌注蛋白尿和肾小球损伤=AT2受体进一步损伤内皮和肾间质肾脏疾病事件链AngII↑肾小球内压压力依赖性途径细胞因子细胞外基质直接损伤肾脏非压力依赖性途径减少肾小管的钠水重吸收降低血容量扩张肾小球出球小动脉ARB减少蛋白尿抑制细胞增殖肥大延缓肾纤维化终末期肾病ESRD主动脉夹层、破裂血管外周动脉粥样硬化闭塞症AngII在动脉粥样硬化进展中起到关键作用组织重塑炎症氧化性应激内皮功能异常¯NO­血管收缩­PAI1-活化­血小板凝集­NAD(P)H氧化酶活性­活性氧­LDL过氧化作用,­LOX-1­血管通透性­白细胞浸润­信号通路(NFkB)­炎性介质­血管平滑肌细胞增殖­基质沉积­间质金属蛋白酶活化AdaptedfromSchmiederRetal.Lancet.2007;369:1208-19.AngII*|PUMCendocrinedepartment|LIYao|April18,2008|Speaker|BusinessUseOnly仅供内部参考血管紧张素II对ß细胞及胰岛素敏感性的作用血管紧张素IICurrentOpinioninEndocrinology,Diabetes&Obesity2008,15:147–152胰岛素原生物合成胰岛细胞血流改变导致氧张力改变脂联素adiponectin促炎症反应状态NF-kBIL-6CRP氧自由基胰岛素释放减少ß细胞凋亡、纤维化加剧胰岛素抵抗加剧炎症反应氧化应激内皮功能紊乱内皮素儿茶酚胺NO•局部介质生长因子细胞因子基质蛋白质水解炎症VCAM/ICAM细胞因子PAI-1,血小板聚集,组织因子血管收缩血栓形成炎症反应斑块破裂血管损伤与重塑临床事件DzauVJ.Hypertension.2001;37:1047-1052.组织ACE,AngII血管紧张素II导致内皮功能紊乱的机制视网膜出血、渗出、视神经乳头水肿HTN危害心脏脑高血压定义及分级高血压发病机制及RAAS的作用心血管事件链脑梗塞和TIA的概念脑梗塞的高危因素ARB的作用CKD定义及分期蛋白尿分类肾脏病事件链及RAAS作用肾脏：高血压对心脑肾的危害危险因素高血压糖尿病危险因素高血压糖尿病动脉粥样硬化左室肥厚内皮功能障碍谢谢