0533 生殖系统发育过程和内分泌干扰物质对其影响的相关机制
· 38 · 中华医学竹究杂志 J0眦1al of Chinese Medicine 皇 生第6眷第1期
bind to the human APO B gone promoter and modulate its transcriptional
activity in hepatic cells.J Bid Chem。1990。265(17):9978—9983.
6 Verbenko DA,Pognda TV,Spityn VA,et al,Apolipopmtein B 3’一
VNTR polymorp...
· 38 · 中华医学竹究杂志 J0眦1al of Chinese Medicine 皇 生第6眷第1期
bind to the human APO B gone promoter and modulate its transcriptional
activity in hepatic cells.J Bid Chem。1990。265(17):9978—9983.
6 Verbenko DA,Pognda TV,Spityn VA,et al,Apolipopmtein B 3’一
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— 24.
(收稿日期:2005—08—27) (编辑:李 令)
生殖系统发育过程和内分泌干扰物质对其影响的相关机制
刘 巍(综述),王爱平(审校)
【摘要】 近几年来环境中人为制造的各种外源性物质对人生殖健康的威胁备受关注。许多外源性物质被认为干扰了
甾体类激素对生殖过程的正常调控。在进行生殖毒性研究之前需要先了解生殖系统发育的相关生理过程,这些过程的复
杂性和可调控性使得外源毒素可以在多个环节对牛殖系统产生有害作用。本文阐述了生殖系统发育的生理过程并列举了
一 些对生殖系统产生不利影响的内分泌干扰物质(EDCs)及其毒性作用的相关机制。
【关键词】 生殖系统;下丘脑;卵巢;睾丸;内分泌干扰;青春期
【中图分类号】 R339.2 【文献标识码】 A 【文章编号】 1680—611S(2006)01—0038—03
近年来,环境中的外源性毒物可能对人生殖系统产生
的危害越来越受到重视,不断有证据显示很多外源性毒物
有干扰内分泌的作用,可能会影响甾休类激素对生殖过程
的正常调控,所以,内分泌干扰物质(EDCs)对生殖和发育
的影响就越来越受到关注。EDCs对生殖系统的影响可以
一 直持续到成年,不同类别的化合物通过不同的机制对生
殖系统发育产生影响。本文概括阐述生殖系统发育过程中
的几个重要阶段 ,并 日.对一些已知的具有生殖系统毒性的
作者单位:1001150,J匕京,J匕京市药物研究所 新药安个 价研究巾心
物质的机制进行探讨。
1 生殖系统发育过程
雄性和雌性生殖系统形态和功能的发生发展可以分为
几个阶段,胚胎阶段卵巢和睾丸驵织的适时分化对出生后
及青春期生殖系统的发育成熟有重要作用。性成熟后配于
的形成和类固醇类激素的产生均受下丘腕一垂体一性腺轴
(I-IPG)调控,所以 HI】c轴各部分的正常发育也很重要,例
如,下丘脑被认为町以调节雌性哺乳动物生殖周期,而这种
牛殖周期直到青春期才逐渐形成。生殖系统发生发展的每
个阶段都对外源性毒素非常敏感,在胚胎和胎儿发育时期,
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望 塑窒盟 堕 ie 璺璺 h 2(IO5年第6卷第l
与一些化学物质的接触不仅会对这个阶段产生影响,还有
可能对成年后的生殖功能造成损害⋯1。
1.1 胚胎的生殖系统发育
1.1.1 下丘脑和垂体 下丘脑 一垂体 一性腺轴的成熟对
胚胎时期生殖系统的发生发展起着重要作用。人的垂体有
两叶,在胚胎时期垂体前叶由外胚层口部的外翻部位形成,
又称为Rathke’s袋。垂体后叶由问脑的垂直突起构成。垂
体及邻近外胚层和神经组织的自分泌和旁分泌作用对这些
部位的早期分化起到调节作用 2。在胎儿早期,下丘脑和
垂体逐渐具有一定内分泌功能,胎儿期第5周,垂体前叶开
始分泌黄体促性腺激素(【H)和卵泡刺激素(FSH),同时
丘脑也开始合成促性腺释放激素(G¨RH)和其他激素,当下
丘脑与垂体问的入口导管形成之后下丘脑合成的激素开始
作用于垂体,对其进行调控_2_2。在胎儿发育期,性腺也开始
分泌激素,同时与m)G轴相互作用。胎儿期第 7周到第8
周,男性睾丸间质细胞(Leydig细胞)开始分化,并在胎盘绒
毛促性腺激素的调控下分泌雄性激素,睾丸激素在体内的
最早高峰出现在胎儿期第l2周【 。胎儿期第 1O周到第 l4
周,女性开始分泌雌激素,直到第2o周才出现高峰,伴随在
下丘脑 GnRH和垂体性腺激素分泌高峰之后,继而负反馈
抑制垂体和下丘脑的激素合成,直至出生。
1.1.2 基因调节 人体内诱导未分化性腺组织发育为睾
丸的基因被称为SRY基因L4J。SRY基因使睾丸发生的分
子机制不明。除了SRY基因,其他一些重要生殖系统发育
相关基因也逐渐被人们认识。WT1(Wilms Tumor),一个转
录调节子,在泌尿生殖系统发育早期作用于后肾的胚基组
织。sF一1(类固醇生成因子一1),一种核受体,参与转录调
节,在男性和女性合成雄性或雌性激素的组织内均有表达,
它调节睾丸滋养细胞(Sertoli细胞)中抗 mullarian激素基因
的表达[引。DAX一1是可以编码一种睾丸拮抗因子的基因,
在SRY基因表达高峰的前几天时可以在原始性腺的边缘
找到,当生殖发育障碍时,SRY和DAX一1表现为相互拮
抗[5l。人 SOX一9基因在人类胚胎性腺边缘进行转录,当
原始性腺向睾丸发育时该基因表达增强,而当原始性腺向
卵巢发育时该基因表达减低L6J。WNT一1可以调节胚胎性
腺内甾体类激素的生成_7 J。
1.2 青春期的生殖系统发育 青春期始于下丘脑开始以
特定的频率和振幅脉冲式释放 GnRHE 。GnRH的脉冲释
放导致垂体促性腺激素对 GnRH刺激的反应性增强,同时
lJH和FSH的合成增加。这些均与细胞表面肽类激素受体
识别,编码GnRH受体、促性腺激素亚单位和旁分泌因子的
基因高表达相关。对于完全成熟的女性,LH和FSH脉冲释
放的振幅和频率随月经周期而变化。青春期促性腺激素活
性升高,使得性腺分泌激素水平升高,配子成熟。
在女性,自发的卵巢促性腺激素前体释放峰值最早出
现在青春期。当雌二醇正反馈作用于 LH和 FSH的释放,
并且随着下丘脑 一垂体轴完善对这种反馈有所反应的时
候,促性腺激素分泌高峰逐渐消失。男性青春期睾九体积
明显增大,可能是睾丸间质细胞生长和睾丸内雄性激素浓
度升高共同作用,加速睾丸的发育并提高了血液中雄性激
素的水平_9_9,14 15周岁开始,口问睾酮血液浓度急剧增
加,直至达到成年水平[10]。在 LH和 FSH,局部生长因子和
细胞因子的共同调控下,睾丸进一步成熟。睾丸间质细胞
· 39 ·
和滋养细胞功能的改变对精子发生起到非常重要的作用。
从胎儿时期一直处于有丝分裂静止状态的原始生殖细胞开
始分裂为精原细胞。青春期初始生精小管管腔形成,同时
睾丸滋养细胞间紧密连接形成,将朝向管腔的表面和组织
间隙分隔,形成血 一睾屏障。一般男性在 l2 16周岁,开
始精子发生过程。精子发生依赖于 FSH和睾酮的激素作
用,睾丸问质细胞的支持和旁分泌作用及睾丸滋养细胞产
生的雄性激素作用。在成熟的睾丸中,精子不断生成,生精
过程按照不同的阶段有序的排列在生精小管中。精原细胞
经过几次分裂后进入减数分裂期形成前线期精子细胞。一
段时间后,前线期精子细胞完成减数分裂,再进行有丝分
裂,成为单倍体精子细胞,进而继续分化为成熟精子。
2 内分泌干扰物质(EDCs)影响生殖系统的机制
很多外源性毒物有着干扰内分泌的作用,可能会影响
甾体类激素对生殖过程的正常调控功能。内分泌干扰物质
(EDcs)会与靶器官的雄激素和雌激素受体结合,或与雄激
素结合蛋白或雌激素结合蛋白结合。虽然环境中的化学物
质仅有微弱的激素样活性,但是它们与多种激素敏感性通
路作用,使其危险性显著增高。某些 EDCs可能在环境中
存在较少,然而,我们不是只接触一种干扰内分泌功能的物
质,更多的情况是我们要同时接触环境中的所用 EDCs。因
此,这些各种具有激动作用或是抑制作用的 EDCs通过激
素依赖的信号转导通路共同作用,对人类的生殖健康构成
威胁。
2.1 雄性激素受体(AR)介导的作用 EDCs影响和改变生
殖系统发育和功能主要通过与雄性激素受体相互作用。例
如,免克宁是一种具有 AR拈抗作用的二甲酰亚胺类抗真
菌剂。免克宁的代谢产物 Ml和 M2竞争性的抑制雄性激
素与哺乳动物AR的结合l1 ,这种化合物通过拈抗雄性激
素改变体内的基因表达,在去势未成熟的给予睾丸激素治
疗的雄性大鼠身上可以抑制雄性激素依赖组织的生长,进
一 步证实了其雄性激素拮抗作用。关于生殖发育,雄性激
素拮抗剂介导的致畸作用在受损伤雄性的后代身上也有体
现,包括类似雌性的肛门与生殖器间距,遗留的乳腺组织,
尿道下裂伴随阴茎裂开,隐睾、附睾肉芽肿及附属性腺微小
或缺失。
其他表现为AR拮抗作用的化合物包括 DDT和代谢产
物DDE,甲氧氯代谢产物 HVI~],有机磷类杀螟硫磷等。利
谷隆是一种尿碱类除草剂,虽然只有微弱的结合AR作用,
但是可以通过其他多种机制改变和影响性别分化过程_l 。
2.2 雌激素受体(ER)介导的作用 很多杀虫剂具有类雌
激素作用并能诱发子宫增生。许多雌激素样化合物,也称
外源性雌激素,包括甲氧氯、十氯酮、辛基苯酚、壬基苯酚、
双酚A和双酚 B,植物雌激素(燃料木黄酮)、乙炔基雌二
醇、分枝杆菌毒素(玉米烯酮) .这些化合物通过与雌激素
受体结合发挥模拟或捕抗雌激素功能的作用。
已烯雌酚除了治疗作用外,作为下扰内分泌系统的物
质,亦可以污染环境从『『li对人类的生殖能力造成威胁。乳
腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、前列腺癌、睾丸及甲状腺的肿瘤
都是激素依赖性的,这也促使人们对职业或环境中接触的
那些被认为具有下扰内分泌作用的杀虫剂的潜在危险性进
行进一步研究。最近的研究排除了 DDT衍生物是引起生
殖系统肿瘤的高度危险性因素。然而,我们不能排除接触
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· 40· 华医学研究毒志 Jo唧al 0fcllinese Me i些墅 至 堡筮 鲞箜
高水平的0,P’一DDE的影响,特别是在绝经后的 ER阳性
乳腺癌的发生上。另一方面,其他有机氯杀虫剂和三嗪类
除草剂需要进一步的深入研究,判断其是否是某些激素依
赖性肿瘤的可能病因。
另外,睾丸产生的雌激素通过与雌激素受体(ER)结合
发挥生物学作用,进而调节特定基因的转录。目前认为至
少有两种ER(ERa和EPO)。啮齿类动物的精子发生过程部
分受到雌激素的调控,包括调节生殖干细胞数目及精子细
胞的数目。雌二醇被认为是生殖细胞的必需因子,从对雄
性猴的实验数据来看,通过抑制雌二醇的生成,能导致精子
细胞停滞于成熟前状态。现在已知,很多哺乳动物包括人
在内,睾丸体细胞和生殖细胞都能产生雌激素,生殖细胞
(减数分裂期和减数分裂后期细胞)不只产生雌激素,本身
还有雌激素受体。所以,雌激素在生殖细胞发育过程中也
起到重要作用。
目前有很多关于生殖健康损害的报道中,将环境中大
量存在的激素类似物质列为重要原因。EDCs可以在生殖
系统发育的各个阶段干扰生殖系统的正常功能,并对生育
能力产生长期的不良的影响。通过实验室相关动物模型建
立,可以对几类可疑的化学物质进行评价,发现环境节中普
遍存在的化合物在日常接触的剂量下是否可以干扰正常生
殖系统功能。虽然,普遍认为脊椎动物的内分泌系统具有
一 定的同源性,所以可以干扰一种生物的化合物很可能对
其他物种也产生损害。然而,不同物种的内分泌功能的显
著差异导致对这种种属同源性及物种间的推断产生质疑。
虽然激素类物质、激素合成及激素受体具有高度的同源性,
但是特异性的激素在生殖和发育的过程中的作用相差甚
远。另外,EDCs的代谢差异也会导致物种对化合物毒性反
应的显著不同。在对 EDCs通过干扰内分泌系统进而影响
生殖系统发育和功能的研究中,由于上述这些因素,还有很
多尚未确定的Ⅱ)cs作用及其机制有待进一步明确。
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(收稿 日期:2005—139—28) (编辑 :悦 铭)
昆明山海棠的毒性分析
李明臣,高新跃,杨 杰
【摘要】 目的 对近十年文献有关昆明山海棠(THH)的毒性研究,不良反应进行分析,提示临床合理应用 THH。方法
运用中国医院数字图书馆(中文全文检索),对THH的毒性研究进行分析。结果 实验研究发现THH的非整倍体效应、
致突变作用是肯定的,但医药界鲜有报道,未引起重视。结论 应加强THH及其制剂的合理应用,在充分发挥其较好疗效
的同时,重视其非整倍体诱发效应,减少生殖毒性及其他不良反应,降低隐性不良社会问题。
【关键词】 昆明山海棠;毒性;非整倍体;分析
【中图分类号1 R917 【文献标识码】 A 【文章编号】 1680—6115(2006)01—0040—03
昆明山海棠[Tripterygium hypoglaucum(Leve1)Hutch,简
称Trot]与雷公藤同属卫矛科植物,又名火把花、金刚藤,含
有二萜类及生物碱类等活性成分。具有抗炎、免疫抑制等
药理活性,临床上用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节
奄 炎、红斑狼疮、银屑病,有片剂、胶囊剂等剂型,疗效良好。
作者单位:250014山东济南.山东省千佛山医院药剂科
'PHH属于有毒中药,中医认为“有大毒”,所含总生物碱是
其主要毒性成分,并显示出肯定的细胞毒性。近年来研究
发现昆明山海棠有抗生育、诱导染色体畸变、诱导细胞凋亡
等作用。通过对THH的毒性研究详细分析,较全面地评价
THH的毒性,以期引起临床重视THH的合理应用,注意保
护遗传物质免受损伤,减少相关疾病的发生,以达到安全、
有效、合理的用药原则。
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