治疗性疫苗研究进展

·58· 垦匪鱼痊堂苤盍2Q塑生!旦筮丝鲞筮!翅望!塑竺巫!趔』业婴堂丛!堕型!!!!旺：地坚翌!Q塑：!吐丝：盟垒! 治疗性疫苗的研究进展 曾俊李康生 摘要治疗性疫苗能激发和诱导机体对某些抗原，如肿瘤抗原、病毒抗原的特异性免疫应答，为肿瘤、 慢性感染性疾病、自身免疫性疾病的治疗提供了新方法。据美国国家卫生研究院(NIH)临床试验数 据库统计，目前已有347种治疗性疫苗进入了临床试验阶段，其中肿瘤治疗性疫苗、乙肝治疗性疫苗 以及自身免疫性疾病治疗性疫苗是近年来研发的热点，然而热点也是难点，迄今为止，在全球范围内， 尚无没有成熟的产品问世。 关键词治疗性疫苗；肿瘤；慢性感染性疾病；自身免疫性疾病 ProgressintherapeuticvaccinesZENGJun，uKnng-shengDepartmentofmicrobiologyandimmunol- ogy，ShantouUniversityMedicalCollege，Shantou515031，China Correspondingauthor：LIKang—sheng。E-mail：kshi@stu．edu．cn AbstractTherapeuticvaccinescanstimulateandinducespecifichumoralandcellularimmunereslmnsesto certainantigens，suchastumor-specificantigens，virus—specificantigens．Itprovidesanewmethodforthe treatmentoftumor。chronicinfectiousdiseasesandautoimmunediseases．Accordingtothestatisticsofthe NationalInstitutesofHealth(NIH)clinicaltrialsdatabase，thereare347kindsoftherapeuticvaccinesthat ayealreadyinclinicaltrials．Intherecentyears，tumortherapeuticvaccine，HBVtherapeuticvaccineand autoimmunediseasestherapeuticvaccineayethefocusofworldattention．How'everthereisnomatureproduct availableintheworldyet． KeywordsTherapeuticvaccines；Tumor；Autoimmunediseases；Chronicinfectiousdiseases 治疗性疫苗能激发和诱导机体对某些抗原，如 肿瘤抗原、病毒抗原的特异性免疫应答，可明显改善 病情甚至使疾病痊愈，它与传统意义的疫苗(预防性 疫苗)有明显的区别：①治疗性疫苗的使用对象为已 患病者，他们往往存在不同程度的免疫缺陷或免疫 耐受，而预防性疫苗的使用对象为未患病者。②接 种预防性疫苗的目的是产生保护性抗体，即激发体 液免疫应答。治疗性疫苗可以分为两大类：一类是 用于治疗病毒感染和肿瘤的治疗性疫苗，是为了激 发细胞免疫应答，以清除受感染的细胞或肿瘤细胞； 另一类是自身免疫性疾病的治疗性疫苗，以诱导免 疫耐受为主要目的。据美国国家卫生研究院(NIH) 临床试验数据库2007年底的统计，目前已有347种 治疗性疫苗进入临床试验阶段。 l肿瘤疫苗 肿瘤疫苗的目的是通过激活机体的免疫系统来 DOI：10．3760／cma．j．issn．1673-4394．2009．01．016 作者单位：515031，汕头大学医学院微生物及免疫学教研室(硕士研 究生) 通信作者：李康生，E．mail：ksli@stu．edu．cn 清除肿瘤细胞，其中最关键的是产生肿瘤特异性的 细胞毒性T淋巴细胞(CTL)，目前正在研究的治疗 性疫苗也多基于此(表1)。 随着对Toll样受体(TI．R)研究的深入，发现 TLR3⋯、TLR4¨’、TI．R7和TLR7／TI．R8131激动剂与 特定的抗原共价结合能提高树突状细胞(DC)的对 抗原的捕获能力。特定的TLR配体能在两方面发 挥作用：①克服自身抗原的耐受，对与自身抗原相似 的肿瘤抗原能产生免疫应答；②提高CD8+T细胞对 蛋白抗原的反应性。有不少研究机构研发了基于 TLR激动剂的肿瘤治疗性疫苗(表2)。 近年来对肿瘤抗原的研究也有了很大进展。肿 瘤组织常过度表达某些正常组织的蛋白，其中大部 分是细胞表面受体，如ErbB家族。由于这砦受体 对细胞增殖和分化至关重要，用相应的抗体阻断这 些受体可抑制肿瘤生长。基于这一理论，目前针对 ErbB1和ErbB2的单抗药物——herceptin已经应 用于临床，该药联合化疗取得了良好效果，提示采用 受体或其结构模拟肽免疫可能是治疗表达这些受体 的肿瘤的可行手段MJ。只表达于肿瘤组织，而不表 达于正常组织的肿瘤特异性抗原(TSA)最有希望用 万方数据 来制备肿瘤治疗性疫剖5l。肿瘤特异性抗原 MAGE-3是MAGE家族成员之一，除表达于黑色素 瘤外，还广泛表达于其它肿瘤，如肺癌、胃癌、肝细胞 癌、膀胱移行细胞癌等。Kruit等‘61用MAGE-3来源 的一个HLA—Al限制性表位多肽免疫黑素瘤患者， ·59· 能使有转移灶的黑素瘤患者的肿瘤消退。此外， Lopes等[7J采用凋亡、裂解或死亡的肿瘤细胞刺激 DC制成瘤苗，并在临床实验中证实了它的安全性及 有效性。 表1肿瘤治疗性疫苗4 注：＆资料来源：美国国家卫生研究院(NIH)临床试验数据库(http：／／www．cliniealtrials．govwww．transgene．fr；http：／／www．globeimmune． com；http：／／www．dendreon．eom)．b．MVA是表达5T4(表达于透明细胞和乳头状细胞表面的一种肿瘤抗原)的痘苗病毒疫苗。MUCI是一种 糖蛋白，是目前特异性肿瘤免疫治疗的一个受关注的靶点 表2靶向Toll样受体的肿瘤治疗性疫苗 2感染性疾病的治疗性疫苗 传统的抗感染疫苗(预防性疫苗)是通过分离病 原体弱毒株或灭活病原体，再加上增强免疫应答的 佐剂制备的。这种疫苗的效果取决于其是否能诱导 机体产生中和性抗体，而对于某些病毒，如乙型肝炎 病毒(hepatitisBvirus，HBV)、丙型肝炎病毒