慢性光化性皮炎发病机制及治疗进展

慢性光化性皮炎发病机制及治疗进展胡晗菲邓丹琪。特发性光敏性皮肤病是由一些目前尚不明确的内源性化学物质与光线共同作用所致的一类疾病。慢性光化性皮炎(chronicactinicdermatitis，CAD)就是其中的一种，它的发病仅次于多形性日光疹，并且在近几年中有不断上升的趋势。它是由Hawk和Magnus于1979年提出，并作为早先由Frain—Bell(1974年)提出的光敏性皮炎／光化性网状细胞增生症综合征(PD／ADsyndrome)的同义词。CAD是一组好发于中老年男性，以慢性光敏感为特征的病谱性疾病。1依据患者的临床形态、组织病理和光生物学表现，将持久性光反应(persistentlightreactivity，PER)、光化性网状细胞增生症综合征(actinicreticuloid，AR)、光敏性湿疹(photo—sensitiveeczema)、光敏性皮炎(photosensitivitydermati—tis)作为CAD这种综合征的不同异型。2此病的临床表现主要为面、颈、双手等曝光部位的红斑、丘疹、结节伴瘙痒。国内外近几十年来对该病的发病机制和治疗的研究取得了重要进展。l流行病学CAD在全球均有报道，常以温和气候地区多见，是50岁以上患者最常见的光化性皮肤病，3多累及男性，最常发生于白种人。在我国，此病可见于所有种族，各地区都有发生，但在日照长、紫外线(Uv)强的高原地区尤为明显。4研究发现，除了中老年男性外的其他的影响因素还包括逐渐增长的户外活动时间，过敏性湿疹，过敏性接触性皮炎和艾滋病病毒等。52诱发因素2．1长期日晒光线在CAD中起重要作用，首次发病通常是在夏季，常累及室外工作和活动者。CAD的作用光谱非常广泛，除中波紫外线(UVB)外，长波紫外线(UvA)及可见光均可致病，其中UvA可能占据更重要的作用。6而随着气候条件的改变，CAD的发生与逐渐增加的日照时间密切相关，日照时数和强度的增加促进了CAD的发生。5邓丹琪等对CAD的患病率的调查中显示9例CAD患者的平均年龄51．8岁，病程平均为6．5年，平均日晒时间为6．5h／d，66．6％自诉有季节加重现象。4但是单纯的长期日光照射是否可直接导致CAD的发病目前还不清楚。2．2光敏物质的持续存在已知或未知的光致敏物作者单位：昆明医学院附属第二医院．云南昆明。6．50101*通信作者635·基层园地·的存在对CAD的发病有决定性作用。在UvA或UVB照射后，可能由于少量原发性光敏物的存在，形成短暂的光接触性皮炎，在紫外线(UV)的反复刺激下，机体对光形成了持久敏感性，从而造成了疾病的发生。7它主要通过接触光敏物、服用光敏性药物或食用光敏性食物等途径发病。常见的光敏物质主要包括：①日常生活接触物品，如清洁剂中的香料、染料、美容化妆品等，②职业接触品，如焦油、沥青等，③食物，如黄泥螺、灰菜、木耳等，④药物，如抗生素(四环素类、磺胺类、喹诺酮类)。3发病机制到目前为止，CAD的发病机制尚不十分清楚，也无任何明确的证据说明CAD具有遗传易感性和家族病史，这表明它是后天获得性疾病。目前，被国内外大多数学者都接受的是其免疫方面的研究。3．1迟发性超敏反应(DTH)与CAD目前主要认为这是由于外源性光敏物在体内作为半抗原存在，由于13光照射，在紫外线的光化学和光毒性氧化作用下，半抗原与机体的载体蛋白共价结合形成一新抗原；另外，皮肤中的某些正常成分(内源性蛋白质)也可发生结构改变，形成一新抗原。再通过持续刺激免疫系统而引起的一种迟发性超敏反应。8其依据是：①临床上的损害类似于接触性皮炎，属于细胞介导的超敏反应表现；②组织象上的演变也是从慢性接触性皮炎的病理进展到淋巴瘤样接触性皮炎(假性淋巴瘤)，并提示是在持续性抗原刺激下的重度病变；③免疫表型的研究中，慢性光化性皮炎损害中的表皮和真皮浸润主要由T细胞组成，并可见白细胞的亲表皮性，炎症细胞浸润的动力学也与迟发型超敏反应相一致；④真皮中的一些黏附分子(ICAM)及细胞因子(IFN一7，IL—l、6、8、12)的研究也支持DTH。93．1．1淋巴细胞的改变淋巴细胞是皮肤迟发性变态反应的主要抗原递呈细胞，经过抗原摄取和加工最后在淋巴结副皮质区将加工后的抗原递呈给特异性T细胞，使其发生增殖，及朗格汉斯细胞的增生，并产生特异的细胞因子，诱导一系列免疫反应的发生。在动物和健康人体的研究中，UVB和UVA照射可使表皮中Lc数目和功能降低。紫外线照射后Lc数目的下降和不准确或无效的抗原递呈也是造成慢性光化性皮炎发病的一个原因。7UV照射后LC持续停留于表皮，可能使UV诱导的新抗原递呈部位发生万方数据636错误，即LC停滞于皮肤中而未能至相应引流淋巴结进行抗原递呈，进而导致皮肤中异常免疫反应的发生。3．1．2CAD真皮浸润的单一核细胞的免疫表型免疫表型标记通常有利于区分CAD和CrIK，CAD的患者主要是以CD8+为主，CrLC患者主要以CD4+细胞为主。10经研究表明，慢性光化性皮炎真皮内浸润的单一核细胞主要为T细胞，而且主要为Tc细胞，以往有不同学者对T细胞的亚群的研究有不同结果，现在认为造成结论不同的原因可能为取材的皮损所处的时期不同所致。且在病程的早期表皮和真皮中主要以CIM+细胞浸润为主，随着病程的延长晚期则CD8+细胞占优势，并且在位于照射UVB后正发生凋亡的角质细胞附近，同时伴有朗格汉斯细胞的增生，这些都提示湿疹性改变是一种由细胞介导的DTH。¨正常人体内rrh／Tc细胞维持着动态平衡，它的亚群Thl／Th2和Tel／T02也维持动态平衡。Thl／Th2失衡与类风湿性关节炎、接触性皮炎、系统性红斑狼疮、硬皮病、HIV的发生有一定关系，而Tel／T02的失衡在特应性皮炎、CAD的发展中起了一定的作用。Tel／Tc2的失衡主要表现为所分泌的细胞因子(IFN一7、IL一12等)的种类和数量的失衡，经研究，CAD疾病的发展可能和Tel细胞的过度表达及释放过多的I类细胞因子而Te2细胞的表达受抑制有一定的关系。123．1．3凋亡蛋白在角质细胞中的表达细胞凋亡在维持细胞的自身稳定、免疫系统的正常功能中有重要作用。细胞凋亡的诱导方式主要有外源性途径和内源性途径，前者以Fas介导的细胞凋亡为代表，后者则由Bcl一2家族控制。Fas／FasL是诱导细胞凋亡的膜蛋白分子，Fas和FasL结合可诱导Fas蛋白所在的细胞凋亡。研究表明：FasL的表达在角质层、颗粒层均较正常高，而Fas的表达差异无显著性，和以前的研究¨相似。推测在疾病的早期，由于FasL表达高而Fas的表达无明显变化，造成细胞不能正常凋亡，引起角质细胞的过度增生。Bcl一2和Bcl—xl是Bcl一2蛋白家族成员．为抑制凋亡的蛋白，分别在分化的不同阶段控制细胞的生长和凋亡。在角质层中几乎测不到。研究表明，Bel一2在CAD中表达和正常对照无明显差异，而Bcl—xl的表达，尤其在棘层上部与正常对照有显著性差异，推测Bel—xl的过度表达抑制了角质形成细胞的凋亡而延长了角质形成细胞的寿命，造成角质形成细胞的过度增生。13而Bel—xl的过度表达也可使IFN一7等T细胞的I类细胞因子的表达增加。3．2超氧化物歧化酶(SOD)与CAD超氧化物歧化酶(SoD)是生物体内一种重要的超氧阴离子自由基堡堂』堡匹曼幽堕!：曼卫垫!!：型：望：堂：!清除剂，它能专一的清除生物氧化中产生的超氧阴离子自由基，减少和阻止脂质过氧化反应，延缓机体衰老。通过对85例CAD患者与20例正常人SOD比较发现，SOD在CAD患者中清除氧自由基能力下降，说明长期的日光暴露使机体不能清除紫外线诱发的氧自由基，从而引起CAD。14此外，中老年人患者皮肤组织细胞中的氧自由基形成增多导致的老化现象，使外来变应原不易被清除，也促使了光敏性的增高，造成了CAD的形成。3．3其它如色氨酸代谢障碍导致过多的犬尿酸可能是一内源性光敏物、过敏性体质、细胞敏感性增高、成纤维细胞对紫外线的易感性增强等机制均可参与CAD的发病。在上述病因和发病机制的存在和持续作用下，病情持久不愈，反复加剧，在进展成典型的AR后，偶有可能继续恶化，向皮肤T细胞淋巴瘤方向转化。154治疗4．1一般治疗治疗的关键是尽量避免日晒，尽可能减少户外活动，特别是在光照强度大的中午。外出使用宽檐帽、遮阳伞、长袖衣裤和手套。UVA可穿透云层和玻璃，即使阴天或在室内，也不可忽视。严重者可能对室内光线和日光灯均有敏感，此时需要让患者呆在只是用普通白炽灯的小室内，用深色的窗帘，尽量减少光刺激。还需根据CAD患者的敏感光谱，选择合适的外用防光剂。可应用多种接触变应原和光敏物进行斑贴试验和光试验明确致敏源。告诫患者尽可能的避免接触和服用各种含有光敏物的食品和药物。严重患者需调动工作和更换生活环境。4．2局部治疗CAD的局部治疗以止痒，消炎为主。可以局部外用糖皮质激素，但要注意选择较为安全的药物和剂型，并且治疗时间不应过长。有局部应用他克莫司成功治愈CAD的报道。幅吲哚美辛对UVA、UVB有较强的吸收作用，所以外用复方吲哚美辛酊也具有良好的效果。16皿治林与阿西美辛联合应用产生附加或协同的抗过敏及抗炎作用，用于治疗日光性皮炎也取得了良好的效果。17有些病例使用霉酚酸酯也有效。184．3系统治疗羟氯喹已广泛用于光敏性皮肤病，如慢性光化性皮炎、多形性日光疹、日光性荨麻疹等的治疗。采用羟氯喹联合抗组胺药物、糖皮质激素及遮光剂外用获得较好疗效，有效率为75．6％019蒿甲醚可能通过影响与凋亡相关的Fas和Bcl一2表达，减少紫外线诱导的HaCaT细胞凋亡来达到治疗作用。若病情较重，局部用药效果不好，则系统应用免疫抑制药物治疗通常有效。∞口服硫唑嘌呤1．0—2．5ms／ks，每天1次，对大多数的CAD患者效果明显，并可用于顽固性患者。21沙利度胺通过免疫抑制、稳定溶万方数据酶体膜、抑制嗜中性粒细胞趋化而产生的抗炎作用有利于CAD的治疗，硫唑嘌呤50mg，3次／天，服药时间较长，有很好的疗效。恐4．4光疗和PUVA又称硬化治疗，目的是在不激发疾病发作的条件下，诱发患者发生光耐受。作用机制目前仍不清楚，可能与皮肤色素加深、角质层增厚、假定的抗原去除以及有效地抑制淋巴细胞和朗格汉斯细胞有关。这是控制中、重度多形性日光疹最有效的方法，也可应用于治疗CAD。4．5手术治疗目前尚未发现一种治疗CAD的普遍使用的手术方法，但2008年有报道，通过皮肤磨削术成功治愈了1例药物治疗无效的48岁的重症CAD女性患者。蜀参考文献1陈浩，邓丹琪．慢性光化性皮炎．临床皮肤科杂志2004；33(2)：130—131．2FergusonJ．Chronicactinicdermatitis．In：Photodermatology(Fer-gtlsonJ，DoverJS，eds)．London：MaroonPublishing，2006．39—43．3HawkJLM，LiraHW．Chronicactinicdermatitis．In：Photodemm-loiogy．NewYork：InformaHealthcare，2007．169—184．4邓丹琪，韩云涛，陈浩．等．云南省不同地区多形性日光疹、慢性光线性皮炎患病率调查．中华皮肤科杂志2005；38(7)：451—452．5Kyu—WonC，Chae—YoungL，Yeong—KyuL，eta1．AKoreanexperience俩tllchronicactinicdermatitisduringan18一yearperi-od：meteorologicalandpIloloimmu酬。舀calaspects．Photodermatolo-影，PhotoimmunologyandPhommedicine2009；25：286—292．6YapLM，FoleyP，CrouchR，eta1．Chronicactinicdermatitis：are娜tiveanalysis0f44casesreferredto跚AustralianpIl删-ogyclinic．Aust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