正性肌力药与血管加压药 一

正性肌力药与血管加压药 一 一、血流的生理学 心输出量(CO)发生的生理学公式:CO,心率(HR)×每搏出量(SV)。每搏出量由三 个因素决定，即(1)前负荷;(2)心肌收缩力或收缩状态;(3)后负荷。CO,HR×SV(心肌收缩力: 前负荷:后负荷)，此式用图解描绘如下。 静脉张力 小动脉阻力 ? ? 静脉回流 心率 主动脉阻抗 ? ?? 同步 ? 前负荷 心输出量 ? 后负荷 ? ? ? ? 心肌收缩力 ? ? ? ????? 血管内容量 ??? 图1 产生和调节心输出量的生物学机制 二、低心排治疗的步骤和规则图解 低Bp、CVP、PCWP、CO 1.加快输液 ? ? Bp、CO正常 PCWP>15、低CO 治疗满意 左室衰竭 2. 正性肌力药 ? ? Bp、CO、CVP、 SVR>1500 PCWP正常，治疗 低CO、血管收缩 满意 3. 扩血管药 ? ? Bp、CO、CVP、 PCWP<15, 低CO、 PCWP正常，治疗 低血容量 满意 4. 加快静脉输液 ? ? Bp、CO、CVP、 PCWP>15、SVR>1000 PCWP正常，治疗 低CO、顽固性左心室衰竭 满意 5. 左心辅助装置 6. 心脏移植 图2 低心排治疗步骤和规则 上图说明前负荷是至关重要的，其次是心肌收缩力。前负荷和后负荷是产生CO的平衡力，它们相互对抗并依心肌是否健康呈现不同的优势。心肌健康者可耐受后负荷达4倍。相反心肌有病或受到麻醉抑制，即使后负荷轻微增加也会导致CO大量减少。因此对心衰患者使用血管扩张药降低后负荷正是基于此概念。 低心排的药理学原则是改善心肌功能和器官灌注，同时治疗代谢紊乱，心律失常及心肌缺血:(1)增加每搏出量和CO;(2)增加舒张压，舒张灌注时间及血氧含量，减少左室舒张末压(LVEDP)，最大限度增加心肌氧供，同时为其它器官的灌注提供足够的平均动脉压(MAP);(3)避免严重心动过速,降低左室收缩期的室壁张力，最小限度减少心肌氧需。 三、肾上腺素能受体药理 受体的激活 有许多因素决定受体对某一剂量药物的反应程度。药动学涉及剂量与血浆药物浓度的关系，而血药浓度则受药物分布容积，清除，蛋白结合和吸收等改变的影响。药效学涉及血药浓度与作用的关系，如受体上药物浓度受到组织灌注以及药物与蛋白结合，脂溶性，离子化状态，弥散特点及局部代谢的影响。 每个终末器官细胞上的受体数目可能不同。受体数量增加为上调(Up-regulation),见于受体兴奋长期下降，如长期用β-阻滞剂则β-肾上腺素能受体数量增加。受体数量减少为下调(Down-regulation)，乃长期使受体过渡兴奋所致，如长期用β-激动剂行抗哮喘治疗就会减少β-肾上腺素能受体数量。 用药物使受体激活后细胞便产生生化改变，如α-受体激活则使平滑肌细胞内的Ca2+升高，β-受体兴奋则使细胞内CAMP水平上升，细胞内Ca2+增加使平滑肌收缩，相反，CAMP上升则平滑肌松弛。但受体长期暴露于激动剂时，会导致细胞对激动剂-受体结合反应的丧失，常发生受体脱敏(Receptor desensitization).此外，酸中毒和缺氧也减少细胞对受体激活的反应。 受体激活的临床意义是:(1)β-受体阻滞药必须个体化，因为血中儿茶酚胺水平不同，儿茶酚胺受体的组织数及细胞反应也不同;(2)如突然停止β-阻滞剂的长期治疗，可出现心动过速和高血压，甚至导致心肌缺血或心梗，因此，β-阻滞药的治疗在围术期应当逐渐减少或继续使用。 四、肾上腺素能受体亚型 1、α1-受体 突触后α1-受体介导外周血管(动脉，静脉)的收缩，它对神经释放的去甲肾上腺素(NE)有特殊反应。心脏的α1-受体引起正性肌力作用，同时减缓HR。 2、α2-受体 突触前α2-受体位于神经末梢，它通过交感神经末梢减少NE释放。这种负性反馈系统保存神经单位的NE。激活脑的α2-受体(如用可乐定)通过减少交感神经系统活性产生抗高血压作用及镇静作用。突触后α2-受体介导血管平滑肌的收缩。 3、β1-受体 突触后β1-受体激活心脏，增加HR和心肌收缩力，加快房室结传导和自律性。此外还引起脂肪分解，增加肾素释放。 4、β2-受体 突触后β2-受体介导外周血管扩张(尤其是骨骼肌)，钾的摄取，胰岛素释放，糖元分解，支气管扩张及子宫松弛等。心肌上的β2-受体类似β1-受体。激活β2-受体使钾在肌肉内蓄积可引起低钾血症。突触前β2-受体增加交感神经释放NE。 5、突触后多巴胺受体 介导肾和肠系膜血管的扩张，增加肾脏的排泄，减少胃肠运动。突触前多巴胺受体抑制NE释放。 五、拟交感类药物 1 拟交感神经药物 肾上腺素、 去儿茶酚胺类 肾上腺素类药 甲肾上腺素、 多巴间羟胺**、 恢非儿茶酚胺类 胺*、 非肾上腺素类药 氨茶碱、胰高糖素洋地、 钙盐氨力压敏**、 麻黄素 农、 米力农依诺昔酮、 甲状腺素(T3) **、 甲氧胺 多巴酚丁胺 、〖注〗*系直接作用，也有某些间接作用。**主要是间接作用，也有某些* 、 苯福林 异丙肾上腺素、 多直接作用 培沙明 1、拟交感神经药的共同点 β1-受体激动剂的拟交感作用 HR ? 心收缩力 ? 传导速度 ? AV传导阻滞 ? 自律性 ? 心律失常危险性 ? β兴奋增加舒张松弛，改善舒张充盈，降低LVEDP，同时使收缩期射血完全，减少LVEDV，缩小心脏大小，降低LV室壁张力(通过Laplace定律)。治疗心室舒张和收缩功能不全。 β兴奋对心肌氧供需的作用是多因素的，且难以预料。因为HR和心收缩力增加使心肌氧耗(MVO2)增加，但LVEDP和LVEDV下降对氧供有利。 2、拟交感神经药的区别 外周血管的作用不同(α,β，多巴胺受体的活性) 直接作用还是间接作用:直接作用者即直接兴奋受体，间接作用者即释放神经元储存的NE，当NE储存耗竭时这类药物便丧失其作用，如长期用间接作用的药物，慢性充血性心衰及用利血平治疗者。如长期使用利血平，直接作用的药物或混合作用的药物因为受体上调，可能使反应亢进，故使用直接作用的药物时宜从小量开始，同时小心监测血压和心电图。 用过单胺氧化酶(MAO)抑制剂的病人，使用肾上腺素能激动药或哌替啶可产生致命的高血压危象，故择期性手术应停药2,3周。因为MAO灭活NE，多巴胺和5-羟色胺，用MAO抑制剂会增加受体周围儿茶酚胺浓度。而使用麻黄素，间羟胺的病人，最大的危险是诱发高肾上腺素能状态，因为它们释放出大量NE，而被MAO迅速代谢。 高血压性拟交感神经相互作用的处理: a. α阻滞药:酚妥拉明，拉贝洛尔 b. 直接血管扩张药:硝普钠，肼苯哒嗪，硝酸甘油 c. 神经节阻滞药:三甲噻方 (1)当神经末梢去极化时，释放NE。突触前β2受体可增加NE释放量，M胆碱能兴奋也增加NE，但突触前α2受体使NE释放减少。 (2)在突触后膜上，α1或β2受体兴奋使血管收缩，β2受体兴奋使血管扩张。NE不兴奋β2受体，但E兴奋。哌唑嗪是选择α1拮抗剂 六、多巴酚丁胺(Dobutrex) 1、多巴酚丁胺是合成的儿茶酚胺消旋物。 2、作用 (1)直接作用的β1激动剂，并有较弱的β2和α1作用，但没有α2和多巴胺能活性。 (2)对心脏的正性肌力作用具有选择性，正性肌力作用通过β1和 α1，增加HR仅通过β1，故增加心肌收缩力的作用大于心率上升。 (3)多巴酚丁胺是一种血管扩张药，其扩血管机制是: ?β2的扩血管作用仅部分为其α1收缩作用所拮抗(生理拮抗)，因其无α2活性，故收缩血管作用有限。 ?多巴酚丁胺的镜象异构物及其代谢产物3-O-甲基多巴酚丁胺，是α1拮抗剂，它能减少α1介导的血管收缩(药理拮抗)，因此当它代谢时，其α1作用随时间而减弱。 多巴酚丁胺 HR ? 心收缩力 ? CO ? Bp 可以增加，下降或不变 LVEDP ? SVR ?(扩张所有血管床)，用小剂量时α1 作用和用β阻滞药病 人可见轻度增加 PVR ? 3、抵销 由儿茶酚氧位甲基转移酶(COMT)代谢或在肝脏与葡萄糖醛酸结合而被抵销， 产生一种活性代谢产物。血浆半衰期2分钟。 4、优点 ? 多巴酚丁胺仅有直接作用 ? 心收缩力来自β1和α1两种受体的兴奋 ? 小剂量时比异丙肾上腺素或多巴胺的心动过速少。 ? 扩血管作用来自β2和无α2介导的缩血管作用。 ? 降低后负荷(SVR和PVR)可改善LV和RV收缩功能，因此对单心室或双心室衰竭有 利。 ? 由于改善了收缩和舒张功能可使心脏缩小，从而可改善心肌的氧供需比值，减轻缺血。 ? 肾血流可能增加(由于β2作用)。 ? 无MAO代谢，对用MAO抑制剂病人乃好的选择。 ? 降低PVR有利于RV衰竭的病人。 5、缺点 ?会引起心动过速和心律失常，但有剂量相关性，大剂量时更严重。 ?如果SVR下降不能被CO的增加充分抵销可发生低血压。 ?可能发生类似异丙肾上腺素的冠状窃血而导致心肌缺血。 ?此药为非选择性血管扩张药，血流可以从肾和内脏血管床分流至骨骼肌。 ?无多巴胺样肾血管扩张作用。 ?使用超过72小时可发生快速耐药性，原因与α阻滞的代谢产物有关。 ?可发生轻度低钾血症。 6、适应症 低心排(心源性休克)，尤其是SVR或PVR增加者。 7、给药途径 仅用于静脉输注，最好是中心静脉。用多巴酚丁胺无血管收缩活性，外周应用危险小。 8、临床应用 ? 多巴酚丁胺剂量:静脉输注为2,20mg/Kg/min。一些病人对0.5mg/Kg/min起始剂量 就有反应，此量心率一般不升高。 ? 通常在250ml液体中加250mg(1000mg/ml)。 ? 除非神经元中的NE耗竭，多巴酚丁胺不如多巴胺与硝普钠合用。 ? 多巴酚丁胺在增加CO的同时，较之单纯用多巴胺更能减少MVO和增加冠脉血流，因2 为它有扩血管作用，故对冠心病人有益，但多巴胺加硝酸甘油可能同样有效。 ? 用过β阻滞剂的病人用多巴酚丁胺可使SVR增加，故需有创性监测以弄清它对CO和 SVR的影响。 七、多巴胺 1、多巴胺是交感神经末梢和肾上腺髓质中NE和E的儿茶酚胺前体。 2、作用 ? 直接作用:是β1、β2、α1和多巴胺受体(DA1)的激动剂。 ? 间接作用:释放储存在神经元中的NE。 ? 剂量反应: 剂量(mg/Kg/min) 激活受体 作 用 1,3 多巴胺受体(DA1) 增加肾和肠系膜血流 3,10 β1，β2(，DA1) 增加HR，心收缩力和CO，降低SVR，可能使PVR升高并开始出现血管收缩 α(，β1，DA1) 增加SVR，PVR，减少肾血流，加快HR，增加心律失常，增加后负荷可能降低CO >10 3、抵销:由神经末梢摄取，同时被MAO和COMT代谢，少量多巴胺可在神经末梢代谢成NE。 4、优点: ? 小到中剂量时增加肾灌注和尿量(部分来自DA1的特殊激动效应)。 ? 心动过速比异丙肾上腺素少。 ? 血管扩张作用比异丙肾上腺素有更多"选择性"，使血流从骨骼肌转移至肾和内脏血管床。 ? 由于它是混合型正性肌力和血管收缩性作用，故Bp容易调节。 5、缺点: ? 有明显的间接作用，当神经元中的NE耗竭时，如病人有充血性心力衰竭或利血平治疗时，反应减弱。 ? 可发生心动过速和心律失常(房，室)。 ? 比肾上腺素或异丙肾上腺素的正性肌力作用小。 ? 如漏至血管外可导致皮肤坏死。 ? 如剂量大于10mg/Kg/min，α介导的血管收缩作用可使肾的扩血管效应丧失，并有肾、 内脏和皮肤坏死的危险，需监测尿量。 ? 可使肺血管收缩。 ? 小剂量时全身血管扩张，Bp可以下降(这对降低后负荷可能有益)。 ? 对有自主呼吸的病人可能减少呼吸动力。 ? 增加MVO，如冠脉血流没有增加可导致心肌缺血。 2 ? 用较大剂量时BP上升，对衰竭心脏可能有害，表明需加用血管扩张药。 6、适应症: ? 由于低CO或低SVR引起的低血压。 ? 肾衰或肾功能不全。 ? 在循环血容量恢复之前可作为低血容量的临时治疗。 7、给药途径:仅用于中心静脉输注。 8、临床应用: ? 多巴胺剂量:1,20mg/Kg/min iv ? 常将200mg混入250ml溶液中iv(800mg/ml) ? 在血管扩容前或未作出明确诊断前它是低血压临时治疗的第一选择。 ? 如同其它血管加压药一样，使用前尽量纠正低血容量。 ? 如剂量已达10,20mg/Kg/min仍无正性肌力作用，可换用或加用直接作用的激动剂如 肾上腺素或氨力农。 ? 如降低后负荷有好处，可加用血管扩张药(如硝普钠)以拮抗血管收缩效应。为合理选择正性肌力药与扩血管药的剂量，需作有创性监测CO和SVR。如Bp正常，但CO低SVR高则两者合用好。 ? 在行主动脉手术阻断主动脉时，它能增加肾和肠系膜血流，有助于减轻器官损伤。 表 多巴胺与多巴酚丁胺的比较 多巴胺 多巴酚丁胺 作用于β1、β2、α1和DA1受体，有剂量依赖性 作用于β1，并有弱的β2和α1作用。有剂量依赖性 1. 直接作用，间接作用 仅有直接作用 2. 收缩静脉(分布性药物)，增加静脉回流和肾血流 不收缩静脉，也不增加静脉回流和肾血流 3. 增加CO靠增加静脉回流和正性肌力作用 增加CO靠正性肌力作用和微弱的血管扩张作用 4. 大剂量使血管收缩，使SVR和BP升高 不收缩血管，使SVR下降，BP一般不增加或增加有限 5. 使PVR上升，不用于右心衰竭 降低PVR，可用于右心衰竭 6. 八、多培沙明(Dopexamine) 1. 作用 (1)多培沙明是合成的多巴酚丁胺类似物，主要是血管扩张作用。它对心脏的正性肌力作用和变时性作用来自直接的β2激动作用和NE作用(由于压力感受器反射性激活和神经元摄取I过程的抑制)间接激活β1受体。由于CHF的选择β1受体下调，β2受体在生理学上的重要性增大。 (2)受体活性 α1和α2:最小。 β1:无直接作用。 β2:强激动剂。 DA1:强激动剂(增加肾血流)。 (3)抑制神经元儿茶酚胺的摄取I过程，增加NE作用 (4)血流动力学作用 多培沙明 HR ? CO ? ? SVR MAP 无改变或减少 前负荷 无改变或稍减少 肺动脉压 无改变或稍减少 2、抵销 半衰期6,11分钟。由组织摄取(儿茶酚胺摄取机制)和肝脏代谢清除。 3、优点 ? 比多巴胺或多巴酚丁胺的心律失常少，在心肌缺血情况下可能有对抗心律失常作用。 ? 由于缺乏血管收缩作用或明显正性肌力作用，防止了MVO增加，避免了α介导的并发2 症。 ? 降低了肾血管阻力有助于保护缺血损害后的肾功能。 4、缺点 ? 对长期CHF病人的正性肌力作用减弱，可能由于β2受体与腺苷酸环化酶不配对。 ? 剂量依赖性心动过速可能限制其治疗。 ? 有快速耐药性(可能比多巴酚丁胺轻) 5、适应症 用于治疗低心排。 6、给药途径 静脉 7、临床应用 ? 多培沙明剂量:0.5,4.0μg/Kg/min(最大6μg/Kg/min) ? 治疗作用类似硝普钠与多巴胺合用 表 多培沙明、多巴胺和多巴酚丁胺的比较 受 体 抑酚 制摄取胺样作 DA1 DA2 β1 β2 α 过程 用 多培沙++ + (+) +++ 0 +++ 0 多巴胺 明 +++ ++ ++ (+) +++ ++ ++ 多巴酚0 0 +++ ++ ++ + 0 丁胺 (中国协和医科大学麻醉学中心 中国医学科学院阜外心血管病医院麻醉科 邓硕曾 )