超敏反应

超敏反应 超敏反应(hypersensitivity)过去又称变态反应(ellergy)或过敏反应(anapfylactic reaction)。它是指机体在受到刺激的时候发生的—类特殊的免 疫应答，这类应答引起组织损伤和免疫功能的紊乱。超敏反应具有个体的特征， 而且是机体在第二次接触过敏原时才能发生。引起超敏反应的抗原物质称为变应 原(a11ergen)。花粉，动物皮屑，昆虫毒液以及各类食物是常见的变应原。 超敏反应分类很多，最初根据致敏机体再次接触相应过敏原后出现反应 的急缓，分为速发型和迟发型两类。1963年Gell和Coombs根据超敏反应发生的机理和临床特点，将其分为4型：?型，即速发型超敏反应；?型，即细胞毒 型；?型，即免疫复合物型；?型，即迟发型超敏反应。表10-1简要介绍了4型超敏反应的基本特性。 ?型越敏反应是已免疫的机体再次接触同样变应原刺激时所发生的免疫反 应。其特点是：反应迅速、强烈、消退亦快，通常不遗留组织损伤，其发病有明 显的个体差异。如给豚鼠注射马血清。初次注射时并不引起严重反应；然而在间 隔2～3周后再次静脉内注射相同抗原时，于数秒至几分钟内可使动物发生呼吸 困难，休克以至死亡。所以I型也称速发型(immediatetype)超敏反应。人类青霉素过敏性体克和大多数支气管哮喘均属这一类型。 一、?型超敏反应发生的机制 机体在接受变应原刺激后，有些个体在体内能产生相当量的IgE类抗体。IgE具有亲细胞的特性，能与肥大细胞和嗜碱性粒细胞上的IgE的Fc受体(FcεR)结合。当相同变应原再次入侵时，变应原与上述细胞表面的IgE特异地结合，所形成的变应原-IgE复合物能激活肥大细胞和嗜碱性粒细胞使之脱颗粒。从被排 出的颗粒中和细胞内释放出一系列生物活性介质。如组胺、白三烯、激肽等，引 起毛细血管扩张、血管壁通远性增加，平滑肌收缩和腺性体分泌增多，在临床上 可表现为等麻疹、休克、哮喘、腹痛和腹泻等多种症状(图10-1)。 二、?型超敏反应的变应原 能引起?型超敏反应纳变应原很多，包括吸入型和食入型及药物如青霉素 等。 1。吸入型变应原 许多花粉可以引起?型变态反应，因此每年春夏之交，鲜花盛开季节，发病 率升高。豚草(ragweed)花粉为强变应原，主要是见于欧美；在我国，篙类花粉 引起?型超敏反应较为常见。室内屋尘引起某些支气管哮喘和变应性鼻炎的出 现，成分较为复杂，包含家庭生活起居中多种生活垃圾、霉菌和尘螨等。 2。食入型变应原 食物引起过敏在小孩中比较敏感，例如有的小孩对牛奶过敏，对虾、蟹过敏。 甚至有的成年人在进食鱼、虾、蛋、乳等食物后，亦会发生恶心、呕吐、腹泻等 症状。 3。药物过敏 许多常用药物可引起?型超敏反应，但临床上以抗生素中的青霉素引起的最 多。因此在给病入注射青霉素之前，必须进行皮试过敏试验。青霉素不具有抗原 性，其降解产物青霉噻唑和青霉烯酸为半抗原，能与人体内蛋白质结合而发挥完 全抗原的作用。因此医生在用青霉素治疗中必须十分慎重，否则有生命危险。 三、IgE和IgE受体 1。机体的IgE水平 IgE是免疫球蛋白同种型之一，它的分子特性在前面巳讨论过(第三章〕。IgE是?型超敏反应的关键介导抗体。IgE在血清中的水平可用放射免疫方法测定， 也可以用被动连续过 敏反应法(如用伊文思兰染料与抗原一起免疫大鼠，即致敏的待测IgE大鼠)。在正常人的血清中IgE含量很低，用反向血凝法测定，我国人群中IgE水平200～900ng／mL血清。超敏反应的病人IgE超过正常人。但不同个体内IgE水平有很大差异，不同病人的不同超敏反应病也有所不同。如特应性皮炎的IgE水平特别高于其他几种过敏症患者。有报道称中国健康人的IgE平均水平361IU／mL(866ng／mL IU)，哮喘病人1050 IU／mL(2520ng／mL)，特应性皮炎的病人IgE水平为900 IU／mL(2160nx／mL)，血清过敏症病人IgE水平为3682IU／mL(8836.8ng／mL)。变应原通常经过粘膜进人机体，产生IgE。IgE通过血清转入正常人体可以增加对变应原的过敏反应。IgE的产生还受到Th细胞的辅助作用和Ts的抑制作用的调控(第八章)。 IgE的受体FcεR与IgE的结合：IgE能致敏同源组织是因为它能与肥大细 胞和嗜碱性粒细胞结合。由于在肥大细胞上和嗜碱性粒细胞上有FcεR?受体存 5在，数量约3×10个／细胞。受体与IgE结合有很高的亲和力，而且结合是可 125逆的。用放射?标记的IgE结合试验测定肥大细胞和嗜碱性细胞表面的受体 数、结合常数、解离常数及亲和力见表10-2。因为FcεR?的亲和力很高，所以 IgE与其受体结合稳定，持续时间很长。 啮齿动物的IgE不仅能与啮齿动物肥大细胞上的FcεR结合，而且能与人的嗜碱性粒细胞和肥大细胞结合。已经发现鼠的IgE和人的IgE能结合到人的嗜碱性粒细胞上相同的 FcεR。而且也发现鼠的IgE抗—DNP单抗能致敏正常人的嗜碱性粒细胞和肥大细胞。可能鼠IgE对人的FcεR的亲和力比人的IgE稍弱一些。同样IgE在大鼠和小鼠之间也能相互结合。在大鼠上的IgE受体是由四肽链组成，一条α，一条β和两条γ链。。链相对分子质量为4.5×104，分子上有 IgE连结区与IgE亲和力很强。因此，链可以单价与IgE结合。β链和γ链相对 43分子质量分别为3。3×10和9.0×10。这两条链可能不暴露在细胞表面，这种 受体是属FcεR?受体。此外还有FcεR?受体，它分布在单核细胞，巨噬细胞 3958和嗜酸性细胞上每个细胞上只有10～10，与单体IgE的亲和力较低(10～10L ／mol)，而且是单分子肽链。它与FcεR?是完全不同的两种分子。介导?型超 敏反应的是与FcεR?受体密切相关的。IgE或者IgE的聚合体都可以与FcεR ?结合导致组织胺的释放。实验表明抗受体的抗体，抗IgE抗体，抗受体抗体的 F(ab′)，及抗Fab片段的抗体都能在有FcεR?受体的细胞上形成桥式结构，2 从而引导细胞释放组胺(图10-2)。而不能形成桥的抗受体抗体的Fab虽然能与受体结合但不能诱导释放组胺(图10-2)。IgE与受体结合的同时使细胞增加了对 2+2+Ca离子的吸收，因此Ca对组胺的释放是必需的。在细胞悬液中加人EDTA能完全抑制抗原诱发的组胺释放。IgE与受体FcεR?结合虽然是可逆的，但有报道 指出结合较为稳定，半衰期长达8～14d。 2。肥大细胞的活化 很早已经知道肥大细胞存在着种的差别，可以用染色法看到不同种动物的肥 大细胞的染色特性及颗粒结构都有差别。此外在不同组织中的肥大细胞也有不 同，由表10-3可见结缔织中CTMC和粘膜中肥大细胞MMC的差别。 (1)肥大细胞的分布：CTMC主要分布在大多数组织内的血管周围。腹腔和皮 肤来源的肥大细胞内颗粒的大小和数量都有不同，而且药理学特性方面也有差 别。MMC在人体上分布最多的地方是中肠和肺粘膜上，而且当寄生物侵染时，肠 粘膜中的MMC有明显的增加。在节段性回肠炎和溃疡性结肠炎病发生时也会使 MMC增加。 (2)肥大细胞的活化：诱发肥大细胞与嗜碱性粒细胞活化的因素首先是IgE。?IgE与细 胞上的FcεR?结合经过交叉连结形成环状桥，或者IgE与抗原结成环状桥(图10-2),或者两个IgE分子之间由植物凝集素连成桥；?由抗IgE独特簇的抗体连成桥。 2+离子导致细胞脱粒(degranulation)作用。 (3)由抗FcεR?抗体与两个FcεR?结合形成环状桥(图10-2)；这些结构 除上述的IgE及有关抗体，凝集素能促使肥大细胞活化以外，过敏毒素都能使肥大细胞活化，吸入Ca (ananphylatoxins) C3a和C5a是在体内重要的补体活化产物，它们可以影响各种其他细胞，包括嗜 中性粒细胞、巨噬细胞、血小板等，同样也可以作用于肥大细胞(表10-3)。另外还有许多化合物能直接活化肥大细胞，这些化合物有Ca2+离子载体，化合物48／80，布鲁菌素(mellitin)。药物可待因、吗啡，合成的CATH等都能直接活化 2+肥大细胞。活化以后的共同特征是Ca离子吸入肥大细胞，起动了细胞的生化变 2+化导致脱粒和释放介质(图10-3)。受体桥的形成除激发Ca吸收以外还活化了细胞膜有关的酶，如甲基转移酶，磷酸酶—C。 3。释放的介质及效应 (1)预先形成的介质：Ca2+离子吸入以后首先发生颗粒内含物的外排，这些内 含物属于预先形成的介质，这些介质有：?组胺(Histamine)，?肝素(heparin)，?胰蛋白酶(Tryptase)和β葡萄糖胺酶，?趋化因子和活化因子。 (2)新形成的介质：细胞活化以后诱导花生四烯酸(arachidonic acid)，通过环氧化酶途径产生前列腺素—A和凝血恶烷—A(Thromboxanes)；通过脂氧酶22 途径产生SRS(即白三烯LTC4+LTD4)(称过敏反应的慢性反应基质，即SRS-A)及趋化性的LTB(图10-3和表10-4)。 4 由表10-4可见，介质的释放引致生理和病理的效应，对介导变态反应起着 重要的作用。另外这些介质反馈作用，如组胺对免疫系统的其他作用，包括能抑 制产生介质的肥大细胞和嗜碱性坡细胞的脱粒，抑制巨噬细胞产生补体，抑制嗜 碱性坡细胞溶菌酶的释放。此外组胺还能活化Ts，从而对IgE应答发生反馈抑制。 四、常见的I型超敏反应疾病 1。过敏反应 如青霉素过敏症，皮肤红斑，荨麻疹及呕吐，腹泻等。 2。呼吸道超敏反应 如支气管哮喘，变应性鼻炎。 3。胃肠道超敏反应 一般由食物或药物引起呕吐、恶心、腹泻等。 4。皮肤超敏反应 血管性水肿，湿疹样病变都是常见速发型超敏反应，如干草热，特应性皮炎 等，可以由尘埃(包括屋内的尘螨)、食物、药物等引起。 在临床上对特应性超敏反应的皮肤试验，是把—些抗原引入皮肤，以导致释 放相应的介质，增加血管的通透性以及局部肿胀和痒等症状，如用玻璃粉作为变 应原刺激皮肤(注射)，试验夏季干草热的病入，20min就可看到清晰的反应。也可以尘螨对特应性皮炎的病人作皮试。特应性皮炎在皮试后24h和皮试后立即进行组织检查发现，皮试后最快的组织反应是血管的周围出现嗜中性粒细胞浸润， 24h后出现大量嗜碱性粒细胞浸润。 ?型超敏反应由抗细胞表面和组织表面抗原的抗体与补体途径中的一些成 分及各种效应细胞相互作用，造成这些细胞和组织的损伤。因此实际上这类超敏 反应是依赖于抗体的细胞毒作用(图10-4)。 一、?型超敏反应的损伤机制 1。抗体依赖细胞介导的细胞毒作用(ADCC) 由图10-4可见，表面覆盖有抗体的靶细胞可以通过效应细胞上抗体的Fc受 体将效应细胞与靶细胞连接起来，发挥效应细胞的杀伤作用。然而细胞表面的 Fc受体对不同的IgG类结合有所不问，介导ADCC最有效的抗体类别是IgG1和 IgG3及其Fc片段，IgG2不能与巨噬细胞及补体C1q结合。IgG4几乎不能与效应细胞结合(表10-5) 2。补体依赖的细胞毒作用 活化的补体系统能溶解抗体致敏的靶细胞膜，例如在ABO血型的输血中，如果血型不符合时，红细胞与相应的抗体结合能直接激活补体系统的经典途径，形 成C5b6789的溶膜复合物而使红细胞在血管内发生溶血。另外，活化的C3也能与带补体受体的效应细胞，如嗜中性、嗜酸性粒细胞、单核和巨噬细胞结合，活 化的C3也能通过C3b受体与靶细胞结合。通过这些途径促进补体的溶胞和效应 细胞的细胞毒作用。 补体片段C5a有趋化性的作用，能诱导效应细胞如嗜酸性，嗜中性粒细胞和 巨噬细胞穿出血管而集中到炎症部位。 3。嗜中性粒细胞的损伤效应 (1)嗜中性粒细胞的活化与功能：嗜中性粒细胞能被IgG活化的补体成分等 活化，每种活化介质有它特殊的活性谱，表10-6可见各种活化因子诱导的嗜中性细胞的功能。其中IgG和补体共同活化是非常重要的，特别增强了细胞的吞噬 功能和杀菌功能。 (2)嗜中性粒细胞对组织损伤机制：嗜中性粒细胞介导的损伤是正常抗菌作 用的反映。正常的抗菌作用通过rc和娜受体使微生物病原通过抗体和效应细胞 上的Fc受体结合及被吞噬。而过敏反应中，抗体覆盖的宿主细胞也能类似地被 吞噬，但对大的靶细胞不能吞噬。因此通过颗粒和溶酶体成分释放到胞外，致敏 靶细胞损伤，同时损伤宿主组织。 二、?型超敏反应与疾病 1。输血反应 血型系统有很多种，人一般不少于15种血型系统。每种系统都由专一于红细胞表面抗原的基因座位组成。带有特殊血型的个体能识别带不同血型抗原的红 细胞，并产生溶血反应。 在ABO血型系统中红细胞上带有抗原，而血清中有天然产生的抗另外抗原的抗体 即非自身的ABO抗原的抗体。 ABO血型的基因型及抗原抗体反应性见表10-7。 当输血到受者时，如果受者有对输入的红细胞的抗体便发生输血反应。常见 的临床症状为发热，低血压，后背下部痛，胸有压迫感和恶心、呕吐。反应强弱 取决于抗ABO系统中抗原的抗体种类和数量。通常这类抗体多为IgM，能有效地 活化补体，引起血管内溶血。其他血型系统多为IgG，反应的程度低于ABO系统。 由于红细胞的破坏，放出内部组分，往往导致慢性的肾小管坏死。如果个体以前 未致敏过，在输血时输入血型不符合的血液，则会在几天或几周以后表现贫血和 黄胆，因为新产生的对外源细胞的抗体在起作用。 2。新生儿溶血症(HDNB) 这种反应发生在新生儿身上，其母亲已经受到过胎儿红细胞上的血型抗原 (rhesus D即RhD)的致敏，产生了抗RhD的抗体IgG。IgG能通过胎盘进入胎儿体内与胎儿红细胞反应导致红细胞的破坏。 Rh抗原最早发现于20世纪30年代，是用兔抗恒河猴抗体检查到的抗原称为 －Rh抗原。后来发现人体中用抗Rh血清也能检查到Rh阳性反应(白人中有85％)。的母 －+不起反应的为阴性。40年代发现了动物的Rh抗原与人的Rh抗原并不一致。但亲，特别是纯合子Rh(dd)的母亲怀有Rh的胎儿，分娩时婴儿的红细胞进入母 ++人的抗原还是沿用了这一名称。人的Rh抗原有D，C，E，c，e等。在Rh体，红细胞带有Rh的D抗原，刺激母亲B细胞克隆产生抗RhD抗体(IgG)。但对 ++第一胎婴儿一般无影响。如果再次妊娠Rh阳性的胎儿，母亲的RhD抗体IgG很 +快增高，并通过胎盘进入胎儿，抗体与胎儿的红细胞RhD抗原结合导致严重溶血 +以至致死(图10-5)。如果在第一胎产后72h内给母体注射抗RhD的抗体，可以有效的控制新生儿溶血症。中国人多为ABO血型系统，ABO血型系统中红细胞抗原产生的抗体是以IgM为主，IgM不能通过胎盘进入胎儿，因此基因血型不符合 虽也会发生新生儿溶血症，但很轻微。 3。免疫血液病 有些药物，如青霉素、非那西汀、氨基比林、磺胺、甲基多巴等，有时可以 引起溶血性贫血、粒细胞减少或血小板减少性紫癫。 (1)青霉素降解产物与红细胞结合成完全抗原，引发产生抗体，当再次注射 青霉素时就可能受到相应抗体的作用，使红细胞溶解，出现溶血性贫血(图10-6A)。 (2)非那西汀等药物与血浆蛋白结合成抗原，引发产生抗体。如果再用同样 的药物时，抗体与药物形成复合物。通过Fc及补体C3b与红细胞、粒细胞、血小板相粘附，在单核-巨噬细胞协同作用下，造成红细胞破坏，发生贫血(图10-6B)。 (3)甲基多巴治疗时会引起的红细胞变性，这些红细胞引发自身抗体也能作 用于正常的红细胞，引发溶血性贫血(图10-6C)。 4。肺肾综合症 表现蛋白尿和血尿，肾功能衰竭，肺出血或尿毒症。这是因为抗基底膜抗体 造成的基底膜免疫损伤的结果。 ?型超敏反应是由免疫复合物引起的，因此又称免疫复合物超敏反应。在通 常的情况下 进入机体的抗原或者自身抗原与体内的相应抗体形成复合物后可以被免疫系统 中的吞噬细胞清除。只有当免疫复合物不能及时清除时才会沉渍下来，激活补体， 引起嗜中性粒细胞聚集以致引起血管及周围发生炎症，所以又称血管炎型超敏反 应(vasculitis)。 一、?型超敏反应发生的原因 1。引发?型超敏反应的抗原类型和来源 (1)由持续性感染引起的：引致的抗原是微生物，如a溶血性绿胶霉素链球菌或葡萄球菌侵染的心内膜炎，或病毒性肝炎。把低度的持续性感染和弱的抗体 应答结合起来导致慢性的免疫复合物形成而且沉渍在组织上。 (2)自身免疫病的并发症：引致的抗原是自身抗原，因为连续地产生自身抗 体，便增加了免疫复合物的形成，如果超过了单核—吞噬细胞系统清除复合物能 力的负载，从而使复合物沉渍到组织上，便会诱发自身免疫病。 (3)外源性的：即免疫复合物在体表形成，如在肺中，随着重复地吸入霉菌、 动物、植物等的抗原物质，如农民肺病和外源性变态性肺泡炎。由于重复接触带 有真菌的干草，产生循环的抗真菌抗体或抗鸽抗原的抗体。这些抗体主要是IgG。 当真菌的袍子被吸入列体内，在肺泡上形成的免疫复合物便导致炎症反应。在农 民肺病人中90％的血清中有沉淀抗体(即抗吸入抗原的抗体)。 免疫复合物常沉渍于局部较集中的地方。如毛细血管、肾小球、关节滑膜等 部位，引起肾小球肾炎，关节炎等。 2。?型超敏反应引起炎症的机制 免疫复合物能诱发许多炎症过程，它们与补体系统作用，产生C3a和C5a等补体片段，这些是过敏性毒素，有趋化性作用，能引起肥大细胞和嗜碱性粒细 胞释放血管活性胺、于是增加了血管通透性以及聚集多形核细胞的作用。免疫复 合物还能通过血小板的Fc受体与血小板作用。产生活性胺，释放的胺诱导产生 胆胺和5—羟基色胺，增加血管的通透性(如图10-7A)。聚集的嗜中性粒细胞试图吞噬免疫复合物，但由于组织吸附了免疫复合物以后增加了吞噬的困难。所以 吞噬细胞更易将溶酶体的酶释放到外部，引起组织损伤(图10-7B)。 (1)免疫复合物的持续存在：发生免疫复合物型的超敏反应的条件之一是血 液中要有复合物持续存在。在正常的情况下免疫复合物会很快被免疫系统排除。 免疫复合物的大小与排除的速度有很密切的关系，通常较大的复合物颗粒(图 10-8的三聚体)排除的速度较快，在几分钟内便可排除。较小的复合物颗粒排除 的速度相应减慢(图10-8的二聚体和单聚体)。复合物的排除是通过肝血流带到 肝内和脾内的网状内皮细胞上(主要是巨噬细胞)，由细胞上Fc受体与大颗粒上的IgG的Fc结合而吞噬。有遗传缺陷的个体产生低亲和力的抗体。而自身抗原 上仅有少数的决定簇，因此自身抗体与自身抗原形成较小的复合物颗粒。这是这 些个体中免疫复合物长时间不易排除的原因。此外因为复合物的排除的另外途径 是通过活化补体的作用。活化补体与复合物为颗粒性的还是可溶性的有密切关 系。红细胞如果被抗体和补体覆盖，能最先粘附到肝脏的巨噬细胞上(又称Kopffer cell)，然后被吞噬。如果红细胞只覆盖抗体，没有补体C3，则不能被肝细胞清除，而要运到脾细胞中才慢慢地被吸收。因此免疫复合物颗粒小或可溶 程度高都成为在血管中持续存在的重要原因。 (2)免疫复合物在组织上的沉淀：促使免疫复合物沉淀有许多原因。第一， 是由于血管活性物质的作用，如肥大细胞、血小板、嗜酸性粒细胞等都能释放这 类血管活性胺；第二，是高的血压和湍流等血液动力学的作用促使免疫复合物在 组织上沉淀。已知肾小球中毛细血管的血压比其他毛细管中的血压高4倍。许多大分子易停留在肾小球中。用实验方法已征实。如果减低这里的血压，就能减少 免疫复合物在这个部位的沉淀；第三，是有的组织对某些抗原具有特别的亲和力。 如肾小球的基底膜上的胶原蛋白与DNA的亲和力很强，因而在细胞分解后放出的 胞核DNA就会在基底膜中与抗核抗体结合，引起肾小球炎症和系统性红斑狼疮。 二、常见免疫复台物病 1。血清病 在血清病(serum sickness)中，循环的免疫复合物沉淀在组织上，增加血管 的透性。从而引发炎症。如肾小球肾炎和关节炎。在使用大量异种血清治疗时也 能引发此类疾病，如抗白喉素血清的大量使用就是一例。用实验的方法给家兔注 射外源血清，5d后就会出现抗外源血清的抗体，由于此后形成Ab-Ag复合物沉淀，家兔出现动脉炎和肾炎的症状。10～15d以后才又出现游离的抗外源血清的 抗体(图10-9)。 2。自身免疫复合物病 由于自身抗原的变异而引发自身抗体，自身抗体与自身抗原形成的复合物引 起超敏反应性疾病即属于此类。例如类风湿性关节炎可能是由于人体内出现变性 的IgG，从而诱发了抗变性1gG的抗体，称为类风湿因子，它与变性的IgG形成复合物沉渍到关节滑膜部位便引起类风显性关节炎。用NZB／NZW杂交小鼠F1代实验自身免疫疾病的发生机理。这种小鼠产生一系列的自身抗体，包括抗红细 胞抗体，抗胞核抗体。抗DNA抗体及抗SM抗体。小鼠刚生下时是正常的，但2～3个月以后表现溶血性贫血，抗红细胞抗体试验阳性，抗胞核抗体试验阳性，狼 疮细胞试验阳性，在肾小球和绒毛丛中有沉淀的免疫复合物。图10-10的实验结 果表明抗胞核自身抗体与肾中免疫复合物对肾的损伤是造成这种自身免疫复合 物病的原因。小鼠NZB／NZW所表现的自身免疫复合物病与人的系统性红斑狼疮 的各种特征都相似。因此认为人的系统性红斑狼疮也是抗自身胞核抗体作用的结 果。自身免疫复合物病在雌性个体中比雄性个体发生早而严重。 3。局部过敏性坏死反应 又称Arthus反应，这是一种局部的急件炎症反应，发生在小血管内及管壁 周围，最常见于皮肤。对动物进行重复免疫—直到可以出现免疫沉淀物的水平(主 要是产生的IgG抗体与抗原结合的结果)。通常是作皮下注射或真皮内注射抗原 4～10h后，炎症反应便可以达到高峰。反应的强度有赖于注射抗原的量，注射 点出现红肿、出血，48h以后症状减弱。 造成Arthus反应的原因是在作抗原肌肉注射时，抗原与血液中的已有的特 异性抗体形成了免疫复合物，复合物活化了补体系统以及作用于血小板。补体作 用于嗜中性粒细胞释放溶菌酶破坏血管壁，或者直接透过血管壁。此外在C3a， C5a的作用下，内皮收缩，肥大细胞脱粒，组胺及白三烯释放，破坏血管壁通透 性。而血小板则释放血管活性胺，破坏血管壁透性。由于上述诸多因素的综合作 用，导致局部过敏性坏死反应。病人经常反复注射胰岛素或生长激素治疗时就会 引起上述类似的病变。 ?型超敏反应又称为迟发型超敏反应(delayed type hypersensitivity 简 称DTH，又称为细胞介导的超敏反应)。这些名称都反应了这一类型超敏反应的 某些特点。Coombs和Gell(1963)提出的迟发型这一名称是把机体受到刺激以后 12h以上才发生的超敏反应归属于这一类型。当时对发生机制并不清楚。现在知 道它包括几种不同类型的免疫反应，这些反应都能导致DTH。 DTH与其他3种类型超敏反应不同，其他反应总的来说都是体液介导的，而 DTH是细胞介导的。因此它不能通过血清在动物之间转移，而只能通过T细胞转移。T细胞对于迟发型超敏应答是必不可少的。这种T细胞预先受到特殊抗原的致敏(TD)。在超敏反应中还受到其他类型细胞的辅助。 一、迟发型超敏反应 通常把迟发起敏反应分为4种类型。?Jones Mote反应；?接触超敏反应；?结核菌素型超敏反应。这些都发生在抗原刺激以后72h之内；?肉芽瘤反应，这种类型的反应发生在抗原刺激后7～14d。当然这些类型的反应并不是孤立进 行的，有时还有交叉重叠。 1。Jones-Mote超敏反应 Jones-Mote反应的持点是表皮下的嗜碱性粒细胞浸润，因此又称为皮肤嗜碱 性细胞超敏反应。在豚鼠的诱导实验中，使用可溶性抗原(卵蛋白和不完全福氏佐剂FIA)注射，诱导7～10d后，再用抗原攻击后24h使出现皮肤红肿高潮。这 就是Jones-Mote反应(图10-11)。如果用卵蛋白和福氏完全佐剂(FCA)注射，再进行攻击试验，则皮肤红肿反应的高潮在48h。同时可以看到嗜碱性粒细胞浸润。 这是属于结核菌素型的反应。当豚鼠预先使用环磷胺(CY)处理，再注射OA和FLA。结果得到的反应类似于结核菌素型(FIA中无结核菌，FCA中有结核菌)，但实际上诱导的是Jones—Mote反应。从Jones-mote反应的动物中取出B细胞能抑制用环磷胺处理的Jones-mote动物的皮肤应答，但不能抑制FCA免疫动物的皮肤应答，这显示结核菌素型应答和用CY处理的Jones-mote动物皮肤试验，虽然皮肤反应时间相同(48h)，但免疫的效应机制不同。 2。接触性超敏反应 接触性超敏反应的特点是在接触变应原的部位发生皮肤湿疹。在致敏的人和 实验动物中刺激后48h发病。这些变应原多为半抗原小分子。如药物磺胺、碘、 青霉素、镀镍、重金属盐类、染料、油漆、橡胶等。在美国有毒的植物如常青藤、 橡树都是重要的变应原。 小分子的半抗原在正常情况下不能起免疫原的作用，仍易进入皮肤。与体内 正常蛋白共价或非共价结合就会成为完全抗原。例如用半抗原二硝基氯苯(DNCB)致敏皮肤，大约85％的化合物与表皮细胞蛋白结合。T细胞能识别这种耦合的半 抗原使动物被致敏。接触性超敏反应是以表皮反应为主(结核菌素型超敏是以真皮反应为主)，致敏时的抗原呈递细胞是朗汉斯细胞。 3。结核菌素型超敏反应 Koch在1890年观察到结核菌(mycobacterium tuberculosis)的培养物过滤液在注射感染过结核病的动物后能诱发炎症反应，但不能诱发正常动物的这种反 应。培养物的浓缩液称为结核菌素(Tuberculin也称old tuberculin 即OT)。现在已经部分纯化了这种活性物质(称为纯化蛋白衍生物，PPD)，这种活性物质是许多蛋白的混合物，平均相对分子质量约为5.0×10 3，但是对T细胞特异的决定簇日前还不清楚。其他细菌，真菌培养物的类似制剂也能诱发这类迟发型超敏 反应。这些皮肤注射的应答已被用于感染个体的诊断鉴别，如结核菌素、球袍子 (培养液)、组织胞浆菌病(培养液)以及麻风菌素、布氏杆菌素(Brucellosis)、鹦鹉热细菌(死菌)等以及腮腺炎病毒(弱毒株)、利什曼原虫(提取液)、包虫(提取液)。 当用0.1μg的结核菌素做真皮内注射致敏的个体(以前患过结核病或受过免 疫注射的个体)。注射点10h内没有变化。此后逐渐出现红肿。逐渐扩大，到24～ 72h(约达5cm)，过后逐渐消退。高度敏感的人体，0.2μg的结核菌素就能造成坏死，但高敏感的脉鼠0.5μg才能刺激很弱的反应。小鼠、大鼠、兔的刺激需 要的剂量要更高。 这些疾病性的病原常常是既含有抗原(免疫原)又含有变应原，因此当它再次感染个体时可以同时引起免疫应答(保护性的应答)和超敏反应(引起组织损伤)。 4。肉芽肿超敏反应 这是迟发性超额反应中最重要的一类反应。它的特点是能引起许多病理学作 用，包括T细胞介导的免疫。变应原通常是微生物和寄生虫，如血吸虫等。病原 的细胞并不被破坏，而是持续存在于巨噬细胞内，结果形成上皮细胞肉芽肿。此 外还有嗜酸性粒细胞参与。肉芽肿的组织学反应也不同于结核菌素型反应。还有 一些非抗原物质也能刺激产生肉芽肿，如滑石粉。巨噬细胞不能分解这些无机物。 这种非免疫性的肉芽肿不同的是发病区周围没有淋巴细胞。4种迟发型超级反应的特点与区别归纳于表10-8。 二、迟发型超敏反应中细胞之间的作用 早在20世纪30～40年代的研究已经指明结核菌素的过敏反应与抗体反应没 有关系。Landsteiner和Chase(1942)的细胞转移实验表明反应只能通过淋巴细 胞才能转移给不敏感的个体。 1。T细胞在结核菌素反应中的作用 实验用结核菌素致敏过的小鼠，取其脾细胞经过两种处理：?用正常血清和 补体；?用抗T细胞抗血清和补体。处理以后的脾细胞分别转移给正常的鼠。然 后都用结核菌素皮内注射，结果经?处理的小鼠表现结核菌素型的反应，经?处 理的鼠无反应(图10-12)。这一实验充分表明致敏的T细胞是参与了结核菌素超敏反应，没有致敏的T细胞即使受到结核菌素的刺激也不会表现DTH反应。 2。致敏的T细胞产生和细胞间的协同作用 迟发型超敏反应中T细胞的致敏与—般T细胞致敏的机制相同。只是抗原为 +迟发性超敏反应的变应原，同样要经抗原递呈细胞(MHC-?)递呈给CD4T细胞， 活化的T细胞释放淋巴介素如γ-IFN和TNF-β及MAT等活化巨噬细胞。活化后的巨噬细胞通过释放IL-1、TNF-α、O、H0、-OH等发挥损伤组织细胞的功能。222 由此可见巨噬细胞也是迟发型超敏反应中的关键效应细胞。转移实验同样表明： 必须把致敏个体中的T细胞和骨髓细胞—起转移到受辐照处理的个体中去，才能 表现对迟发型变应原刺激的应答，只转移T细胞还不能表现超敏反应。 3。T细胞对变应原反向性的检测 (1)巨噬细胞移动抑制因子(migration inhibition factor简称MIF)试验：用毛细管装入巨噬细胞和致敏的T细胞与抗原，在另一对照的毛细管中装入巨噬 细胞和末致敏的T细胞和抗原。经过短时间的组织培养后看到第一毛细管的细胞 很少移出，而第二毛细管的细胞大量移动出管外(图10-13)。这一实验表明，致敏的淋巴细胞在抗原刺激下产生淋巴介素（MIF）,MIF抑制了巨噬细胞的移动性。同时也表明该细胞系统有迟发型超敏应答的能力。 (2)淋巴细胞转化试验(LTT)：这一试验也是为了检查迟发型超敏反应的。将 致敏的淋巴细胞与适当的变应原一起培养时，淋巴细胞就能转化成淋巴母细胞， 发生细胞分裂。这一过程一定伴有DNA的合成。因此可以用氚标记的胸腺嘧啶脱 氧核昔加入致敏的淋巴细胞及变应原中一起进行细胞培养约6h。然后检测培养细胞的放射性记数。如果细胞含有很高的放射性，则表明淋巴细胞受到转化，从 而证实检测的个体对该变应原敏感，反之则表明对该变应原不敏感。用这种方法 一方面能预测个体对某些变应原的敏感性，另一方面也可以诊断迟发型超敏反 应，找出可能的变应原。 三、常见IV型超敏反应病 1。传染性变态反应 以传染性病变引起的T细胞介导为主的免疫应答，如结合菌引起的免疫保护 反应和超敏反应以及结合菌素过敏性试验。 2。接触性皮炎 小分子变应原引起的如药物、青霉素、油漆等化学物质及重金属等，半抗原 与角质蛋白结合成完全抗原使机体致敏，发生湿疹、皮炎、红肿。 3免疫移植排斥现象 在做器官移植时有些自身免疫病的组织损伤也与?型有关。 ?。名词解释 1．变应原；2。超敏反应；3。速发型超敏反应；4。迟发型超敏反应；5。变应 性抗体。 ?。思考 1。详细叙述超敏反应的4种类型。 2。4种超敏反应发生的机制有何不同? 3。试述超敏反应的防治原则。 4。你在生活中通到哪种类型的超敏反应，分析可能产生的原因。