含苯并咪唑环的酰氨基硫脲、1,3,4--噻二唑_噁二唑化合物的合成及生物活性

含苯并咪唑环的酰氨基硫脲、1,3,4--噻二唑_噁二唑化合物的合成及生物活性 学位论文独创性声明 本人承诺:所呈交的学位论文是本人在导师指导下所取得的研究成果。论文中除特 别加以标注和致谢的地方外,不包含他人和其他机构已经撰写或发表过的研究成果,其 他同志的研究成果对本人的启示和所提供的帮助,均已在论文中做了明确的声明并表示 谢意。 学位论文作者签名:??平耻 学位论文版权的使用授权书 本学位论文作者完全了解辽宁师范大学有关保留、使用学位论文的规定,及学校有 权保留并向国家有关部门或机构送交复印件或磁盘,允许论文被查阅和借阅。本文授权 辽宁师范大学,可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库并进行检索,可以采 用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文,并且本人电子文档的内容和纸质 论文的内容相一致。 保密的学位论文在解密后使用本授权书。 学位论文作者签名:?舡指导教师签名:三茎邈 签名日期: 加?年 月日辽宁师范大学硕士学位论文 捅 要 . 以邻苯二胺和自行合成的芳氧基乙酸为起始原料,经一系列反应,合成出了 个新 的目标化合物,其中包括个新型含苯并咪唑环的酰氨基硫脲化合物、 个新型含苯并咪唑环的,,.噻二唑化合物以及个新型含苯并咪唑环和糖 环的,,.噫二唑化合物~。利用、、及元素对所合成目标化 合物进行了结构表征。 .首次发现了目标化合物酰氨基硫脲在室温、中存在着链式和环式两种异构 体,并利用、, ,,,技术证 明链式异构体占优势,含量为%~%,并对代表化合物的、化学位移 进行了全归属。 .利用、?和技术对代表化合物的、化学位移进行了全 归属。据此,对化合物的进行了归属。 .利用相关软件对所合成的目标化合物进行了口服生物利用度参数的计算, 计算结果 表明,绝大部分目标化合物具有良好的口服生物利用度。 .对所合成的个新目标化合物~和~进行了生物活性测试。 ?.磷酸酯酶抑制活性筛选实验结果表明:当浓度为 /时,目标 化合物、、、、、、、、对磷酸酯酶具有较高的抑制 活性,.?.~.?. ,其中化合物活性最高.?. ,这说明这些目标化合物是潜在的磷酸酯酶抑制剂。 ?.蛋白络氨酸磷酸酯酶抑制活性筛选实验结果表明:当浓度为 / 时,目标化合物、、、、、、、、、、对具有较高 的抑制活性,.?.~.?.?,并且在两类化合物中的活性最高 ..“。这说明这些目标化合物是潜在的抑制剂。 ?.抗氧化活性.筛选实验结果表明:部分酰氨基硫脲类化合物具有弱 的抗氧化活性,其中化合物对.的清除率为.%,噻二唑类化合物 均无抗氧化活性。 ?.二肽基肽酶..抑制剂筛选实验结果表明:大部分目标化合物对 .具有弱的抑制活性,其中化合物抑制活性最高,抑制率为.%。 .总之,生物活性实验结果表明,目标化合物~和~中部分化合物对 磷酸酯酶和具有较高的抑制活性,这些化合物在抗癌、抗糖尿病方面具有 潜在的应用价值。此外,部分目标化合物还有弱的抗氧化和弱的.抑制活性。 关键词: 苯并咪唑;酰氨基硫脲;,,.噻二唑;,,.嗯二唑;合成;生物活性 , ,/ , 。,一,,一~ ,一,,一,.,, . .,,乃 , ,%~ %. 。 ,? , . ,. . . . ~ ~ .?. .,,,,,, / .?.~. ?. . .?... ?. ,,,, ,,,, / .?. ~.. ...?..?../. , :.%、. % ??????????????????王堕垫奎堂堡主兰堡笙奎 , ~ . 垒 一 . / 谢 .%. ,. / . , ..:;;,.;,.: ; 含苯并眯唑环的酰氨基硫脲、,,.噻二唑/惑二唑化合物的合成及生物活性 目 录 摘要?. 关键词?. ................................................................. ..................................................................... .?.??.??.?.?..?.?...??..??..?.?.??..?..?.?..?..?..?........ 弓 言?... 第一章文献综述??.. 第一节苯并咪唑类化合物的研究进展??.. .苯并咪唑类化合物的临床应用药物? .苯并咪唑类化合物的药理活性 .. 抗癌?. ..抗糖尿病?. ..抗氧化??. ..抗高血压?. ..抗菌??.. ..抗炎、止痛. ..抗病毒??. ..抗血管生成. 第二节含苯并咪唑环的酰氨基硫脲类化合物在医药方面的研究进展? .抗癌??.. .抗氧化. .抗菌?. 第三节含苯并咪唑环的,,.噻二唑类化合物在医药方面的研究进展 .抗癌?.. .抗氧化.. .抗菌?.. 第四节含苯并咪唑环的,,.噫二唑类化合物的研究进展.在医药方面的研究 进展??.. ..抗癌. ..抗糖尿病? ..抗氧化..抗菌??.. ..抗惊厥辽宁师范大学硕士学位论文 .. .抑制剂?.. .在方面的研究进展??.. 第五节糖基化的,,.嗯二唑类化合物在医药方面的研究进展 .抗糖尿病??一 .抗菌 第六节一取代..氨基.,,一嗯二唑类化合物合成的研究进展. 以酰氨基 硫脲原料?. .以酰肼为原料. . 以二酰肼为原料??. . 以缩氨基脲为原料?. .微波辐射合成法??. .催化合成法?. 第七节合成一系列新型含苯并咪唑环的酰氨基硫脲、,,一噻二唑/噫二唑化 合物的立 依据??~ 第二章含苯并咪唑环酰氨基硫脲、,,.噻二唑/嗯二唑化合物合成及生物活 性?. 第一节合成路线?.. 第二节 中间体及目标产物的合成.. .中间体化合物的合成一 .. 芳氧乙酸?的合成? .. 一芳氧甲基苯并咪唑~的合成.. .芳氧甲基苯并咪唑.乙酸乙酯,的合成 .. .芳氧甲基苯并咪唑.乙酰肼卅的合成? .. .溴代.,,,.四..乙酰基..吡喃葡萄糖的合成??.. ..全..乙酰化.肛.葡萄糖基异硫氰酸酯的合成.目标化合物的合成 .. ..芳氧甲基苯并咪唑..乙酰基..芳基/烷基氨基硫脲一的合成.. .芳氨基/乙氨基...芳氧甲基苯并咪唑..亚甲基.,,.噻二唑的合 成。. .,,,.四..乙酰..葡萄糖氨基.一.芳氧甲基苯并咪唑一一亚甲基 .,,.噫二唑一的合成第三节结果与讨论? .中间体化合物一的物理常数及波谱数据 .中间体化合物一的物理常数及波谱数据 .中间体化合物的物理常数及波谱数据 含苯并咪唑环的酰氨基硫脲、,,一噻二唑/嗯二唑化合物的合成及生物活性 .中间体化合物~的物理常数及波谱数据 .中间体化合物“的物理常数及波谱数据? .目标化合物的物理常数及波谱数据.. .. 目标化合物一的物理常数及波谱数据.. 目标化合物一的物理常数及波谱数据.. 目标化合物一的物理常数及波谱数据?一 .讨论 .. 目标化合物一的谱图解析? ... 光谱 ... 谱解析与结构确定 .. 目标化合物一的谱图解析? ... 光谱. ... 谱? ... 谱. .. 目标化合物一的合成与谱图解析.. ... 目标化合物一的合成?一... 光谱 ... 谱? ... 谱. .. 目标化合物口服生物利用度参数的计算 ..生物活性测试... 磷酸酯酶抑制活性筛选实验??.. ...抗氧化活性筛选实验 ...蛋白酪氨酸磷酸酯酶抑制活性筛选实验...二肽基肽酶..抑制剂筛选实 验. 第四节结论第三章结论? 论文附图? 参考文献? 致 谢??.. 辽宁师范大学硕士学位论文 引 言 癌症是目前导致人类死亡的最主要疾病之一,全世界每年因癌症死亡的人口超过 万,在我国每年因癌症死亡的人口也超过万【。我国医药经济报在年 月日第版中发表的文章“糖尿病与癌症的亲密关系”中指出癌症和糖尿病是两个 主要杀手。这两种疾病都可以导致患者死亡。最近,研究人员发现,这两种疾病有一定 的关联性。据估计,多达/的癌症患者还伴有糖尿病【】。随着我国人民生活水平的逐 渐提高,生活方式和生活习惯、饮食结构和饮食习惯均明显发生了变化,癌症发病率也 有所提耐。。目前我国每死亡的人中,即有人死于癌症。这不仅严重影响人民健康, 而且成为医疗费用上涨的重要因素。每年用于癌症患者的医疗费用近千亿元【】。因此, 开发新的抗癌和抗糖尿病药物是科学界和医学界的热点和难点。 在世纪年代,和发现,细胞分裂周期磷酸酯酶是 细胞分裂周期的关键调节剂【。真核细胞的分裂是由一系列细胞周期活动所驱动。细胞 通过特定阶段的适时发展,需要利用细胞周期蛋白依赖性激酶进行选择性蛋白 磷酸化。激活,磷酸酯酶在调节细胞周期发展中发挥着重要的作用。人类基 因组有三个同系物,,。其中和一直 与癌症有着复杂的联系【】。在多种癌症中已观察到和是过度表达的例 如,肝癌】,肺癌【卅,乳腺癌【】,甲状腺癌‘。因此,和是潜在的药 用蛋白质。然而,目前仅有有限的磷酸酯酶抑制剂被开发,且多为醌类衍生物。 因此,开发新的和抑制剂是非常有意义的工作。目前针对磷 酸酯酶的各种抑制剂的研究尚处于实验阶段,相信在不久的将来会有所突破。磷 酸酯酶抑制剂的研制对于开发新的抗癌药物具有极其重要的意义。 蛋白酪氨酸磷酸酶超级家庭是由多个成员组成,与蛋白酪氨酸激 酶协同调控细胞水平上的酪氨酸磷酸化活动。已有报道,许多不恰当的调节作用导 致人类许多重大疾病,如自身免疫性失调、糖尿病以及癌症。是一种具有好的 治疗学特征的信号酶,它对调节胰岛素和瘦蛋白受体通路具有消极作用。通过对 失效的小鼠进行观察发现,抑制可以增强胰岛素的敏感性、改进血糖控制并减 弱由饮食诱导的肥胖症,这意味着抑制可能有效的治疗.型糖尿病和肥胖引。 通过不同的分子途径调控着多种细胞活动,例如表皮生长因素受体、血 小板衍生生长因子受体. 、胰岛素受体 ,激活酶和。通 、胰岛素增长受体.、 过模型或者抑制剂体内测试发现,它们可以减缓肿瘤形成和小鼠的肺癌 细胞转移。因此被认为是潜在的治疗癌症的靶标【引。 开发新型的抑制剂已经成为了医药业和学术界的研究热点。然而,目前只有含苯并咪唑环的酰氨基硫脲、,,.噻二唑/嗯二唑化合物的合成及生物活性 有限的药物进入临床,这主要是因为大多数磷酸类似物抑制剂缺乏药理学特性。 此外,非特定抑制剂如醌类衍生物构成的多数抑制剂可释放活性氧原子 ,同时对正常组织产生毒性。因此,新型可有效抑制与疾病相关的的化合 物的研究仍然是非常重要的【引。 活性氧物种,如羟基自由基、超氧自由基、单线态氧和过氧化氢自由基, 作为正常器官功能或过度氧化应激的结果被不断地形成。在生物系统中,它们的存在是 非常有害的,因为这些物种对诸如核酸、蛋白质、脂类、和碳水化合物的生物分 子有破坏作用,这可能会导致许多疾病,如癌症、动脉粥样硬化、老化、脱发、炎症、 免疫阻抑、糖尿病和神经退行性疾病如老年痴呆症和帕金森氏病。活性氧物种产生和 消除的平衡通常是由身体防御机制控制,通过利用不同的酶,如超氧化物歧化酶、 过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶进行控制。然而,当它被干扰时,产生氧化应激,导 致生物大分子的氧化损伤。抗氧化剂是减缓或防止其它分子氧化的化合物。因此,抗氧 化剂是潜在的治疗氧化应激的药物,开发和研究天然或人工合成的抗氧化剂引起了人们 的广泛关注【引。,...方法通常应用评价单一化合物及 其混合物的抗氧化活性引。 ,。 糖尿病发病率和死亡率的主要原因是心血管疾病 现在已经引入了新颖的糖尿病治疗方法,这包括用胰高血糖素样多肽.受体. 激动剂或二肽基.肽酶...,.抑制剂来调节肠降血糖素中 心。一些口服药物可以通过抑制.增加血浆.和葡萄糖依赖性促 胰岛素多肽。同时.受体激动剂和.抑制剂在控制.型糖尿病的高血糖症方面是有效的 ,,最近的数据表明,它们除了能 减少血糖之外,还有多效性作用,这有益于心血管系统【】。胰高血糖素样多肽.., 是.氨基酸肽激素,它由肠的.细胞分泌,受食物摄入的影响,并以糖依赖方式刺激. 细胞分泌胰岛素。.具有多种作用,例如:抑制胰增血糖素分泌、抑制胃空和 厌腻 感应。基于这些研究结果,.已被认为是治疗.型糖尿病具有吸引力的 目标。然而,由于.受丝氨酸蛋白酶和二肽基.肽酶.的作用,迅速退 化成非活动.,这就推动了生物稳定性的.类似物的发展。.抑制剂 能够增加活性.的循环浓度,因此,在治疗中,.抑制剂是最有前途 的。最具代表性的药物是年在美国上市的维达格。因此,研制 二肽基肽酶抑制剂对治疗糖尿病具有非常重要的意义。 综上可知,合成并开发出新型的磷酸酯酶抑制剂、抑制剂、. 抑制剂、.清除剂对于新型抗癌和抗糖尿病与肥胖药物的开发具有重要的意义。辽宁师范大学硕士学位论文 第一章文献综述 第一节苯并咪唑类化合物的研究进展 .苯并咪唑类化合物的临床应用药物 具有治疗潜力的苯并咪唑核的研究可以追溯到年,当时推测,苯并 咪唑核可以充当类似嘌呤引起一些生物反应。五年后,确定.二甲基苯并咪唑 可作为维生素的降解产物,并随后又发现了一些其衍生物具有类似维生素的活 性。经多年的活性研究,苯并咪唑己成为一个重要的杂环系统,其衍生物存在着广泛的 生物活性,如抗寄生虫、抗惊厥、镇痛、抗组胺、抗溃疡、抗高血压、抗病毒、抗癌、 抗真菌、抗炎、质子泵抑制剂和抗凝血。优化苯并咪唑核上的取代基后产生 了许多药物, 如:阿苯达唑、甲苯达唑、噻苯咪唑可 作为驱虫药物;奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑 可作为质子泵抑制剂;阿司咪唑可作为抗组胺剂;恩韦拉 定可作为抗病毒药物;坎地沙坦酯 和替米沙坦 可作为降压药,苯达莫司汀是抗肿瘤药物。此外,还有 许多化合物在其它治疗领域也有广泛的应用。近年加速了开发苯并咪唑生物活性分 子的研究。还有一些关于苯并咪唑核驱虫和抗溃疡活性的评论。除了各种治疗用途外, 已发现苯并咪唑类化合物在许多有机反应中还可作为重要的中间体【引。 ~鉴。 。取 龠酝洲 卜。厂渺?? 含苯并咪唑环的酰氨基硫脲、,,.噻二唑/嗯二唑化合物的合成及生物活性 旺‖/ / .苯并咪唑类化合物的药理活性 苯并咪唑类衍生物与不同类型的药代动力学和药效学性质有关。苯并咪唑核是生物 活性的杂环化合物之一,它具有广泛的生物活性【。本文简要综述近五年来 苯并咪唑类 化合物在医药方面的研究进展。 ..抗癌 癌症是影响世界大多数人口的重要健康危害。各种抗癌试剂也称为抗肿瘤、抗增 殖和抗肿瘤类试剂通过不同的机制可治疗不同种类的癌症。然而,由于这些药物缺乏 对异常细胞的选择性,所以其主要的副作用是对正常细胞有很强的毒性。因此,多年来 一直在寻找抗癌剂。苯并咪唑是具有核酸结构的嘌呤的电子等排物,它是各种生物活性 。 分子的重要骨架,已被用于开发抗癌试剂【 年, .等】将具有抗癌等活性的香豆素与苯并咪唑药效团相结合,合成了 一系列含有香豆素基团的苯并咪唑类化合物,并进行了体外个癌细胞系的抗癌活 性筛选,实验结果表明,化合物具有抗自血病、结肠癌和乳腺癌的活性。年, .等【合成了一系列苯并咪唑类化合物,通过体外种癌细胞的抗癌活 性研究表明,它们中的一些具有明显的抗癌活性。’‘甜 、: ’: 量: ? 辽宁师范大学硕士学位论文 ..抗糖尿病 糖尿病是一种严重的代谢性疾病,在西方约有%人口受其困扰。该病在全球范围内 迅速增长,年就有.亿人患糖尿病,这说明世界每十年糖尿病患者就增长%。这 种病的特点是血糖水平慢性升高,正在成为最大的死亡病之一,特别是并发症,如心血 管疾病、视网膜病变、神经病变及肾病。 糖尿病主要分为两种形式:.型糖尿胰岛素依赖型糖尿病,特点是胰岛素缺乏; .型糖尿病占所有临床诊断病例的%以上,表现为胰岛素分泌受损或胰岛素抵抗。虽 然.型糖尿病患者可以通过外源性胰岛素进行治疗,.型患者可通过饮食,运动和口服 降糖药进行治疗,然而,.型糖尿病患者约占%%。为了找到更恰当的治疗.型糖 尿病的方法,一些新的方法已被研究出来。其中一个是抑制糖原磷酸化酶,主要 调节肝脏中的酶,并控制血糖水平【。 糖原磷酸化酶是负责将糖原转化为葡萄糖糖原分解。它有助于葡萄糖产生、 提供肌肉中糖酵解通路并在肝脏中进行血液葡萄糖交付。通常肝脏的葡萄糖是在紧张激 素的控制下生成,但对于.型糖尿病患者,不能控制肝脏的葡萄糖生成。抑制 剂是 新型治疗高糖症的一种可行方法。抑制剂最大的家族包括葡萄糖衍生物【引。例如, .等【】合成的葡萄糖基苯并咪唑衍生物是潜在的抑制剂。 年 、掣以 /?树 :颐幻..抗氧化 具有抗氧化和清除自由基活性的药物可治疗各种疾病,如癌症,这与机体缺乏抗氧 化能力直接相关。 苯并咪唑类化合物具有抗氧化活性,它们可抑制大鼠肝微粒内依赖性与 脂质过氧化氢, 。碱类苯并咪唑化合物显示良好的抗炎活 .等】合成的化合物 性,以及抑制脂氧合酶活性【。年, 具有良好的抑制和的活性。年,螂.等【】合成的化合物具有抗 氧化活性,且活性高于咖啡因。 ..抗高血压 高血压是困扰着人类的全球最常见的疾病之一。因其发病率、死亡率和社会成本, 高血压已成为一个重要的公共卫生挑战。过去的几十年中,在众多的研究健康护理专业 气含苯并咪唑环的酰氨基硫脲、,,.噻二唑/嗯二唑化合物的合成及生物活性 人员的共同努力下,其死亡率和发病率有所降低。在美国,大约有千万人患高血压。 高血压一般是与动脉狭窄有关,这将导致血液泵时用力过大,以抵抗动脉壁。因为大多 。 数人都不认为他们患有高血压,所以高血压被称为“沉默的杀手【 原发性高血压是心血管疾病的主要危险因素,占全球死亡率的三分之一。大多数降 压药与肾素.血管紧张肽系统有交互作用,在调节血压和电解质/液平衡中起着重 受体有两个不同的子类,即与。 要的作用。现己发现血管紧张肽 主要由产生生物活性肽,经由受体使细胞增殖和纤维化,是各种疾 病中的一个因素,例如高血压、肾小球疾病和充血性心脏衰弱。 替米沙坦是目前市场上可买到的抗高血压药物,也是最畅销药物之一。这是因 为它与受体具有最强的亲和力和有优良的生物利用度并且每日只需一次给药。此 外,替米沙坦的优点是减轻代谢、炎症紊乱与代谢综合征。最近,茂木等人的研究证明 .等【 替米沙坦可预防老年痴呆症。我国的 】于年报道了一个实用性强、成本 效益高的合成替米沙坦的方法。年, .等【设计并合成了.氨磺酰苯并咪唑衍 生物,体外 受体拮抗剂筛选试验及体内抗高血压活性试验结果表明,化合物 和显示出较高的体外和体内活性,且活性高于现有抗高血压药物坎地沙坦酯, 受体拮抗剂。 是一种新型的 \夕 艮钭奠领》叫。 : : ..抗菌 在过去的几十年里,在世界各地的许多国家,微生物的多药耐药性所带来的问题已 经达到了惊人的水平。这对医学界已产生了一个严峻的挑战,因此,开发新型有效的抗 菌药物是一个重要的目标。为了追求这个目标,各个研究小组主要集中开发具有抗菌活 性的结构新颖的化合物。年, ..等【】合成了化合物,抗菌实验结果表 明,大多数化合物具有抗革兰氏阴性菌、抗革兰氏阳性菌及抗真菌的活性。年, ..等【合成了两个含双苯并咪唑的配体?和?及其镧系 络合物【和【.,,和。评价 了络合物的体外抗菌和一及真菌的活性。实验结果表明,对所选择的细菌和真菌, 一些络合物表现出其的活性高于相应的配体。 辽宁师范大学硕士学位论文 ?争?,聿囝~: ..抗炎、止痛 非甾体类抗炎药物是广泛使用的抗炎的处方药之一,如关节炎、风湿病以 及减轻日常生活引起的疼痛。炎症是免疫系统的非特异性保护的机械行为,是人体在受 伤害时组织中的血管和支承系统的局部生物反应,这就导致丰富的蛋白质分泌物的形 成。这些分泌物主要包括炎性介质,如前列腺素和组胺,临床症状表现为肿胀。非甾体 抗炎药主要是通过抑制环氧合酶..来降低前列腺素的产生【?。非甾体类抗炎 药,如布洛芬、吲哚美辛和萘普生,最常见的副作用是胃肠道毒性,这种副作用表现为 消化不良、溃疡合胃出血,因此长期使用非甾体抗炎药的患者可能有明显的胃肠道损伤。 使用非甾体抗炎药与胃质子泵酶/.酶抑制剂可以减少副作用引。 年,....掣】合成了一些列苯并咪唑衍生物和,抗炎活 性实验结果表明,与抗炎药双氯芬酸相比较,和具有强的抗炎 活性,不仅无胃肠道毒性,而且与质子泵抑制剂奥美拉唑相比也表现出 有效的抗致溃疡作用。同年, .等【】等合成了化合物,生物活性实验结果表 明,化合物和据有抗炎止痛活性,且活性高于止痛药戊唑辛和抗炎药双氯芬 ..【】合成的系列化合物中,、、 酸。年, ..和 对.显示了好的亲和力,是潜在的抗炎止痛试剂。 , . .,, .,. 州取呲 .;, 含苯并咪唑环的酰氨基硫脲、,,.噻二唑/嗯二唑化合物的合成及生物活性 /、 乜? ,,,一, 一,,一, ..抗病毒 病毒性出血热是一种严重的疾病,其特征是大量的血管损伤和出血、发烧和 多器官 受损。许多不同的病毒都可以引起这种综合症。他们分为四个病毒家族:沙 粒病毒科、 斑雅病毒科、纤丝病毒科和黄病毒科。最近在出血热中涉及到了第五个病毒家族弹状 病毒科。其中一些病毒有较高的发病率和死亡率,可以通过空气中的悬浮微粒快速传 染。目前预防和治疗出血热病毒的方法还是有限的。 年, ..等【经过筛选发现,化合物是有效的广谱沙粒病毒抑制剂, 与抗病毒药物病毒唑相比较表现出卓越的保护作用。 年, .等【设计并合成了 一系列新的苯并咪唑衍生物,评价了它们对四种肠道病毒的抑制活性,即:在 细胞中的柯萨奇病毒、、和肠病毒。这些苯并咪唑类化合 物有强的抑制肠病毒复制的活性和低的毒性。其中化合物是..吡啶.一基... 硝基苯基戊一基】厚苯并咪唑.甲酰胺具有高的抗病毒效力.“/和显 著的选择性指数。这些化合物被选定作为新型的肠病毒抑制剂进一步评价。 。 ~\ 墓、,?、、、 飞么?囝 。, \ 二 ..抗血管生成 血管新生是产生新的毛细血管的过程,新生的毛细血管无论是对健康伤口愈合、 女性生殖周期还是疾病癌症、类风湿关节炎、糖尿病的视网膜病都发挥着重要的 作用。肿瘤的生长和维持主要是依赖于新生血管,同时还受干扰生长或内皮细胞增殖的辽宁师范大学硕士学位论文 试剂的调节。因此,血管生成的调控仍然是一个开发新治疗试剂的重要领域。年, .等【】合成了含邻苯二甲酰亚胺的苯并咪唑衍生物,并研究了其抗血管生成活 性,实验结果表明,化合物可作为强有力的体外蛋黄血管生成抑制剂。 第二节含苯并咪唑环的酰氨基硫脲类化合物在医药方面的研究进展 近年来,氨基硫脲衍生物由于其抗癌【 、抗菌‘、抗氧化、抗弓形虫畔和抗 结核】活性已引起了人们广泛的关注。此外,氨基硫脲...还是合成新 的多功能有机化合物的重要的中间体,利用氨基硫脲的环化可合成许多杂环化合物,例 如,,,.三唑、,,.噻、,,.嗯二唑和,,.三嗪。 本文简要综述近五年来含苯并咪唑环的酰氨基硫脲类化合物在医药方面的研究进 展。 .抗癌 癌症是一种重要的致死疾病,近年来,在学术界以及制药业中,对于癌症的治 疗已 经成为科研和开发的重要研究方向。因为许多现有的抗癌药物都具有副作用,例如效率 低、有毒性和耐药性,所以研究新型具有选择性的抗癌药物已成为目前重要的研究课题。 。 能够特别阻碍某些肿瘤细胞的新型小分子的设计与合成是现代药物化学的研究方向 核苷类化合物具有抗菌和抗癌的活性,由于它们对许多传染病尤其是对的成 功治疗,因此核苷类化合物已成为有机化学和药物化学的重要研究课题。糖基异硫氰酸 ..等?人利用单 酯被用于制备连有硫脲的对称和不对称的糖模拟物。年, 糖.半乳糖、.葡萄糖、.木糖全乙酰化糖基异硫氰酸酯与含苯并咪唑的酰肼衍生 物反应,有效地合成出了连有硫脲衍生物的假核苷。所有新的假核苷被进行了体外抗人 肺癌细胞系和人类肝癌细胞系.筛选实验,发现化合物和对 肝癌细胞有抑制活性,化合物对肺癌表现出了弱的抑制作用。 一《囝 .。列~ :,, ;~“囝 :.: 含苯并咪唑环的酰氨基硫脲、,,.噻二唑/嗯二唑化合物的合成及生物活性 .抗氧化 自由基包括超氧自由基、氧化氮自由基’、羟基自由基‘和过氧化 氢自由基’,它们参与一系列疾病过程,如动脉粥样硬化、风湿性关节炎和癌症。 据报道活性氧自由基的产生可引起炎症。体内正常的生化过程就会产生这些活 性氧物质。氧化和抗氧化之间的不平衡,可能引起一些细胞损伤,这将导致上述所提到 的一些疾病。人体抗氧化系统包括酶系统超氧化物歧化酶和过氧化氢酶、水溶性清除 剂谷胱甘肽.和抗坏血酸盐和非水性溶性清除剂维他命,它们可以控制氧化过 程。抗氧化药物可以起到抗氧和清除自由基的作用,从而预防和治疗由人体缺乏抗氧化 能力而引起的疾病【。 等【 报道,它们合成的系列化合物与?有强的 年,. 相互作用,这说明它们具有清除自由基的活性。, 一 曲 扛》 领卜 妇回 ? 一~一年,?.等‘合成了一系列含有苯并咪唑环的酰氨基硫脲化合物,与 相比较,?,化合物一是自由基是很好的清除剂 ., .,“,肛,。 .抗菌 治疗微生物感染已成为严重而且具有挑战性的问题,这是由有机体出现多种药物的 耐药性和综合症所造成的。最近报道,肺结核较高的耐药性已引起了人们的重 视。因此,快速的药物测试和具有较好药理活性的新型药物的开发已迫在眉睫。尽管目 前临床上有一定数量的抗生素正在使用,但是面对不断增长的耐药性,合成新型具有抗 菌活性而且低毒的化合物仍然十分重要【。 年, ..等【酬对所合成的系列化合物进行的抗菌活性实验结果表 明,和对金黄色葡萄球菌 和枯草芽孢杆菌 表现了高的抑制活性,对链球菌属的抑菌活性与药物卡那徽素 相同。年, 等【合成的系列化合物中,和对金黄色葡萄球菌 具有中等的抑制活性。 辽宁师范大学硕士学位论文 ?氐 ‘/ 焉洲删 三一一:分一 第三节含苯并咪唑环的,,.噻二唑类化合物在医药方面的研究进展 ,,.噻二唑是一类重要杂环化合物,具有多种生物活性,例如:抗病毒、抗细菌、 抗真菌、抗炎、抗高血压、抗结核、抗利什曼虫、抗抑郁和抗癌活性。一些含有,,一 噻二唑结构的药物也已经上市,例如乙酰唑胺利尿剂、甲醋唑胺和球磺胺,并以它们 的治疗学应用而闻名【。此外,将不同杂环骨架引入,,.噻二唑核可以增强生物活性, 这己引起了人们的广泛关注筘?。 为了保持或拓宽苯并咪唑和,,.噻二唑药效团的活性,研究者们设计将这两个药 。本文简要综述近 效团合并在同一分子中,并合成出了许多具有生物活性的化合物‘ 五年来含苯并咪唑环的,,.噻二唑类化合物在医药方面的研究进展。 .抗癌 年, ..等【】研究表明,所合成的含苯并咪唑环的,,.噻二唑衍生 物对乳腺癌细胞具有较好的抑制活性。 , / 飞 人, 今 瓜、 颡惫蠢 ?矿洲 含苯并咪唑环的酰氨基硫脲、,,.噻二唑/嗯二唑化合物的合成及生物活性 .抗氧化 食物中的外源化学物质及在人体中的内源性代谢过程中均产生高活性的自由基,特 别是氧衍生的自由基。活性氧物种是一个术语,是氧的不完整还原所形成的化 学物种,包括超氧阴离子自由基一、过氧化氢、羟基自由基。。 在人体中被不断地生成,并在各种重要的生理反应中都有涉及。在生理条件下,活性氧 的产生与生物系统解毒活性中间体的能力之间存在着一个平衡。当系统中产生超 过系统消除它们的能力时,发生氧化应激。由各种刺激诱导产生过量的,导致多 种病理生理异常,如炎症、糖尿病、遗传毒性和癌症。这些病用抗氧化剂治 疗似乎是一 种很有前途的治疗方法。抗氧剂与稳定自由基作用,可以防止自由基可能造 成的伤害。 因此,近年来开发新型高效率的抗氧化的化合物己引起了科研工作者们的重 视【】。 年,崦.等【合成了一系列含有苯并咪唑环的,,.噻二唑化合物,在。 浓度时,化合物对脂质过氧化物有弱的抑制作用抑制率为%。 .抗菌 龠心 弋灿扯卅蚕诹忧?姒‰备 年, .等网合成了三类化合物,其中一些具有显著的抗细菌抗 枯草杆菌.、大肠杆菌 、肺炎克雷伯菌脚夙砌,扰聊即口, 链球菌 和抗真菌黑曲霉菌 、黄曲霉菌辽宁师范大学硕士学位论文 等【】 、绿色木霉 的活性。年,. 合成的系列化合物中,部分化合物具有抗人白色念珠菌 的活性,以及 弱的抗克鲁斯氏念珠菌 的活性。 ‖、 蛰: \文户 弋 酽 ?: ..起 遍忧州 撼 :心? 第四节含苯并咪唑环的,.嗯二唑类化合物的研究进展 .在医药方面的研究进展 。,.嗯二唑类化合物是一类有意义的杂环化合物,长期以来对它们的合成及生物 活性的研究一直持续不断。嗯二唑类化合物是开发新型药物的主要杂环化合物,此外, 在各个领域也都有着应用,如药物化学和高分子行业等。由于嗯二唑类化合物具有抗菌、 抗炎、抗惊厥药、抗癌、抗结核、抗糖尿病、抗蠕虫和镇痛等广谱的生物活性,因此, 合成新的具有生物活性的,.二取代.,,噫二唑衍生物对未来开发安全、有效的药物 分子有着重要意义【引。 本文简要综述近五年来含苯并咪唑环的,,.嗯二唑类化合物在医药和材料方面的 研究进展。 ..抗癌 医学上癌症被认为是恶性肿瘤,表现为细胞生长不受限制。在发展中国家和不发达 的国家中都是一个重要的健康问题。由于癌症在世界范围内的发病率,促进了预防或治 疗癌症的新型安全有效的抗癌药物的研究。目前,世界各地的科研实验室仍然在进行着含苯并咪唑环的酰氨基硫脲、,,一噻二唑/嗯二唑化合物的合成及生物活性 。 新型抗癌药物的研究与开发【 年, .等【】合成了一系列新型含苯并咪唑的,.二取代.,,.嗯二唑化 合物和,其中..,?,,,?,?, ..,,和表现出对人类癌细胞系生长具有较好的抑制活性,其中化 合物..的抗癌活性最好。由活性与结构的关系可以看出,在嗯二唑的.位苯环 上含有供电子基团如.,.,,.的化合物有较好的抗癌活性,而嗯二唑.位 甲基上有.,。.基团也可以增强抗癌活性。缺电子基团例如., .则没有表现出明显的抗癌活性。年,.等【合成的化合物表现了 显著的抑制癌细胞生长的活性,活性筛选发现它对非小型肺癌细胞系有较高活性,如 .。同年,等【】合成了一系列化合物,其中化合物对乳腺癌 ..和..的抑制活性最好,生长百分率分别.% 和.%。化合物对非小型肺癌细胞州.和.具有中等的 抑制活性,生长百分率分别为.%和.%。此外,其它的化合物也表现了弱的 活性。 ?堪,~州 求 ? 岷‰ ,喊却 ‰ 电 协 一 ~比一 々心% 气 呐/。?‰ 岷‰ 飞矿? 帆护 馘。?广飞 毫 一 岷嘞 一‰一 ? ....., ~‰ ?一 懈”甸 岷? 岷‰ 》, ?一: 耋‰ ??。抽 伯喇,一《 .抽 。甸 介 , ’’ 、~\多 :一 一 :\弋/’。 ???? 、 ,‖、 太、 ‖。? \ / ?,// /? 沁,一?、 一 ? \? 。/山一心 积 辽宁师范大学硕士学位论文 佩 ,/弋丫 弋? ,、 .,/弋 飞一夤 ,,,,..抗糖尿病 糖尿病是一种非传染性疾病,也是医学上最严峻的挑战之一。这是因为它 是一种长期、复杂和多方面的疾病。它会干扰碳水化合物的代谢、胰岛素缺 乏或抵抗产 生的脂肪和蛋白质。胰岛素抵抗与胰岛素信号转换中的蛋白酪氨酸磷酸化酶 缺乏有关。 糖尿病肾病是严重的慢性糖尿病微血管并发症,已成为末期肾脏疾病最重要 的原因,其 次是神经病、白内障和视网膜病变,这实际上是胰岛素无法控制引起的。治 疗糖尿病的 药物主要有三类:?磺脲类药物是最广泛使用的抗糖尿病药物,这些药物作 用于胰腺 细胞以刺激胰岛素分泌。?噻唑烷二酮类药物可提高胰岛素的作用,格列本 脲 、环格列酮和曲格列酮都属于这类药物, 它们可增强胰岛素并对大量.型患者有效。?甲福明二甲双胍属于第三类 口服降脂药物,即双胍类,可局部增强胰岛素的作用,例如肌肉【。 .等【】合成了一系列含苯并咪唑环的,,.嗯二唑衍生物 年, ,其中化合物、、和表现了极好的抗糖尿病活性,并发现药效来自 活性分子的.的存在,这是所有活性化合物的一个共同特征。 町 即 四 ?八 人 蚰一 领 卜 /“ 人呲 人慨 心/ ..抗氧化 自由基和其它氧片断是由正常生理学和新陈代新过程的需氧有机体或是外源性因 子和药剂产生的。过度自由基的产生可能引起生物分子损伤,尤其是、脂质和蛋 白质,这可能引起许多疾病,例如癌症、阿兹海默症、神经疾病和动脉粥样硬化。自由 基参与正常的生理学功能、抗氧化防御系统清除和降低氧化片断形成。它们的过度形成 和抗氧化水平降低引起的疾病将导致氧化过激。因此,抗氧化剂被认为是潜在的药物【引。含苯并咪唑环的酰氨基硫脲、,,.噻二唑/嗯二唑化合物的合成及生物活性 .等对其合成的化合物进行了抗氧化活性测试,结果表明, 年, 所合成的化合物具有中等的抗氧化活性。年,士.等【合成了一系列含苯并 咪唑环的,,.嗯二唑衍生物,其中化合物表现出最强的抗氧化活性。年, 等【合成的一系列化合物中,化合物和在浓度为。时 . 对脂质过氧化氢有弱的抗氧化活性%且比标准药物%低。化合物在 浓度为‘ 时对有较好的抑制活性,.“,比咖啡因活性好。 ? 领 弋, “ 卜 ? ? 钳 , 、、 入,厂\ 卜/ 电》 ,,,飞一、 ?必:噬 也矿时囝 、?弋八、 ..抗菌 目前,病原体多药耐药性已构成了严重的公共卫生威胁。可用抗菌药物的副作用以 及病原体不断上升的耐药性正威胁着生命。另一方面,有机体中无处不在的分枝杆菌可 能引起分枝杆菌结核病,这是全球高致死率疾病中最常见的传染性疾病。由于结核分枝 杆菌的休眠形式以及具有多种药物耐药性,目前的一些药物已经无效。年,世界卫 生组织统计显示,有万病例。在年间,将有个 。 .高负担的国家。因此,开发新型、高效抗菌剂是提高治疗效果的最佳方式【 在年,等【 合成的化合物经抗菌活性测试发现,化合物, ,和对埃希氏菌属 和葡萄球菌属 有最好的抑制活性,化合物,,对白念珠菌 和黄曲霉 .等【】合成了化合物和 菌有最好的抑制活性。同年, 两类化合物。抗菌活性试验筛选结果表明,对所实验的菌种黑曲霉、烟曲霉、 棒曲霉、 . 白色念珠菌,化合物具有高的抗菌活性,而具有抗结核活性。在年, .等副对其所合成的系列化合物进行的抗菌测试结果显示,化合物,和 对大肠杆菌.的抑制活性大于%。其余化合物的抑制活性为%一%。 辽宁师范大学硕士学位论文 厂、 ’丫??尺邓,.删氐帆正《。.般《由.?。?. 羽挑. \夕\ 《‰,酗?.釉.心洲,彤,:,?》.:。 ,、 耐 弋~、卜一 .蛳,涕茹:,螂.戗。 《. .,.?:, 南一一 弋巧 ?可口 \ .一 『,/?丫??夕?弋过乡.。。,。。。.。?。。。. 、卜 .。氓.。 。..。.‘“’ 、、二;多上、叩,、 炒,、 弋 广 .。。. ?~卜 .. ‘一心 ?..抗惊厥 研究显示,癫痫是最常见且严重的神经系统疾病之一,其特点是反复发作,它 是由 一个临时大脑电信号紊乱引起的,这种紊乱又是由刺激和抑制性神经递质之 间的不平衡 所造成。抗癫痫药物的作用机制包括,封锁电压依赖性通道或型抖 通道。抑制谷氨酸传输并助长丫.氨基丁酸的抑制性神经传递。大约有三分 之 一的患者对目前的多种药物治疗没有良好反应。苯妥英、卡马西平 、氨基磺酸盐托吡酯,是最新的针对不同类型癫痫 的临床上有效的抗癫痫药物【。 年, ..掣】对其合成的系列化合物还进行了抗癫痫活性测试,结果 表明,化合物与标准药物有着相同的抗惊厥活性,化合物,和表现出 的活性为标准药物的.%。其余化合物的抗惊厥活性为同浓度苯妥英的.%~.%。 .. .抑;齐 阿尔茨海默氏病是一种神经变性疾病,其病理特征是神经元纤维缠结 和老年斑。的时间与空间分布相关性显示了这种临床疾病的严重程度。这表 明, 含苯并咪唑环的酰氨基硫脲、,,.噻二唑腮二唑化合物的合成及生物活性 需要新的治疗方法来抑制导致形成与神经细胞死亡的因子从而预防。 是由异常高度磷酸化的微管相关蛋白单元组成的。高度磷酸化的单元失去了 稳定微管的 正常功能,从而导致在微管中分裂和在轴突运输中缺乏。.是一种丝氨酸/苏 氨酸 激酶,被认为是异常单元蛋白磷酸化的一个关键因素。活性.和同时存 在于患者的大脑中。这些研究表明,.与的进展相关联,一抑 制剂有望成为一个有前途的治疗的方法。 在年, .等【】合成了一系列化合物,其中含苯并咪唑环的,,一嗯二唑 衍生物具有最好的抑制的活性,是潜在的.抑制剂。 . ,入/ ~ 念‖《、弋:孓/? 弋彩三\,,? 、多一, \夕 .在材料方面的研究进展 在超分子化学领域,大环化合物与阳离子体系是一个活跃的研究领域,这类化合物 杂原子的存在可提供有利的与金属离子结合位点。由于它们结构的多样性,大环化合物 在主客体的相互作用、分子自组装和特种接收器活性中发挥了重要作用。,,.嗯二唑 是一类重要的杂环化合物,展现出广泛的制药和生物应用。由于这类化合物缺电子、高 热和氧化稳定性,噫二唑衍生物在有机光发射器件中被广泛用于电子传输和 空穴屏蔽材料。它们可应用于电致发光、液晶、分子导线和树枝状分子材料制备【。 ,,一嗯二唑环系统可以作为一个潜在的阴离子受体,但含有芳环的,.嗯二唑环 .】合成了一系列,,.嗯二唑 状化合物文献报道较少。年, 和 衍生物,『光谱发现,所有合成的化合物在~ 之间有强的吸收峰, 这是噫二唑基团的?.?木跃迁所致,而在长波数~ 处没有发现吸收峰,这 说明无电荷转移作用。电化学研究表明,嗯二唑单元对目标化合物的氧化还原 性质有影响。 ? 四.旮叭“姒庐一汨。如 四.飞?了? ‖ ? 芳香族,,.嗯二唑类化合物因其在有机电子学中有着潜在的应用,已引起人们极 叭“蛾 四.。今询辽宁师范大学硕士学位论文 大的关注。缺电子的,,.噫二唑单元具有高电子亲和力,并可保持分子的共轭性。,. 二芳基.,,.嗯二唑具有良好的热稳定性,较高的光致发光量子产率。无论是,二芳 基.,,.嗯二唑的聚合物或小分子都已在有机光发光二极管中被广泛地用作 电子输送材料或电致发光材料。最近几年许多含有噫二唑的双光子吸收 的分子已经设计和研究。此外,具有受电子末端基团的一些嗯二唑低聚物也被应用于有 机场效应晶体管。 .等【。】合成了一系列含有苯并咪唑环的,,.嗯二唑衍生物, 在年, 并对这些化合物在几种溶剂中的吸收光谱和荧光光谱特性进行了研究。在乙腈 中,化合物.显示了相似的吸收峰~ 。在苯环上含有二苯氨基的化合 ,这是由于其结构中强吸的供电特性和延长的?. 物的最大吸收峰红移到 共轭体系所致。所有这些目标杂环化合物在二氯甲烷稀溶液中呈现蓝绿色的荧光 ,并表现出较高的荧光量子产率啷.~.。这些高效率的荧光化合 物作为荧光颜料和器件使用具有潜在的应用价值。加马却勺新书淅勺. :【 :, :,【 :, 、 器铘?奴嚣 领 埝戡。亭 第五节糖基化的,,.嚼二唑类化合物在医药方面的研究进展 糖化合物的生物合成是生命的基本过程,也是最重要的生命过程。单糖是构建多糖 的重要生物分子,是复脂糖脂和蛋白质糖蛋白的组成部分,也是构建核苷酸、 核酸、化学二磷酸腺苷/三磷酸腺苷能量储存的基石。糖作为能源对生命 有机体是非常重要的。由于糖这类分子的这种特性,它被用于制备生物活性的化合物, 即更好的目标药物。糖在传染病机制、免疫响应、炎症、信号转换和细胞变 异等许多生 物过程中起着重要的作用。因此,基于糖的药物探索已成为近几年来不断增长的研究领 域之一【。 许多杂环化合物在制药业、染料或农业等方面有着广泛的应用。,,嗯二唑化合 物具有广谱的生物活性,如抗癌、抗糖尿病、抗氧化、抗菌、抗真菌、止痛、抗炎以及 肌肉放松等活性。用糖修饰的具有药理活性的化合物及其衍生物不但能够增强药效,还 能有效地降低药物的毒性和副作用。因此,用糖来修饰具有药理活性化合物的研究是目 含苯并咪唑环的酰氨基硫脲、,,噻二唑/嗯二唑化合物的合成及生物活性 前的研究热点【。 本文简要综述近五年来糖基化的,.噫二唑类化合物在医药方面的研究进展。 .糖尿病 种口服降血糖药磺脲类、双胍类、噻唑烷二酮类,弘葡萄糖苷酶抑制剂正用于帮助 糖尿病患者降低高血糖。这种治疗是为了达到生理正常血糖水平。但这存在着不良副作 用及低血糖。这些药物对?%的患者是不适合的。由于.型糖尿病在青年人以及 儿童中的出现与蔓延,未来的十年中一定会面临着严重的经济和健康服务重担【。 病和肥胖症的治疗方面,寻找高效的抑制剂是非常必要的【。 年,我国 .等四报道了它们的研究成果,即将木糖与四唑和,,.嗯二 唑/,.噻二唑环聚集在同一分子中,合成出了一系列糖基杂环化合物,并研究了它们 对的抑制活性。生物活性实验结果表明,含有四唑和,,.嗯二唑环的部分糖 基杂环化合物和具有非常强的抑制活性,.、. /。 铲嗡吖裟黑 岛逡毹篝 糖原磷酸酯酶已被证实是.型糖尿病的治疗靶点,通过抑制糖原磷酸化酶可 以降低血糖。是一种著名的酶,已经通过多种方法研究了它的结构特征和动力学行 为。使用射线对酶抑制剂复合物进行的晶体学研究发现了酶抑制剂与的一些连接 位置,并被用于开发新的抗糖尿病药物。与连接的重要部分主要为葡萄糖衍生物, 抑制部分连有多种环状或增环类型的芳香族化合物。在以糖基为基础的抑制剂中, 最有效的一系列化合物是糖氨基化合物。在 年, .等【通过对兔子肌肉进行 糖 原磷酸酯酶进行了抑制活性的测试发现,化合物和具有最好的抑制活性, 和 。 岛 备蕊?警?辽宁师范大学硕士学位论文 .抗菌 抗菌药物是一种抗菌剂。在世纪这些药物有着巨大的治疗学贡献。为了抑制或杀 死微生物同时对有机体没有或较小的影响,许多抗菌药物被设计出来。抗生素是由微生 物产生的物质,它可在非常低的浓度下抑制微生物的增长或杀死其它的微生物引。 年, .等【以木糖异硫氰酸酯为糖基试剂,合成出了含有四唑和,,. 嗯二唑/,,.噻二唑环的糖基化合物。其中化合物,,和对大肠杆菌 有抑制活性;化合物、对金黄色葡萄球菌 有较强的抑制活性;但对白色念珠茵 无活性。研究还发现含嗯二唑 环的化合物的活性比含噻二唑环的活性好,乙酰化比非乙酰化的化合物有更好的抑制活 性。 ?:?毗。汕 洒 ,?, , 第六节.取代..氨基.,,.嗯二唑类化合物合成方法的研究进展 .取代..氨基.,,.嗯二唑类化合物的合成方法有很多,现根据合成原料的不 同归 纳总结如下。 .以酰氨基硫脲为原料 ..等【以.二溴.,.二甲基乙内酰脲为氧化剂,在碱性条件下,将原料 酰氨基硫脲环化,制备了嗯二唑类化合物。 \ , 儿 / / 、?,. \ ,/ .? ,.,.. 丫, \氧化剂:户/ % ,, \\ / . ..等四利用对甲苯磺酰氯为脱试剂,为溶剂,由酰氨基硫脲合 成出了.取代..氨基.,,.噫二唑类化合物。含苯并咪唑环的酰氨基硫脲、,,. 噻二唑/嗯二唑化合物的合成及生物活性 ‰且旷器飞一产 儿肖一钭几旷器飞一矿目、 .。,.以酰肼为原料 等【】报道,以乙醇为溶剂,将酰肼与溴化氰在~反应 合成出了 .取代..氨基.,,.嗯二唑类化合物。 洲洲 ?, :专黑》沁一 ,。,.以二酰肼为原料 , .等四报道了在、/存在下,以二酰肼为原料,在乙醇中回流 得到了.取代..氨基.,,.嗯二唑类化合物。 以 。。,, ??????????????????????????? . 丫。 ..等【报道了通过二酰胼和回流反应制得一系列.二取代 .,,.嗯二唑类化合物。?????????兰? , ? . 辽宁师范大学硕士学位论文 .以缩氨基脲为原料 .掣以取代的缩氨基脲为原料,利用/、醋酸及醋酸钠合成了一系 列.取代..氨基.,,.噫二唑类化合物。 /,, ????????????‘???????????????????卜 ’,‘?. 旷‖ ‖旷矿 ,,,,,.,,,.微波辐射合成法 微波能量已经发展成为一个令人满意的技术并应用在各种有机合成中,特别 是对于 无溶剂反应。微波辐射法具有反应速度快、产量高和实验条件