药物的量效关系

药物的量效关系 治疗充血性心力衰竭(CHF)药物的主要分类, 1 强心苷类药:地高辛等;2RAAS 抑制药:ACEI—卡托普利、依那普利;AT1受体拮抗剂—氯沙坦等;醛固酮拮抗药——螺内酯;3利尿药—氢氯噻嗪、呋噻米等;4β受体阻断药—美托洛尔、卡维地洛;5其他治疗CHF的药物:(1)扩血管药——硝酸甘油、硝普钠(2)钙拮抗剂—氨氯地平(3)非强心苷类正性肌力药——米力农 试述钙通道阻滞药的药理作用和临床应用。 (一) 对心脏的作用 1.负性肌力作用:Ca2+内流??―兴奋-收缩脱耦联‖?心肌收缩力?,血管扩张?耗氧量?扩血管?交感??收缩力??抵消(硝苯地平) 2.负性频率和负性传导作用:Ca2+内流??4相自发除极速率??窦房结自律性??心率?0相除极??房室结传导速度? - 1 - (二)对平滑肌的作用 1. 松弛血管平滑肌:特点: 扩张,,,?外周阻力??后负荷?;对痉挛性收缩血管作用更强; 对冠脉较敏感，脑血管亦敏感; 2. 松弛其他平滑肌: 支气管、胃肠道、输尿管、子宫平滑肌。 (三)抗动脉粥样硬化作用: ??钙超载所致动脉壁损伤;??平滑肌增殖和A基质蛋白合成,?血管壁顺应性 ??脂质过氧化，保护临床应用:(一)心脏疾病:1(心绞痛: 变异性心绞痛—首选 稳定型(劳累型)心绞痛 不稳定型心绞痛2(心律失常3(心功能不全4(肥厚性心肌病 (二)外周血管疾病:1(高血压2(外周血管痉挛性疾病，如雷诺病(由寒冷及情绪激动等所引起的外周血管痉挛性疾病。) (三)脑血管疾病:蛛网膜下腔出血;缺血性脑血管病;突发性耳聋;偏头痛 (四)其它:支气管哮喘等 简述抗心律失常药的基本电生理作用。 (一)抑制异常冲动形成:1、减少后除极与触发活动—阻滞Na+或Ca2+(普奈洛尔,美托洛尔) ??类:延长动作电位时程药:抑制K + 外流、 Na + 、Ca2+(胺碘酮，索他洛尔) ??类:钙拮抗剂:抑制Ca2+内流 (维拉帕米) 强心苷的不良反应,如何防治, 不良反应1胃肠反应:应与用量不足，心衰症状未被控制鉴别;2神经系统反应:黄绿视症;3心脏毒性反应:多见室早、传导阻滞、窦性心动过缓 防治:(1)停药、去除中毒诱因(低钾、高钙、低镁、心肌缺血)(2)警惕中毒先兆(一定数量的室早、窦性过缓、色视障碍)(3)快速性心律失常(补钾、苯妥英钠/利多卡因)(对于缓慢性心率失常的患者，不能补钾，因为这时补钾可导致心脏停博，而是用阿托品来治疗。)(4)治疗缓慢性心律失常(阿托品)(5)危及生命的致死性中毒(地高辛抗体Fab片段)Fab片段与强心苷亲和力>强心苷与NKA的亲和力 心绞痛治疗中，将β受体阻滞剂与硝酸酯类合用是否合理,为什么, Β受体阻断药和硝酸酯类合用，宜选用作用时间相近的药物，通常以普萘洛尔与硝酸异山梨醇酯合用。两药能协同降低耗氧量，同时β受体阻断药耗能对抗硝酸酯类说引起的反射性心率加快和心肌收缩力增强，硝酸酯类可缩小β受体阻断药所致的心室容积增大和心室射血时间延长，二药合用可互相取长补短，合用时用量减少，副作用也减少。但由于两类药都可降压，如血压下降过多，冠脉流量减少，对心绞痛不利。 - 2 - 抗高血压药分哪几类、代药及作用特点, 临床常用的高血压药有哪几类、代表药, 试述强心苷正性肌力的作用原理, 抑制Na+-K+-ATP酶?Na+-K+交换受阻，而Na+-Ca2+ 交流为主?细胞 器官移植、心血管手术等;4缺血性心脏病:不稳定心绞痛，心肌梗死等。 肝素、香豆素类、尿激酶过量引起的自发性出血分别用何种药物抢救,肝素?鱼精蛋白;香豆素类?维生素K;尿激酶?氨甲苯酸 简述维生素K药理作用:促凝血因子活性。参与凝血因子?、?、?、?、?的活化。维生素K的缺乏导致这些凝血因子停留在前体状态导致凝血障碍。 用途:1.维生素K缺乏引起的出血。见于?维生素K吸收障碍?维生素K合成障碍;凝血酶原过低引起的缺血(长期应用香豆素类、水杨酸类药物) - 3 - 平喘药分哪几类,说出主要代表药并简述其作用机制。 治疗消化性溃疡药的分类及代表药, 1 抗酸药:氧化镁，氢氧化镁;2 抑制胃酸分泌药:抗胆碱药——哌仑西平;H2受体阻断药——西咪替丁;H+—K+—ATP酶抑制药:奥美拉唑;胃泌素受体阻断药——丙谷酸增强胃粘膜屏障功能的药物:前列腺素衍生物，硫酸铝;3抗幽门螺杆菌药:阿莫西林，克拉霉素 BZ类与巴比妥类镇静催眠作用的比较。 BZ类优点:A治疗指数高，过量也不引起麻醉B无肝药酶诱导作用，耐受性小C停药后REMS(FWS)―反跳‖现象轻D依赖性、戒断症状轻 苯妥英钠与BZ类药物抗癫痫的药理作用与机制有何异同。 碳酸锂和米帕明的药理作用和作用机制。 治疗心功能不全的药物分几类,各类包括那些药物, - 4 - 抗心绞痛药主要通过哪些药理作用治疗心绞痛,不同药物，其主要作用点在哪里, 药物的量效关系 药理效应与剂量在一定范围 治疗量:药物治疗剂量范围，介于阈剂量与极量之间。 - 5 - 常用量:临床药物治疗的常用剂量。 效价强度与半效作用量(1/2Emax):用于药物效价比较。 极量(maximum dose) :国家药典规定对某些药物允许使用的最高剂量。用药一般不得超过极量。 效强:即效价强度，又称强度(potency)，是指药物产生一定效应所需的剂量或浓度。其数值越小强度越大。 效能(efficacy):即最大效应(maximum effect，Emax)，药物效应强度的最大值，此后继续增加药物剂量而效应不再继续上升。其取决于药物 性和药理作用特点;此时的药物剂量称为极量(即能产生药物效应而不出现毒性反应的最大剂量)。 (强度表征效价比，越小越好，图线在左为佳;效能表征 安全指数(safety index)=LD5/ED95 安全界限(safety margin) =(LD1–ED99)/ED99 安全范围(margin of safety )= 最小中毒量–最小有效量 上述四个指标均越大越好。 药物代谢动力学 1 药代动力学(药动学)研究机体对药物的处置，即药物在体 转运，代谢变化过程也称生物转化，代谢和排泄合称消除。 )。 2、药物转运:通过生物膜的运动称为转运(transport 生物膜的结构与功能:生物膜由液态的脂质双分子层构成骨架，每个脂质分子均具有亲水性和疏水性，磷酸甘油基为亲水端、向外构成膜的 局限性:生物利用度影响因素较多、胃肠刺激性、起效慢、医嘱依从性。 消化道吸收:胃肠道粘膜吸收(0.9,1.5，弱酸性药物吸收);小肠是主要吸收部位(pH4.8~8.4形成pH梯度，弱酸、弱碱药物均可吸收)，主要通过被 - 6 - 动转运，相对分子量越小、脂溶性越大、非解离型比值越大，越易吸收。应注意首关消除. 2. 静脉注射给药 优点:起效快、生物利用度及血药浓度高。(无吸收过程);局限性:需在医疗单位进行、可能存在不良反应、要求可溶性药物。 3.其它给药途径吸收速率: 1吸入给药>肌肉注射>舌下或直肠给药>口服>体表给药(粘膜给药>皮肤给药)。 ? 吸入给药:呼吸道吸收，小分子脂溶性、挥发性药物或气体通过肺泡上皮细胞等吸收。体表给药:一般主要发挥局部作用。吸入、舌下、直肠给药无首过效应。 2不同剂型口服给药吸收速率为:水溶液>散剂>片剂。 ? 不同药剂所含的药量虽然相等，药剂当量相同，药效强度不尽相等。因此需要用生物当量，即药物不同制剂能达到相同血药浓度的剂量比值，为比较标准。 4 分布:药物从血液循环进入组织间液及细胞 血眼屏障(blood-eye barrier):指血-视网膜、血-房水、血-玻璃体三种屏障 5 代谢(生物转化):药物进入机体后，经酶转化变成代谢产物，这个过程称为生物转化(代谢)。其目的是使药物脂溶性降低、极性增加、易排出体外，达到 消除―异物‖的效果。 3.生物转化方式: I相阶段主要是通过氧化、羟化、还原、水解等反应，使药物分子上引入某些极性基团，如-OH、-COOH、-NH2或-SH等，增加其水溶性。 II相阶段是结合反应，药物通过与葡萄糖醛酸、硫酸或醋酸等结合，形成水溶性复合物，从尿、胆汁等排出体外。 (2)代谢的主要酶系:特点:选择性低;变异性大;易受外界因素影响 2.其他:1. 还原:肝微粒体酶可脱卤，还原偶氮基、硝基等2. 水解:血浆、肝等部位的酯酶、酰胺酶可起水解作用3. 结合反应:主要部位为肝、肾 及肠黏膜，包括葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽及乙酰化、甲基化等。 (4)影响因素:1. 遗传因素:表现型和基因型;2. 药物相互作用:诱导剂或抑制剂;3. 其他因素:如年龄因素、疾病因素等。 6、排泄:药物的排泄是药物体 影响因素:肾功能、尿液pH 2) 胆汁排泄:存在重吸收时，形成肝肠循环，可延长药物作用时间。3)肠道排泄(肠液)4)肺排泄(脂溶性高、挥发性大的药物易排出)5)乳汁排泄(偏酸， 注意哺乳时对乳儿影响)6) 其它排泄途径(如汗液、泪液、唾液) 7、药代动力学 (1)时量曲线:ADME为连续变化的动态过程，以血药浓度为纵坐标、时间为横坐标，即得血药浓度-时间曲线(药-时曲线，时量曲线)。其中，主要指 标有:峰浓度(Cmax)——用药后能达到的最高浓度，药峰时间(达峰时间，Tmax)——用药后达到最高浓度的时间，血药浓度-时间 曲线下面积(AUC)——吸收，表观分布容积(Vd)——分布，半衰期(t1/2)——消除，清除率(CL)——消除。( 非血管给药途径一 般时量曲线分为三个时期:潜伏期、持续期和残留期，静脉注射无潜伏期。其中，潜伏期主要反映药物的吸收和分布，持续期主要与药物 的吸收和消除有关，残留期主要反映药物的消除。) 生物利用度:药物从某制剂吸收进入全身血循环的速度和程度。用于评价药物制剂质量的重要指标，也是选择给药途径的依据之一，分为绝对生物利用度(F) 和相对生物利用度(Fr)。 绝对生物利用度(F) F指血管外给药后，吸收进入血循环的药物量占所给予的药物总量的比例。AUC血管外AUC静脉注射 - 7 - 相对生物利用度(Fr) Fr指血管外途径给予的两种制剂等剂量使用后，二者吸收进入血循环的药物量之比 (3)速率过程与速率常数 受试制剂的AUC参比制剂的AUC dc ,KC 1. 一级速率过程:简单扩散过程 dt(K为一级速率常数) 半衰期t1/2=0.693/K dc ,K0 2. 零级速率过程:主动转运和易化扩散过程 dt(K0为零级速率常数) 半衰期t1/2=C0/2K0 3. 时量曲线的两个时相 分布相(α相)——给药后药物随血流进入中央室，再分布到周边室，该时相主要与分布有关，故称分布相。 消除相(β相)——分布逐渐达到平衡后，血药浓度下降主要与药物从中央室消除有关，称为消除相。 4. 半衰期 生物半衰期(biological half-lifetime)——药物效应下降一半所需的时间。血浆半衰期(plasma half-life time)——药物的血浆浓度下降一半所需的时间。消除半衰期——消除相时血浆药物浓度降低一半所需的时间。(半衰期对于调整用药剂量和用药间隔时间有重要作用。当药物在体 总清除率:CL总= CL肾+CL肾外，一般即肝、肾清除率等之和。 清除率根据血药量与药时曲线下面积的比值计算。 CL总 静脉给药:X0FX0CL总 AUC 血管外给药:AUC 稳态及稳态药动学参数:在恒定给药间隔时间重复给药时 ，当一个给药间隔 个半衰期到达稳态。恒速静滴时坪浓度呈水平直线。 1 主要参数:稳态血药浓度(坪浓度):CSS 最高稳态血药浓度:(CSS)max 最低稳态血药浓度:(CSS)min 平均稳态血药浓度:Cav(AUC/t，稳态过程单位时间的平均血药浓度) 维持剂量:Dm 2. 给药方式与影响:缩短给药时间、增加给药剂量、负荷量给药 1、稳态浓度的高低与给药总量呈正比(故缩短给药时间、增加给药剂量，其坪浓度均增大);2、稳态浓度的波动幅度与给药间隔呈正比; 3 、达到稳态的时间与t1/2呈正比 稳态的药-时曲线 - 8 - 影响药效的因素:机体因素(1)年龄及体重(2)性别 功能和病理状态的影响(1)功能状态(2)病理状态 个体差异和遗传因素(1)个体差 1. 量 的差异2. 质的差异(2)遗传因素 种属差异 药物因素 第1章 药理学总论——绪言 药理学:研究药物与机体(包括病原体)相互作用的规律及其原理的科学。包括药动学和药效学。 药动学:即药物代谢动力学，研究药物在机体影响下所发生的变化及其规律。 药效学:即药物效应学，研究药物对机体的作用及作用机制。 第2章 药物代谢动力学 首过消除:从胃肠道吸收入门静脉系统的药物在到达全身血循环前必先通过肝脏，使进入全身血循环 药物效应动力学 效能:随着药物剂量或浓度的增加，效应也增加，当效应增加到一定程度后，若继续增加药物浓度或剂量而其效应不在继续增加，这一药理效应的极限称为最大效应也称效能。 效价强度:指能引起等效反应(一般采用50%效应量)的相对浓度或剂量，其值越小则强度越大。 治疗指数:半数致死量和半数有效量的比值 (LD50/ED50)称为治疗指数，用以 表示药物的安全性。比值越大相对安全性越大，反之越小，并不完全可靠。 何为药物不良反应，药物不良反应主要包括哪些类型,请举例说明。 凡与用药目的无关，并为病人带来不适或痛苦的反应统称为药物不良反应。包括: 1)副反应:在常用剂量下与治疗目的无关的效应(副作用)。发生的常用剂量下，不严重，难避免的。如阿托品用于解除胃肠痉挛时，引起口干、心悸、便秘等副反应 2)毒性反应:药物量大或蓄积体内时发生的危害性反应，一般比较严重，可以预知和可避免的。分为:?急性毒性反应?慢性毒性，致癌、致畸胎、致突变三致反应也属于慢性毒性范畴。企图增加剂量或延长疗程以达到治疗目的是有限度的，过量用药是十分危险的。3)后遗效应:指停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应。如服用巴比妥类催眠药后，次晨出现乏力、困倦等现象 4)停药反应:突然停药后原有疾病的加剧，又称回跃反应。如久服可乐定降压药，停药次日血压明显回升。5)变态反应(过敏反应):指与药理作用无关的病理性免疫反应。不可预知，有皮疹、发热、休克等表现 6)特异质反应:特点-遗传异常的免疫反应;与剂量成比;与固有药理作用基本一致;药理拮抗药有效。如对骨骼肌松弛药琥珀胆碱发生的特异质反应时由于先天性血浆胆碱酯酶缺乏所致。 第4章 影响药物效应的因素 耐受性:耐药性为机体在连续多次用药后反应性降低。增加剂量可恢复反应，停药后耐受性可消失，再次连续用药又可发生。 依赖性:依赖性是在长期应用某种药物后，机体对这种药物产生了生理性的或是精神性的依赖和需求，分生理依赖性和精神依赖性两种。 耐药性:指病原体或肿瘤细胞对反复应用的化学治疗药物的敏感性降低，也称抗药性。 - 9 -