超敏反应

超敏反应 药物超敏反应综合征的研究进展 马德敏 (山东农业大学 生命科学学院 山东 泰安 271000) 摘要: 药物超敏反应综合征(drug-induced hypersensitivity syndrome,DIHS)是由 一些特殊药物引起的不良反应，其临床现为突然发生的泛发性皮肤损害，伴发 热、淋巴结肿大、血液学异常(嗜酸性粒细胞增多)以及多脏器受损，具有迟发性 的特点，主要诱发超敏反应的药物为芳香族类的杭癫痈药和磺胺类药物，已报道 的DIHS相关病毒包括人疱疹病毒-6、EB病毒(EBV)、巨细胞病毒( CMV) 、 副黏病毒。该病的死亡率达10%—20 %，其发生机制尚不清楚，可能涉及敏感药 物代谢途径异常、厄疹病毒感染与再激活、个体遗传易感性等众多因素。阐明 DHS发生的可能机制将对揭示该病征的本质、提高疾病风险预侧以及指导临床安 全用药具有重要意义。 关键词: 药物超敏反应综合征;人疱疹病毒-6;疱疹病毒再活化 Research Progress of Drug-induced Hypersensitivity Syndrome Ma De-min(Shandong Agricultural University College Of Life Sciences，Shandong Province Taian，271000，China) Absrtact:Drug-induced hypersensitivity syndrome(DIHS) is caused by some specific drugs with its mortality rate of about 10% to 20%.DHS presents clinically as an extensive cutaneous rash,hematologic abnormalities with eosinophilia and atypical lymphocytes,and some organ late onset.The sensitized drugs associated greatly with DHS damages.And it is characterized by are ranged to anti-nnnvnleante and enlfnnamidee.Recent studies indicate that pathogenesis oI DIHS is an immunologic reaction caused by drug and viral reactivation.The pathogenesis of this syndrome is still unclear,but these causes could be involved as the defioiency of metabolic pathway for some sensitized drugs,sequential reactivation of herpes virus family,diversity of genetic predisposition,ect.The exploration of DHS mechanism will provider a guiding significance for revealling the nature of this syndrome and improving the disease risk prediction and choosing rationally medicines. Key words: Drug-induced hypersensitivity syndrome;HHV-6;Herpesvirus reactivation 药物反应又称为药物不良反应(Adverse drug reactions,ADR)泛指与用药目的无 关、可造成机体不适或者功能性、乃至器质性损害的一类反应，其临床表现多种 多样，产生的危害各不相同。药物超敏反应综合征(Drug-induced hypersensitivity syndrome，DIHS) 便是ADR的严重类型之一。DIHS常表现为应用致敏药物2-6周 内，患者突然出现发热、皮肤损害( 面部水肿、躯干上部及上肢的麻疹样皮损、 或剥脱性皮炎损害) 、淋巴结肿大、血液学异常( 非典型性淋巴细胞及嗜酸性粒 等。细胞增多) 及多脏器受累( 如肝炎、心肌炎、间质性肾炎及肺炎)1951年 Allday 首次报道了氨苯砜综合征，随后类似的报道如药疹伴嗜酸性粒细胞增多和 系统症状，磺胺吡啶所致血清病样综合征，抗惊厥药过敏综合征，直至 1994 年， Roujeau 将具有发热、皮疹以及内脏受累的急性、潜在致死性特异药物不良反应 命名为DIHS。1996年，法国的Bocquet等首次将这一类药物反应正式命名为伴有 嗜酸性粒细胞增多及系统症状的药疹(drub rash with eosinophilia and systemic symptoms,DRESS)，又被称为DHS。流行病学调查发现，在服用抗癫痫药或磺胺类 药物的个体中，DIHS发生率约为1/10 000 ~1/1 000，其死亡率却高达10%~20%，是 临床诊疗中的棘手问题之一。目前的研究认为，药物是激发DIHS的主要原因， 尤其是芳香族类的抗癫痫药和磺胺类药物，但其发生机制仍不清楚。深入阐明 DIHS发生机制将对预防其发生或降低其发生率提高疾病风险预测能力以及指导临床安全用药具有重要意义。 1 DIHS 定义 药物超敏反应综合征 是由特定药物引起的严重药物不良反应，具有潜在的致死性，文献报道 DIHS 的死亡率可高达 30%~50%。临床表现为发热(高于38摄氏度)、全身广泛多形性皮损、淋巴结肿大、血液系统异常如嗜酸性粒细胞增多及非典型的淋巴细胞增多，其表现不仅有皮肤病变，还伴随内脏器官受累，引起肝炎、肾炎、肺炎等。常在服用原因药物2到6周发病，停用药物之后仍可出现病情恶化。 2 引起 DIHS 相关药物 引起 DIHS 的药物类型比较局限，主要包括抗癫痫药，磺胺类药物、环氧酶抑制剂、抗心律失常药、以及抗真菌药、偶见于氨腈、抗逆转录酶抑制剂。 2.1 抗癫痫药 主要见于芳香族抗癫痫药，如卡马西平、苯妥英、苯巴比妥、加巴喷丁，本类药物引起DIHS可能与芳香环有关。Oskay等对抗癫痫药引起的 DIHS 发现23例患者中15例曾因肿瘤、动脉瘤、脑外伤而有过脑部外科手术史，术后常规使用抗惊厥药，其他患者除1例是服用卡马西平治疗带状疱疹后遗神经痛，其余均为癫痫而服用相关药物。Caubet等报道过服用拉莫三嗪治疗癫痫的患者，在用药3周出现高热，全身淋巴结肿大，广泛性剥脱性皮炎，伴发暴发性肝炎及广泛 病毒血症。 的肝坏死，PCR检查示人疱疹病毒-6(HHV-6) 2.2 磺胺类药物 土耳其学者Balci等报道青少年类风湿关节炎患者，在使用柳氮磺吡啶后出现 DIHS。Naniwa等报道1例患有广泛性硬皮病、肌炎、间质性肺炎的老年患者在服用磺胺甲唑/甲氧苄啶3周后出现发热、全身泛发性红斑、非特异性淋巴结肿大。2例均通过相关药物接触史，临床表现以及实验室检查确诊。 2.3 环氧酶抑制剂 近年来关于非选择性环氧酶-2抑制剂别嘌呤醇引起 DIHS 的报道较多，Gyotoku等报道老年患者在服用别嘌呤醇一个月后出现全身泛发性红斑，唇部溃烂，肝肾功能衰竭。Kawakami等报道首例由于非选择性环氧酶抑制剂阿司匹林治疗川崎病导致的 DIHS。 2.4 抗心率失常药 Yagami等报道在服用抗心律失常药美西律后引发的发热，全身泛发丘疹，淋巴结肿大，肝炎，斑贴试验显示对美西律呈现阳性反应。 2.5 抗真菌药 Sano等报道甲癣患者在服用特比奈芬治疗1周，出现高热，淋巴结肿大，全身红疹以及肝功受损等DIHS 相关症状，该患者除 DIHS 一般表现外，还伴随有回肠穿孔。 2.6 氨腈 日本学者报道，慢性酒精中毒的患者在服用氨睛 1个月后出现高热，淋巴结肿大，颜面部浮肿，嗜酸性粒细胞增多，肝肾功能异常，以及血清 IgG水平降低。 3 发病机制 因为简单的药物病原学不能解释DIHS的特有征象,如延缓发生、停用致敏药物后反常的临床症状加重和逐步出现的多脏器、多系统衰竭,人们将对该疾病发病机制的研究转向了病毒感染以及超敏反应介导的病毒再活化的相互作用。目前, 比较被认可的说法是受累病人免疫系统中病毒和药物相互作用导致了临床上的复杂情形。 研究证实,DIHS和HHV-6(human herpesvirus 6)感染相关,还和疱疹病毒家族几个其它的病毒再活化相关，如HHV-7(human herpesvirus 7),EBV(Epstein Barr virus)和CMV(cytomegalovirus)。 HHV-6感染在人群中普遍存在,健康成人中约60%,90%有HHV-6感染的证据。婴幼儿原发感染一般发生在出生6个月,2岁,高峰期在6,9个月,其后在机体的单核-巨噬细胞或骨髓前体细胞和唾液腺内建立潜伏感染,当机体免疫功能低下时可被再激活。HHV-6有两种血清型,即HHV-6A和HHV-6B。研究证实HHV-6B是药疹的致病因素。最近的报道显示,HHV-6可由染色体被整合到宿主DNA,被染色体整合的HHV—6造成这种实验结果可能是由于疾病初调节性T细胞增殖而过后这种细胞又因为细胞凋亡而减少。有几种细胞因子是升高的,特别是典型的炎症因子:肿瘤坏死因子(TNF-α)、白介素-6(IL-6)在HHV-6感染之前是升高的。有趣的是,对于大多数患者来说在病毒感染期间IL-6是测不到的,在感染后又升高。 3.1 人疱疹病毒-6 HHV-6是一种嗜人淋巴细胞病毒，有两种血清型，HHV-6B和 HHV-6B，其中HHV-6B是导致DIHS的主要致病类型。 3.2 EB病毒 EB病毒( EBV) 是具有复杂基因组的人类疱疹病毒，人群中感染率极高，与多种人类疾病尤其是恶性肿瘤密切相关(主要引起传染性单核细胞增多症( IM) ，伯基特淋巴瘤，鼻咽癌，其中IM的临床表现与DIHS及其相似。EBV在口咽部和唾液腺上皮细胞中复制，而后病毒感染B淋巴细胞。 3.3 巨细胞病毒 人群中巨细胞病毒感染非常常见，多呈隐性感染或潜伏感染(原发感染恢复后病毒常在多形核细胞、T淋巴细胞、血管内皮细胞、肾上皮细胞和唾液腺中潜伏，当机体处于免疫抑制、患病或化疗后被激活，引起多种疾病。在日本，CMV的再活化是引起DIHS一个重要因素，可在疾病后期到CMV—DNA。 3.4副黏病毒 副黏病毒属于呼吸道病毒，主要包括副流感病毒"麻疹病毒和腮腺炎病毒，是新近报道的与DIHS有关的病毒。 4 临床特点 DIHS多于开始服用致敏药物之后的3周至数月(平均4周)发病。最初的主要特点是发热,大多数患者随后出现颜面浮肿和麻疹样红斑。在一些病例中,特别是未停致敏药物时,就出现了严重的剥脱性皮炎。此外尚可出现脓疱和紫癜等损害,并常伴有面部、眼睑水肿,数天后可发展成硬性或浸润性斑块,尤其在手足部,具有一定的特征性。肝肿大、肝炎、脾大和血液学异常是较常见的,而黏膜累及是很轻微的。肺炎、间质性肾炎和心脏炎也见报道。临床症状于停用致敏药物之后仍持续存在,好转常需1个月以上。典型病例临床表现为双峰性,第1次高峰症状与药物过敏相关,而第2次高峰症状则与HHV-6再激活密切相关,这有别于一般的药疹停用致敏药物之后立刻发病,一旦停药迅速缓解。DIHS的死亡率是20%,与老年、肾脏累及、黄疸性肝炎和CMV再活化有关。近来的病例报道显示于很高比例的患者进展为自身免疫性疾病,如1型糖尿病和甲状腺功能减低症。这些自身免疫性疾病甚至在DIHS治愈后的几年都有可能发生。虽然并发症是罕见的,但边缘叶脑炎、甲状腺疾病、肾衰竭、脾破裂等见诸报道。最近报道了1例与 CMV再活化相关的DIHS的致命性小肠结肠炎。 5 诊断 主要诊断标准:?投用某些特定药物之后迟发型发病并迅速扩展为红斑,多数情况下进展为红皮病。?停用原因药物之后,症状仍可迁延2周以上。?伴有38?以上的发热。?伴发肝功能损害。?伴发血液学改变,常具下列1项以上:a.白细胞增多(>11 000/mm3);b.出现异型淋巴细胞(>5%);c.嗜酸性粒细胞增多(>1 500/mm3)。?淋巴结肿大。?HHV-6再激活。典型DIHS具备上列全项;非典型DIHS具备1,5项,其中第4项也可表现为其他脏器重度损害。参考诊断标准:?原因药物多为抗惊厥药、氨苯砜、水杨酰偶氮磺胺吡啶、别嘌醇、米诺环素及美西律等,多于服用后2,6周发病。?皮疹在早期表现为红斑丘疹型或多形性红斑形,尔后可进展为被认为是先天性感染的主要模式,这一点也在DIHS患者中被证明。因为HHV-6的再活化仅在DIHS中能检测到,而未见于其他类型的药疹,所以日本学者认为,HHV-6再活化应作为诊断DIHS特异且敏感的诊断试验,甚至被称为诊断DIHS的“金标准”。 6 治疗 ?及时确诊,并且停用所有可疑药物,多饮水或输液以促进致敏药物的排出。?应用糖皮质激素(GC)。由于糖皮质激素有使病毒再激活增强甚至引起播散感染的危险,临床医生应用糖皮质激素的态度应该慎重。一般泼尼松用量为每日0.5,1mg/kg,可以迅速改善临床症状和实验室指标。?免疫球蛋白(IVIG)冲击疗 /d,共用3d。有病例报道称N-乙酰半法。静脉注射用人免疫球蛋白剂量10,20g 胱氨酸和免疫球蛋白联用是有效的。?抗病毒治疗。针对HHV-6再激活,有作者建议应用更昔洛韦(ganciclovir)。在1例应用阿昔洛韦(acyclovir)的病例中,应用抗病毒药物对于临床症状的缓解貌似无效,但是停用阿昔洛韦后患者血液中HHV-6DNA是阳性的。这说明应用抗病毒药物可以阻止病毒再活化。?血浆置换疗法。适用于DIHS、SJS、TEN等重症药疹患者,尤其是伴有免疫低下或者重症感染而不宜采用GC冲击疗法或者GC冲击疗法无效的重症药疹患者,可联用IVIG。每日1次或隔日1次,3次为1个疗程。?常规给予抗生素预防感染。由于DIHS药疹患者常处于高敏状态,容易发生多元过敏或交叉过敏,故选用抗生素应极为慎重,应选择与致敏药物结构不同的抗生素,或选择发生过敏反应少的抗生素,如红霉素、林可霉素、磷霉素、第三代头孢菌素等,还应结合细菌药物敏感试验结果来筛选抗生素。 7 总结 DIHS的发病机制虽尚未明确,但是随着研究的不断深入开展,目前认为DIHS发生的必要元素有:致敏药物、病毒感染以及两者在免疫系统中的相互作用。医 后几周出现的发热持生们在临床工作中要对那些应用药物(尤其是抗惊厥药物) 怀疑态度。开展HHV-6IgM及IgG检测对于DIHS诊断有指导意义。在治疗方面,关键是要采取综合治疗的手段,积极防治并发症,降低DIHS患者的死亡。 参考文献 1.Mansur AT .Pekcan Yasxar S,Gktay F.Anticonvulsant hypersensitivity syndrome:clinical and laboratory features [J].Int J Dermatol,2008,47(11):1184-1189. 2.毛太生，毛宁.药物超敏反应综合征一例.中国医药导报.2011，July;3(24):107-108. 3.桥本公二 DIHSの経緯診斷基準.医学ぁゅみ，2003，205:951. 4.由品英主编，常用进口药物手册[M].天津:天津科技翻译出版社，1995:48-55. 5.卜行宽，李芳丽，曹真等。氧氟沙星滴耳剂治疗化脓性中耳炎临床和细菌学观察[J].临床耳 鼻咽喉科杂志1994,8(5):296-297. 6.文定厚，泰利必妥滴耳剂治疗中外耳感染30例[J]，西医学，1994,9(2)212-214. 7.穆国尧，张慧琳，卢毅,等，阿奇霉素治疗呼吸道及皮肤软组织感染的临床探讨[J].四川医学，1997(3):154. 8.上海复旦大学遗传研究所，遗传学词典(M).北京科学出版社，1979:21-81. 9.孙立英,郭胤仕.气传变应原对呼吸道过敏性疾病的影响[J].中华哮喘杂志:电子版,2010,4(6):347-349. 10. 中华医学会.饮酒指南[M].北京:中华医学会,2008:3. 11. 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