年产13吨伐昔洛韦车间工艺设计

年产13吨伐昔洛韦车间工艺设计 医药化工学院  制药专业  学生：严国平    指导教师： 目录 前言 盐酸伐昔洛韦化学名L一缬氨酸2-[(2-氨基-l，6- 二氢-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]乙酯盐酸盐，临床主要用于治疗水痘带状疱疹及I型、II型单纯疱疹等病毒感染。本设计介绍了年产13吨伐昔洛韦车间生产工艺设计，本项目生产伐昔洛韦采用的是化学合成法，以阿昔洛韦为主要原料经酯化、氢化反应得到粗品，在经精化得到产品。其中酯化反应产率为90%，氢化反应产率为90%，根据理论计算设计生产工艺。 本设计说明书正文部分包括伐昔洛韦的产品概述、工艺路线论述、全流程物料衡算、设备选型与计算、车间布置设计、工程经济等内容，并绘制了一系列相关的工艺图，包括全流程带控点流程图和不带控点流程图各一张、物料流程框图、车间平、立面布置图、精烘包平面示意图。 本设计是初次设计，简单设计了生产伐昔洛韦的运用较广的生产工艺，设计思虑如下：物料衡算，先根据生产要求，以两天一批算出每批成品量，求出每批需投入的原料量，在进行其他原料、中间产品等的计算。设备的选型与校核实根据物料衡算来设计的，车间设备布置详见附。设计任务时间紧再加上设计经验不足，难免有错误之处，望老师批评指正。 第一章 设计任务概述 1.1 年产量与工作日 1.1.1年产量    13t/年 1.1.2工作日    330d 1.2 产品概述 1.2.1产品名称 1.中文名  伐昔洛韦 2.英文名  Valacyclovir 3.化学名  L一缬氨酸2-[(2-氨基-l，6- 二氢-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]乙酯 1.2.3 结构 分子式：C13H20N6O4 分子量：324.34 1.2.4 理化性质 本品为白色或类白色粉末，无臭，本品在水中易容，甲醇中溶解 1.2.5临床应用 伐昔洛韦(valaciclovir, VCV)是葛兰素史克公司继阿昔洛韦(aciclovir, ACV)之后研制的新一代抗病毒药 ,主要用于治疗水痘带状疱疹及Ⅰ、Ⅱ型单纯疱疹病毒感染，包括初发和复发的生殖器疱疹病毒感染，伐昔洛韦更高于阿昔洛韦的生物利用率，对乙肝也有明显的治疗效果，国外文献还报道了伐昔洛韦对巨细胞病毒和EB病毒活性增强，能预防由巨噬细胞引起的视网膜炎。 1.2.6 国内外研究现状 目前国内主要的合成路线是用阿昔洛韦与N-苄氧羰基-L-缬氨酸缩合，再经Pd／C氢化脱苄氧羰基得，因为此法工艺相对稳定，但Pd／C用量大，成本较高，且需耐压设备。本品可以用于阿昔洛韦的所有适应症，国外已成功地取代ACV作为治疗带状疱疹、单纯疱疹和生殖器疱疹的一线药。 1.3 原料的选择与质量 1.3.1主要原料 DMF、阿昔洛韦、DCCD、MAP、乙酸、甲醇、Pd/C、氢气、水、丙酮、CBZ-L-valine 1.3.2原料的质量标准 原料名称 质量标准 DMF 含量≥99% 阿昔洛韦 白色结晶性粉末；含量≥98% DCC 白色有气味的晶体；试剂级 DMAP 白色粒状结晶性不低于99%；试剂级 CBZ-L-valine ≥98.0%；工业 甲醇 无色澄明液体，略有酒精气味；≥99.5%；工业 Pd/C 10% 氢气 含量≥99% 溶解水 自来水 丙酮 透明液体；工业 乙酸 95% 第二章 生产工艺选择 2.1 工艺选择说明     查阅文献得到多种合成伐昔洛韦的路线，不是产率不高就是产品不稳定或等诸多问题，经论证，采用国内主要在应用的合成方法，即阿昔洛韦与CBZ-L-valine反应成酯，再经过氢化反应得到目标产物，此法相对其他工艺路线不会影响产品的产量和质量，比较符合经济，资源等条件，而且原料价廉，而且收率高，效益好。 2.2 工艺过程及工序划分 2.2.1工序过程   阿昔洛韦与CBZ-L-valine反应成酯，再经过氢化反应得到伐昔洛韦。其详细的反应历程如下：           缩合物中间体                                      伐昔洛韦              2.2.2工序划分 酯化反应阶段：以DMF、阿昔洛韦为原料，加热加入DCC、CBZ-L-valine、DMAP 降至室温，搅拌反应30h，浓缩加甲醇、结晶，干燥，得缩合物中间体 氢化反应阶段：加甲醇、Pd/C搅拌，通入氢气5h，过滤浓缩至干，加水，过滤加丙酮用95%乙酸重结晶。 2.3各步收率 酯化反应阶段:      中间体缩合物的产率为90%。 氢化反应及精制阶段：目标产物伐昔洛韦的产率为90%。 总收率：90%×90%=81% 第三章 工艺流程设计 3.1工艺设计说明 工艺流程设计是车间设计的中心，最基础也是至关重要的一步，因为车间工艺设计的其他项目如设备选取、车间布置、管道流程等均受工艺流程限制。伐昔洛韦采用间歇生产模式，经过一系列的合成反应先得到中间产物，再经氢化反应得到粗品，精制最后得到成品。 3.2 生产工艺介绍 3.2.1酯化反应 3.2.1.1操作流程 在干燥的酯化反应釜中，将计量好的DMF用真空抽入搪玻璃反应罐中，开启搅拌，加入计量好的阿昔洛韦，加热至60℃，依次加入计量好的CBZ-L-valin、DCC、DMAP，保温30min后，降至室温，搅拌反应36小时。TLC反应完成。过滤，滤液减压浓缩至干。加入甲醇，加热，冷却至5℃，结晶，干燥，得缩合物中间体CBZ-L-valin-acyclovir。收率90%。 3.2.1.2反应历程 3.2.1.3注意事项 甲醇是易燃、易挥发的有毒液体，工作时要做好防护。 3.2.2氢化反应 3.2.2.1操作流程 将上步缩合物中间体加入装有计量好的甲醇的氢化罐中，加入计量好的Pd/C,开搅拌，常压通入氢气，反应5小时，过滤，将滤液浓缩至干，加入计量好的水，过滤，除去微量不容物。将计量好的丙酮加入上述滤液中，固体析出，过滤，用95%乙酸重结晶。收率为90%。 3.2.2.2反应历程           缩合物中间体                                      伐昔洛韦          3.2.2.3注意事项 反应要通入氢气，所以工作时应要可控制温度，注意防火，以免发生爆炸。 3.3工艺流程框图 3.4带控点流程图（PID）（见附图） 第四章 物料衡算 4.1衡算标准： 采用间歇操作，以每批投料量为基准；计算单位：Kg 4.2设计任务要求 一年按工作330天计算，剩余35天用于生产设备检修，则一年生产330/2=165个周期，每个周期生产伐昔洛韦成品量为78.79Kg，年产量为13吨。 4.3 投料配比 4.3.1 酯化反应投料配比 原料 规格 重量比 备注 DMF 含量≥99% 50 体积/质量 阿昔洛韦 含量≥99% 1 DCC 试剂级 2 DMAP 试剂级 0.15 CBZ-L-valine 工业 1.575 甲醇 工业 50 体积/质量 4.3.2氢化反应投料配比 原料 规格 重量比 备注 缩合物中间体 自制 1 甲醇 工业 37.5 体积/质量 Pd/C 10% 0.125 氢气 含量≥99% 通入5小时 溶解水 自来水 5 体积/质量 丙酮 工业 35 体积/质量 乙酸 95% 4.4酯化反应的物料衡算 4.4.1各原料质量标准和配比表 原料名称 投料量（Kg） 规格 重量比 DMF 3190.05 含量≥99% 50×0.9445 阿昔洛韦 67.55 含量≥99% 1 DCC 135.1 试剂级 2 DMAP 10.13 试剂级 0.15 CBZ-L-valine 106.39 工业 1.575 甲醇 2674.98 工业 50×0.792 总计 6184.2 4.4.2计算过程 设本步反应的转化率为90%，其他各步操作损失不计，总收率为90%总进料为6184.2kg; 缩合物中间体的产量：67.55÷225×458×90%=123.75kg 剩余阿昔洛韦：67.55×（1-90%）=6.67kg 消耗CBZ-L-valine：67.55÷225×251×90%=67.82kg 剩余CBZ-L-valine：106.39-67.82=38.57kg 生成水的量：67.55÷225×18×90 %=4.86 假设溶剂、反应助剂的回收率均为98%，那么, DMF回收量：3190.05×98%=3126.25kg DCC 回收量：135.1×98%=132.40kg DMAP回收量： 10.13×98%=9.93kg 甲醇回收量：2674.98×98%=2621.48kg 所以废料量=6184.2-67.55-106.39-3126.25-132.40-9.93-2621.48+4.86=125.06 4.4.3酯化过程的物料衡算一览表 进料 出料 名称 质量（Kg） 质量% 名称 质量（Kg） 质量% DMF 3190.05 51.58 缩合物中间体 123.75 2.00 阿昔洛韦 67.55 1.09 阿昔洛韦 6.76 0.11 DCC 135.1 2.18 CBZ-L-valine 38.57 0.62 DMAP 10.13 0.16 DMF 3126.25 50.55 CBZ-L-valine 106.39 1.72 DCC 132.40 2.14 甲醇 2674.98 43.27 DMAP 9.93 0.16 甲醇 2621.48 42.40 废液 125.06 2.02 总计 6184.2 100 总计 6184.2 100 4.5氢化反应物料衡算 4.5.1各原料质量标准和配比表 原料名称 投料量（Kg） 规格 重量比 缩合物中间体 123.75 自制 1 甲醇 3675.38 工业 37.5×0.792 Pd/C 15.47 10% 0.125 溶解水 618.75 自来水 5×1.0 丙酮 3413.03 工业 35×0.788 氢气 0.49 含量≥99% 总计 7846.87 4.5.2计算过程 设本步反应的转化率为90%，其他各步操作损失不计，总收率为90% 进料为上步缩合物中间体123.75kg; 伐昔洛韦的产量为：123.75÷458×324×90%=78.79kg 副产物的产量为：123.75÷458×136×90%=33.07kg 剩余缩合中间体：123.75×（1-90%）=12.38kg 消耗氢气的量为：123.75÷458×2×90%=0.49kg 假设溶剂、反应助剂的回收率均为98%，那么 甲醇的回收量为：3675.38×98%=3601.87kg Pd/C的回收量为：15.47×98%=15.16kg 丙酮的回收量为：3413.03×98=3344.77kg 废料量=（3675.38+15.47+3413.03）×2%+618.75+33.07=793.90kg 4.5.3氢化过程的物料衡算一览表 进料 出料 名称 质量（Kg） 质量% 名称 质量（Kg） 质量% 缩合物中间体 123.75 1.58 缩合物中间体 12.38 1.58 甲醇 3675.38 46.84 甲醇 3601.87 45.90 Pd/C 15.47 0.197 Pd/C 15.16 0.19 溶解水 618.75 7.89 丙酮 3344.77 42.63 丙酮 3413.03 43.487 伐昔洛韦 78.79 1.00 氢气 0.49 0.006 废液 793.90 10.12 总计 7846.87 100.00 总计 7846.87 100.00 第五章 主要设备选择 5.1酯化反应工 5.1.1酯化反应罐 5.1.1.1各物料的投料量与物料参数 原料名称 投料量（Kg） 密度（Kg/L) 体积（L） DMF 3190.05 0.9445 3377.5 甲醇 2674.98 0.792 3377.5 【注】：①投料量按物料衡算中的数据。 ②体积=投料量/密度。 ③固体物料的体积忽略不计。 每批投料量的总体积=DMF的体积+甲醇的体积=3377.5+3377.5=6755L 5.1.1.2搪玻璃闭式搅拌反应罐的参数 因为此步的反应没有沸腾现象，所以假设装料系数为0.75-0.85，先取0.85则选型体积=每批的体积/装料系数=6577/0.85=7947L，查《化工工艺设计手册》（下）（第二版）第4-429页，选择搪玻璃闭式搅拌反应罐（HG/T2372-92）一台。公称容积为8000L，实际容 积为8976L，叶轮搅拌器，各参数见下表： 公称容积 8000L 公称直径DN,mm S系列 2200 计算容积V,L 8976 容积系数 0.89 夹套传热面积，m2 16.52 公称压力，MPa 容器内 1.0 夹套内 0.6 介质温度及容器材质 0℃-200℃ (材质为Q235-A、Q235-B) 支座型式、规格及数量 支承式 4t×4 悬挂式 A5×4 参考重量，Kg 4990 5.1.1.3减速机的选型 搅拌轴的公称直径dN,mm 95 电动机的功率，KW 叶轮式搅拌器 7.5 桨式搅拌器 搅拌轴公称转速，r/min 叶轮式为125，桨式80或125 电动机型式 Y型或YB型系列（同步转速1500r/min） 传动装置 机型1 减速机型号 CWS1601-400 5.1.1.4管口尺寸 （公称容积6300L，S系列：公称直径为1900mm） 封头 人孔 m 灯孔 s 压力套口 p 温度计套管口 备用口 加料口 搅拌孔 e 罐盖 h t1 T2 a b c d 400×300 125 125 200 200 150 150 150 150 150 500 夹套及罐体 蒸汽进口或 液体出口 凝水 出口 液体喷嘴管口 及喷嘴规格 不凝性气体排放口 残液 放净口 罐体 放料口 l1 l2 l3 n1 n2 n3 gin kni f 80 80 80 65（65A） 65（65A） 65（65A） 3/4 3/4 125 5.1.1.5主要尺寸 D0 D1 D2 D3 D4 d N 1540 2400 2734 1700 800 95 d1 -H0 -H1 H H2 H3 机型1 机型1 95 4875 1545 2823 1300 197 H4 H5 H6 H7 H8 H9 850 1500 360 2150 530 93 B1 B2 B3 Z-φ Z1-φ1 550 470 770 4-36 4-36 【核算】 1.周期：反应一批的时间为15小时。 2.每批投入物料的体积V=总体积/1=6755/1=6755L 所以Φ=每批投入物料的体积/公称体积=6755/8000=0.84 酯化反应罐在非沸腾状态下反应，Φ应在0.75—0.85之间，所以符合要求。 5.2氢化反应工段 5.2.1氢化反应罐 5.2.1.1各物料的投料量与物料参数 原料名称 投料量（Kg） 密度（Kg/L) 体积（L） 甲醇 3675.38 0.792 4640.63 溶解水 618.75 1.000 618.75 丙酮 3413.03 0.788 4331.26 【注】①投料量按物料衡算中的数据。 ②体积=投料量/密度。 ③固态物料的体积忽略不计。 每批投料量的总体积=丙酮的体积+甲醇的体积+水的体积                   =4331.26+4640.63+618.75=9590.64L 5.2.1.2搪玻璃闭式搅拌反应罐的参数 因为此反应没有沸腾现象，所以假设装料系数为075-0.85，先取0.85，则选型体积=每批的体积/装料系数=9590.64/0.85=11283.1L，查《化工工艺设计手册》（下）（第二版)第4-430页，选择搪瓷玻璃闭式搅拌反应罐（HG/2372-92）一台。公称容积为12500L,实际容积为13651L,叶轮搅拌器，各参数见下表： 公称容积 12500L 公称直径DN,mm L系列 2200 计算容积V,L 13651 容积系数 0.92 夹套传热面积，m2 24.89 公称压力，MPa 容器内 0.25、0.6或1.0 夹套内 0.6 介质温度及容器材质 0℃-200℃ (材质为Q235-A、Q235-B) 支座型式、规格及数量 支承式 8t×4 悬挂式 A10×4 参考重量，Kg 9610 5.2.1.3减速机的选型 搅拌轴的公称直径dN,mm 110 电动机的功率，KW 叶轮式搅拌器 15 桨式搅拌器 15 搅拌轴公称转速，r/min 叶轮式为125，桨式80或125 电动机型式 Y型或YB型系列（同步转速1500r/min） 传动装置 机型1 减速机型号 CWS1601-400 5.2.1.4管口尺寸 （公称容积12500L，L系列：公称直径为2200mm） 封头 人孔 m 灯孔 s 压力套口 p 温度计套管口 备用口 加料口 搅拌孔 e 罐盖 h t1 T2 a b c d 400×300 125 125 200 200 150 150 150 150 200 800 夹套及罐体 蒸汽进口或液体出口 凝水出口 液体喷嘴管口及喷嘴规格 不凝性气体排放口 残液放净口 罐体 放料口 l1 l2 l3 n1 n2 n3 n4 gin kni f 80 80 80 80（60A） 80（60A） 80（60A） 80 3/4 1/2 150 5.2.1.5主要尺寸 D0 D1 D2 D3 D4 d N 1540 2400 2734 1700 800 110 d1 -H0 -H1 H H2 H3 机型1 机型1 95 6330 1770 4053 1300 197 H4 H5 H6 H7 H8 H9 850 2100 360 3300 530 93 B1 B2 B3 Z-φ Z1-φ1 550 470 770 4-36 4-36 【核算】 1周期：反应一批的时间为15小时。 2每批投入物料的体积V=总体积/1=9590.64/1=9590.64L 所以Φ=每批投入物料的体积/公称体积=9590.64/12500=0.77 氢化反应罐在非沸腾状态下反应，Φ应在0.75-0.85之间，所以符合要求。 5.3辅助设备的选取 5.3.1酯化反应辅助设备的选取 5.3.1.1 DMF高位罐的选取 DMF的体积为V=3377.5L 取计量罐的装料系数为0.8 则所需的实际容积V=2677.5/0.8=4221.875L 查《化工工艺设计手册》 上册 （第一版修订），选DMF储存罐为立式盆底Dg1600H2200，公称容积为4000L,材质为碳钢的计量罐。 5.3.1.2 甲醇高位罐的选取 甲醇的体积为V=3377.5L 取计量罐的装料系数为0.8 则所需的实际容积V=3377.5/0.8=4221.875L 因为甲醇易挥发，查《化工工艺设计手册》上册 （第一版修订），选甲醇储存罐为立式盆底Dg1600H2200，公称容积为4000L,材质为碳钢的计量罐。 5.3.1.3 压滤器的选取 查《化工工艺设计手册》上册 （第一版修订），选取型号为XMZ250/1200-35-3C,总过滤面积为2500m2，材质为铸铁的板框压滤器。 5.3.2氢化反应辅助设备的选取 5.3.2.1 甲醇高位罐的选取 甲醇的体积为V=4640.63L     取计量罐的装料系数为0.8     则所需的实际容积V=4640.63/0.8=5800.7875L 因为甲醇易挥发，查《化工工艺设计手册》 上册 （第一版修订），选甲醇储存罐为立式盆底Dg1800H2000，公称容积为5000L,材质为碳钢的计量罐。 5.3.2.2 丙酮的高位罐的选取     丙酮的体积为V=4331.26L 取计量罐的装料系数为0.8     则所需实际容积V=4331.26/0.8=5414.075L 因为丙酮易挥发，查《化工工艺设计手册》上册 （第一版修订），选甲醇储存罐为立式盆底Dg1800H2000，公称容积为5000L,材质为碳钢的计量罐。 5.3.2.3 压滤器的选取 查《化工工艺设计手册》上册 （第一版修订），选取型号为XMZ300/1200-35-3C,总过滤面积为300m2，材质为铸铁的板框压滤器。 5.3.2.4 真空烘箱 选择能烘78Kg左右物料，不锈钢材质的真空烘箱。 第六章 经济 原料消耗定额 以每生产1Kg伐昔洛韦为基准，则原材料消耗定额如下表 表6-1：原料消耗定额 原料名称 单耗（Kg/Kg) 原料名称 单耗（Kg/Kg) DMF 40.46 Pd/C 0.2 阿昔洛韦 0.86 溶解水 7.85 DCC 1.71 丙酮 43.29 DMAP 0.13 氢气 CBZ-L-valine 1.35 甲醇 80.55