【doc】新型双氯芬酸钠缓释片的人体相对生物利用度研究

【doc】新型双氯芬酸钠缓释片的人体相对生物利用度研究 新型双氯芬酸钠缓释片的人体相对生物利 用度研究 z. ? 临床药学? 新型双氯芬酸钠缓释片的人体相对生物利用度研究 陈孝伍杰雄赵香兰(中山垦科大学附属笋一医院药学部广州市510080中山匡科大学临 床药理研完所广州市510089)歹7//,), ,^>}.} 摘要8名健康男性志愿者单卉c量交叉口服lO0mg受斌双氯莽酸钠缓释片,扶他林或VoltarenSR100话,Tm?分别为24? l0,2.1?05和44?1.8h;c,分别为602.6?92.8,3337.6?1088.2和761.0?342flng/ml;MRT分别为132?48,2.9? 0.8和7_9?l9h:AUC…分别为48662?6446,53143?534.3和4829l?582.8ng/(ml?h);双氯芬酸钠缓释片和 Vol~a.renSR100相对于扶弛林的生物利用度分别为88.3?132%和86.3?126%一男8名志愿者爻兄口服受试双氯莽酸钠缓释 片(100mg,qd)和扶他林(50mg.bid),连服6天c,分别为5939?134.1,l247.8?5275ng/ral,峰各波动率(F)分刺为 3.8?l2,6.3?2.1拳研究将为新型双氯芬酸钠缓释片的临床应用提供依据 关键词豌氯莽酸钠I药代动力学人体生物利用度 —————,I———,————————''一 AstudyontheRelativeBioavaiinbili竹ofaNovelSustained—releaseDiclofenacSodiumTabletinHealthyVolunteers CHENXiao.WUJiexiong(DepartmentofPharmacy.TheFiratAmliatedHospita1.Sun丫at—se"U~liversitgof Medica1Sciences,Guangzhou510080) ZHA0Xianan(InstituteofClinicalPharmacok~,,SunYat一? nUniversityofMedicalSciences,Guangzhou 510089j ABS1lRACTTheobjectiveofthestudywastocomparetheno~,e1sustained—releasedial~fenacsodiumtablet【A)withtheenteric coateddiclofenaesodium(Voltaren,Bjandthelnternationa]marketeddiclofelinesodiumsu stained—rdeas~forillalion(VoltarenSR10O. C)inasingteoraldose+andtoobse~'eitspeaktroughfluctuationtPTF)comparingtoBinmulti pleoraldosesPlasmaconcentrations determinedbyHPIcAfterasingleoraldoset】DOing)ofeachofthreeformulationslnathewayerossove[design.【heT… was2.4?1.0,2.1?05and4.4?1,8h;theCwflfi6026?92.8,33376?108827610?3420ng/ml:theMRT132? 4.82.9?0.8and70?1.9h;theAUC.,wfls48662?644.6,5314.3?534.8and48291?5828ag/(m卜?hnPsDec— tivelyThere1且tirebioavailabilityofAandCwerefoundtobe883?132%and863?12.6%comparedwithBIntheiiiilltiple oraldosessudyofAandB,theCwas593,9?1341and12478?527.5ng/mI.re.speetive]y.thePTFofA(3.3?12>wasmuch lowerthanLhatofB【53?2.1).Itisconc]udedthatAhasthedislinctcharaeteri~tfosof,KtleffectiveSustaineM—re】?formulati0n thatlofferclinica1advantagesofbettercomplianceandtolerabilitvoverlongte肿usage KEYWORDSdiclofenacsodiumphamtacokinetiesrelati,tebioavailabilitvInhumhod 双氯芬酸钠(DiclofenacSodium)是一种非甾体类抗炎镇 痛药,临床上常用于治疗风湿性疾病.由于双氯芬酸钠普通片 剂需服药2--3次/d,给长期服药带来不便和高浓度可能导致 的严重的胃肠道副作用,缓释制剂的使用在临床受到重视.卒 实验在8名健康志愿者对广州市医药工业研究所研制的新型 双氯芬酸钠缓释片与市售北京汽巴一嘉基制药有限公司双氯 芬酸钠肠溶衣片扶他林及瑞士CIBA—GEIGY公司生产的双 氯芬酸钠缓释片VoltarenSR100进行了单次给药的人体药代 动力学及相对生物利用度研究;井与另8名健康志愿者比较受 试双氯芬酸钠缓释片与扶他林多次给药后至稳态的血药浓度 及其峰谷波动率. 1材料和方法 1.1萄品与试剂 受试双氧芬酸钠缓释片.广I州市医药工业研究所提供, 10t)rag/片,批号:921125.双氯芬酸钠肠溶衣片(扶他林),北京 汽巴一嘉基制药有限公司生产,25mg/片,批号:304,进口双氯 ?本栏目由利君集团西安制药厂协办@利君沙:抗蒴消炎安全高效 利迈先:世纪抗菌消炎新药 地址:西安市曩档1号lB话:【O鸽】4西2雏442[,Oll:~邮编710077 中国药房1999年第l0卷第1期 芬酸钠缓释片(VoltarenSR100).瑞士CIBA—GEIGY公司产 品,100rag/片.批号:095600.双氯芬酸钠标准对照品(996%] 和消炎痛(99.4%j.由广州市医药_丁业研究所提供水为双蒸 水,实验所用试剂均为国产色谱纯或分析纯试剂. 1.2仪器与材料 I=t本岛津LC一10A型泵,SPD一10A紫外检测器,SIL一 10A自动进祥器,C—R7A数据处理器.不锈钢柱.Spherisorb C6,ID46tara×30cm(大连化学物理研究所) 1.3受试者 l6名健康男性志愿者,年龄22岁,28岁体莺54k叠, 76.无心血管呼吸及消化系统病史.无药物过敏史,体检正 常,肝肾功能检查正常,受试前2wk内未服用其它任何药 物.受试前自愿签署知情同意书. 1.4实验与血样采集 1.4l单剂量给药组:8名志愿者服药前禁食12h,服药后4h 进食统一食谱的标准餐,自身对照,随机拉丁I方设计口服受试 双氯芬酸钠缓释片或扶他林或VoltarenSR100各lOOmg,给药 问隔为1wk服药后按下列时间点从上肢静脉取血.两缓释片 的采血时问点为:0(绐药前),0250.5,1,15,2,34,56,7, 89,12,1524h;扶他林的采血时间点为:0(培药前),025, 05,075l,1.5,22.5,34,6,8,12h,血样本在2500r/rain 离t3lOmin.分离出血浆,置—20?冰箱中冰冻保存至测定. l42多剂量给药组:另8名志愿者自身对照,随机交叉口服 受试双氯芬酸钠缓释片lOOmg,qd硅续5d;或扶他林50rag, 0lirIaPharmacy1999Voll0No.1?27 bid.连续5d,给药间隔为1wk.志愿者进食统一早餐,餐后服 药,其余时间按平常习惯进餐,但勿吃油腻食物.服药后按下列 时间点从上肢静脉取血受试双氯芬酸钠缓释片的采血时间点 为:每天早上给药前0h及给药后3h,第5天0e(给药前),给药 后0.5,1,1.5.2,26,3…456,7,9,12,15,24h;扶他林的采血 时问点为:每天早上给药前(0h)及给药后3h,第5天给药前 (0hJ,给药后0.5,1,15,2,2.5,3,4,6,8,10,12h.血样本在 2500r/min离心10min,分离出血浆,置—_20?冰箱中冷冻保 存至测定. 1.5血药浓度测定方法 按本作者之双氯芬酸钠高效液相色谱测定方法I--进行测 定.色谱条件为:流动相为甲醇:乙腈:0.02mol/L(pH=7),醋 酸钠缓冲{丧=24:19:57,流速度lml/min,紫外检测波长为 225nm.在双氯芬酸钠血浆浓度003-75~g/ml范围内线性 美系良好,相美系数=0.9997(n=9)4种浓度(0.05, 0.25,2.5,5~g/ml,n=5J的回收率为104,4%,1087%.3 种浓度(n05,0.25,5~g/ral,n=5J的日内相对标准偏差为 1.7%--4.4%,日间相对标准偏差为1.6%,4.1% 1.6数据处理 采用统计矩方法计算药动学参数;峰谷波动率(PTF)采用 如下公式计算:PTF=(c咖一c恤)/(AUC/~);各剂量组的参 数采用方差分析判断不同制剂的参数差异是否有显着性. 2试验结果 2.1单剂量给药组的药代动力学和生物利用度研究结果 药动学参数见表1,平均血药浓度一时间曲线见图1. 表1单次口服3种双氯芬酸钠制剂各100rag后的 主要药动学参数(i?,n=8) 注:A一受试双寮【芬酸钠疆释片B一扶他林C—VoltarenSH100 P>0.052 图18名志愿者单次口服lOOrag3种双氯芬酸钠制剂 后的平均药一时曲线 单剂量给药时,受试双氰芬酸钠缓释片(A),扶他林(B)及 VoltarenSR100(C)的平均峰浓度(c一)分别为602.6~928, 3337.6?1088.2,761.0?342.0ng/rm,表明制剂A和C峰浓 度相接近(P>0.5),而远较B低(P<0.5).血中可检测血药 浓度维持的时间平均为15h,8h及15h;虽然A的达峰时间 (Il眦)与B相近(P>0,05)而短于c(P<O05),但A的平均 滞留时间(Mmr)为l32?4.8h,远长于B和c(P<005)A c和B的AUCo一.之问有显着性差异(P<0.05),而A和C之 间无差异(P>0.惦);A和C相对于B的生物利用度分别为 88.3?13.2%和863?12.6%,制剂A与C的相对生物利用 基本相同. 表2多荆量口服受试双氯芬酸钠缓释片和扶他林后 稳态时的药动学参数(?s,n=8 盖枭{葛氯*芬P>醣0钠.0缓5释潞林.l一0在01检测 * 圉28名志愿者多剂量给药时第l,4天的峰谷浓度 和第5天血药浓度均值 2.2多剂量稳态时的峰谷波动率 多剂量给药后达稳态时的峰,谷浓度及峰谷波动率列在表 2中,平均血药浓度一时问曲线见图2 从两制剂谷浓度来考察,第3天已达稳态.多剂量给药后 第5天,受试双氯芬酸钠缓释片(A)的c一,C低于扶他林(B) (P<0.o5);两制剂c棚接近(基本上在检测限以下);A的峰 谷波动率(PTF)明显小于B(P<0.05).两制剂AUC.,tn之间 无显着性差异(P>0.05) 3讨论与结论 在单剂量给药时,受试双氯芬酸钠缓释片c,比扶他林 低而与VoltarenSR100相近,以及其与VoltarenSR100相近 的A岛一和血药浓度维持时间,提示受试双氯芬酸钠缓释片 每天服药l痰,其疗效维持时问与~oltarenSRIOO接近.由于 受试双氯芬酸钠缓释片达峰时间小于VoltarenSR100,故临床 上可能起效较快,这与M~cheEH(1989)0报道的另一种双氯 芬酸钠缓释片的缓释特征相似(T,1.5h一2.5h>. 从多剂量给药试验结果来看,受试双氯芬酸钠缓释片的谷 浓度较低(几乎都在检测限下),故口服后不会产生体内蓄 积尽管谷浓度较低,但由于双氯芬酸钠及其活性代谢产物能 迅速渗透人滑蒲及在消除期措液中药物浓度比血中浓度高,持 续时间比血中长,因而其疗效仍可维持较长时间. 本试验同时以CIBA—GEIGY的肠衣片扶他林和缓释片 VolteranSR100作对照,结果表明,受试双氯芬酸钠缓释片单 剂量给药的c一,AUC与VolteranSR100接近.稳态峰浓度 较扶他林低,峰谷波动率较小.因此,受试双氯芬酸钠缓释片具 有明显的缓释特征.同时,本品尚有达峰时间较Voltaren SR100快的优点,在临床上可能具有快速起效的优点. 参考文献 l陈孝,伍杰雄.反相高教液相色谱法测定人血浆中双氯 灭痛浓度广东药学,1997.6(3):41. 2MascherHThepharmacokineticsofanewsustained — releaseformofdiclofenacsodith~linhumans DesDeliv,1989,4(4):303. (qk稿日期:199848-18惨回日期:1998-1242) 中国药房1999年第l0卷第1期