人睾丸与脑基因表达谱的相似性_cropped

人睾丸与脑基因表达谱的相似性_cropped 生命科学第 17 卷 第3 期 Vol. 17, No. 3 Chinese Bulletin of Life Sciences 200 5 年6 月Jun., 2005 文章编号:1004-0374(2005)03-0218-04 人睾丸与脑基因表达谱的相似性 *郭金虎, 赵寿元 (复旦大学生命科学院遗传工程国家重点实验室，上海 2 0 0 4 3 3 ) 摘 要:人类的物种形成与进化问一直是研究的一个焦点。近年来，对于人和灵长类以及果蝇等其他一些动物多种组织基因表达谱的研究表明，在人的进化过程中脑基因表达的改变最为显著，并且脑 中许多基因的表达呈显著上调。信息学分析显示，在多种组织当中，人的脑与睾丸可能存在最为相似 的基因表达谱。这些结果提示睾丸可能与脑类似，也在人的物种形成和进化历程中起着重要作用。本 文对人睾丸和脑基因表达谱的研究进行了回顾，并提出了该研究方向今后的一些研究设想。 关键词:脑;睾丸;基因表达谱;进化;现代智人 中图分类号:Q7 86 ; Q 11 1 文献标识码:A Similarity of gene expression patterns between human testis and brain GUO Jin-Hu, ZHAO Shou-Yuan* (State Key Laboratory of Genetic Engineering, School of Life Sciences, Fudan University, Shanghai 200433, China) Abst ract: Issue r egarding t he Homo sapi ens speci ati on and evol uti on has been intensi vely and extensi vely f ocused on. I n recent years, i nvest igat i ons on the gene expressi on patt erns of mult i pl e t issues in di verse organism s incl uding human, pr imates and fruit fly has been initiat ed, and the results i ndicated t hat the change of gene expr essi on in human br ain is the most significant during human evolut ion. Further analysis reveal ed that t he gene expr ession in hum an brain was induced af ter human speci at ion. I n addi tion, i n si li co studi es dem onstrated that am ong many ti ssues, human brai n and testis exhi bit a most similar gene expr ession pattern, suggesti ng t estis might contribute t o human speciation and evolution together with brai n. Here I revi ewed the previous work on the gene expression patter ns of human brain and testis, and proposed some potential sugges- tions f or f utur e resear ch. Key words: br ain; testis; gene expression pat tern; evolut ion; Homo sapiens [4]1 引言 ，而人与黑猩猩基因组编码的蛋 似性高达 98. 5% [1~2]人的基因组包含约 2 万 ~3 万个基因, 人基因 白质的氨基酸序列的差异则更小。然而，解剖和行 [3 ]组可能约 90% 的序列都是转录的。所有生物的基 为学分析结果却显示人与猩猩之间在许多方面相去 [ 5 ] 因在发育过程和其他生命活动中都呈现出时间和空 迥然。 间上特定的表达方式。 在生殖医学及相关的分子生物学研究领域中有 人与其他灵长类动物基因组的结构及序列组成 一个有趣的说法，即认为人的脑和睾丸在许多地方 非常相似，尤其在人与黑猩猩之间基因组序列的相 都存在相似之处，尤其是一些被报道的个别基因的 收稿日期:20 04 -1 1-29 基金项目:国家自然科学基金(N o . 9 0 4 0 8 0 0 0 );复旦大学研究生院研究生创新基金资助(C Q H : 1 3 2 2 0 1 4 ) 作者简介:郭金虎( 1 9 7 4 —) ，男，博士，助理研究员;赵寿元( 1 9 3 1 —) ，男，硕士，教授，博士生导师， [6] 似。近来我们通过对人及小鼠 30 000 多个转录位点 表达在睾丸和脑中具有相似性。如果人脑和睾丸的 基因表达确实很相似，就很可能意味着对我们进一 的表达谱进行分析，结果也支持人和小鼠的脑和睾 步理解人的物种形成有重要作用，同时对研究人类 丸存在相似的基因表达谱( 侍发表) 。 睾丸和脑的相互关联有所帮助。近年来的一些研究 [36]的分析结果还揭示核糖体等与蛋白翻译 Guo等为探讨人脑与睾丸的基因表达问题提供了一些线索。 有关的“管家基因”在脑和睾丸中呈现出相似的、 2 脑与睾丸基因表达的研究 高水平的表达。核糖体是生物进化系统中最为古老 30 年前，人们就曾观察到人脑与睾丸在不少特 [3 7]征上都具有相似性，比如脑具有血 - 脑屏障结构， 的细胞器，研究表明核糖体蛋白基因与性别发育 [7~11][38]而睾丸也具有血 - 睾屏障结构。后来对于一些基 也具有联系。Fisher 等提出假设，认为 Turner’s 综因在人睾丸和脑中的表达研究显示这些基因在脑和 合征( 性染色体组成为 X O ) 是由于核糖体蛋白基因 [12~23][24] 睾丸中的表达也具有相似之处。例如，GravesRPS4X(ribosomal protein S4)的单倍体缺失造成的，因 认为 SOX 家族的基因可能在大脑和睾丸中起着类似 为 RPS4X 基因同时存在于X 和Y 染色体上，Turner’s [25 ]的作用。Kitamura 等发现小鼠 Arx 基因的突变可 综合征患者由于仅有一条 X 染色体，尽管 RPS4X 基 以同时导致大脑和睾丸的发育异常。睾丸和大脑在 [6~11][26]功能上也存在联系。Wilda 等的研究工作发现 因可能逃脱 X 染色体失活而造成的基因失活，但 [39 ]FRM1 基因在人脑、睾丸和胎盘中具有相似的表达 RPS4X 的表达量会显著降低。Inge-Vechtomov提 谱，他们还提出假设，认为人的睾丸可能与大脑、 出假设，认为这些蛋白翻译机器相关基因的差异表 胎盘一起参与了人类演化过程中的物种形成与进 达对于遗传物质在进化中的改变起着关键作用。 化，但是这些研究所考察的仅是个别基因的表达情 生物学意义上的“物种”概念是指可以内部交 况，所以难以提供较有力的证据。 [4 0 ][27]配、繁衍，但不能与其他群体交配的生物群体。 Enard等采用基因芯片和蛋白质二维电泳的方 现代人类与其亲缘关系最近的黑猩猩大约是在 500 万 法，研究与分析了人脑、肝脏和外周血白细胞大规 模的基因表达谱，结果显示白细胞、肝的基因表达 年前由一个共同祖先分支，成为两个独立的物种在人( 现代智人, H o m o s a p i e n s ) 、黑猩猩( P a n 的。与生殖隔离有关的基因，既包括与交配前的生 tr oglo dytes )、红毛猩猩(Pong o pygma eus )和猕猴 殖隔离有关的基因(pre-mating effect genes)，也包括与 (Macaca mulatta)等物种里分歧都不大，而脑中基因 [41]交配后生殖隔离有关的基因(post-mating effect genes)。 的表达在人与其他物种相比则分歧非常显著。这些 脑的进化显然属于前者，而睾丸则属于后者，可能结果强烈暗示脑是在人类物种形成和进化中作用最 [27~28][29]在进化中起着将脑积累的有利的基因表达变化遗传 重要的器官。Gu 等对 Enard 等的结果进行了 给后代的作用。 进一步分析，揭示与其他的灵长类动物相比，人脑 [3 0]在进化过程中与进化关系密切的可能具有相同 的许多基因的表达增高了。Caceres 等的实验结 [7 ,4 1 ]的调节基因。基因表达的改变，包括表达水平 果也与 G u 等的结果吻合。 及时空模式的变化可能在人类进化中对于人类许多 Unigene是一种将NCBI相关数据库中收录的大 [5 ][27 ][4 2] 特征的形成起重要作用。Enard 等及 King 等量表达序列标签(expressed sequence tags, ESTs)数据 也认识到人与猩猩之间的有些差别是由于基因表达 进行分类的归类系统，每一 Unigene 至少包含两个 差异而造成的，而非基因组序列本身的差异，比如 [31 ]相互重叠的 ESTs。在许多情况下，Unigene 代表 人与猩猩在对艾滋病和阿尔茨默氏病的遗传易感性 了基因组中可转录的特定位点，包括已知的和未知 上的差异。 在果蝇当中，研究也证实一些在脑中表达的基 的，编码的和非编码的区域。因此，Unigene 可以 [32~33]因(tr a 2、ts x 1、s xe 1、yp1 和 s xe 2 或 fi t)，也在非 为基因识别提供重要的线索。Unigene系统还可 神经组织的其他组织中呈现出性别特异方式的表 [3 4~35 ][3 6] 用作在线工具来分析基因的表达谱。Guo 等达。如果这些基因出现问题，则将影响果蝇的交配 采用数字差异显示的方法对随机获取的 7 6 0 个 [ 4 3 ] 行为。 3 小结与展望 基因组结构的改变以及基因表达的改变对于进 22 0 生命科学第 17 卷 对不同物种多种组织大规模基因表达谱分析乃至全达谱的相似性之后，如何阐释形成这种相似性的机基因组基因的表达谱分析都是值得做的。而且，基 制将是一个非常复杂而棘手的问题，因为将这种相 因表达的改变似乎更具灵活性，可以对基因组蕴涵 似性与进化相联系毕竟仍然只是一种假设，要弄清 的原始遗传信息加以调节而产生出性状特征上的巨 其详细的机制可能仍要在今后做长期的努力。此 大差异，从细胞水平来说，比如人体有大约 200 种 外，人脑与睾丸基因表达谱的相似性除了在进化上 体细胞，每种细胞形态和功能都有显著差异，然而 具有重要的提示意义外，对于神经及生殖系统的发 它们的基因组序列信息是相同的，所不同的是基因 育和病理研究是否具有潜在价值呢,这些问题都值 的表达。即使是相同类型的细胞，由于时空差异， 得进一步探讨。 基因表达也是不同的，比如人脑中不同区域相同类 型的神经元中许多基因表达都是不同的。再如，如 果启动果蝇腿部细胞 ey 基因的表达，则在果蝇的腿 [参 考 文 献][44]部也会长出类似眼的结构。因此，基于人与灵长 Lander E S, Linton L M, Birren B, et al. Initial sequencing and [1] 类动物之间基因组间的微小差异，与基因组结构的 analysis of the human genome. Nature, 2001, 409: 860~921 进化相比，基因表达的改变可能对于人类的物种形 International Human Genome Sequencing Consortium. Fin- [2] ish ing the euch romatic sequence of th e hu man geno me. 成和进化具有更大的作用。 [ 4 5 ] Nature, 2004, 431(7011): 931~945 严复说，“争自存，遗宜种”。既然大脑 Wong G K, Passey D A, Yu J. Most of the human genome is [3] 在人类进化中主要起着前合子的作用，而睾丸起着 transcribed. Genome Res, 2001, 11: 1975~1977 后合子或者前合子中最后一阶段受精隔离的作用， Fujiyama A, Watanabe H, Toyoda A, et al. Construction and [4] 那么或许可以假设脑在进化中积累的基因表达的变 analysis of a human-chimpanzee co mparative clo ne map. 化信息可以通过脑与睾丸间的某种未知联系传递给 Science, 2002, 295: 131~134 睾丸，调节睾丸基因表达并使之表现出相似的基因 Nahon J L. Birth of 'human-specific' genes during primate [5] evolution. Genetica, 2003, 118: 193~208 表达方式，从而使基因表达变化的优势得以向子代 Ghabriel M N, Lu J J, Hermanis G, et al. Expression of a [6] 流动呢,如果这一假设成立，那么下丘脑 - 垂体 - 性 blood-brain barrier-specific antigen in the reproductive tract 腺轴在此过程中是否起作用呢,这些问题都有待于 of the male rat. Reproduction, 2002, 123: 389~397 今后的深入研究。 Bostrom K, Brun A. Testicular changes in association with [7] 可以预见，今后对于人类进化过程中表观基因 malfo rmatio n o f the cen tral nervo us system an d m ental 组学(epigenomics)因素的改变也将对于理解人的物种 retardation. Acta Pathol Microbiol Scand : sec A pathology. 1971, 79: 249~256 形成过程中基因表达的变化机制大有裨益。表观基 Bliss E L, Frischat A, Samuels L. Brain and testicular function. [8] 因组学可以通过近来发展起来的大规模的分析技术 [4 6 ]Life Sci, 1972, 11: 231~238 来研究，比如基于芯片的 DN A 甲基化分析技术 Dragatsis I, Levine M S, Zeitlin S. Inactivation of Hdh in the [9] (microarray-based DNA methylation analysis)。Enard brain and testis results in progressive neurodegeneration and [47]等分析了人和黑猩猩脑、肝脏和外周血细胞等组 sterility in mice. Nat Genet, 2000, 26: 300~306 织中 36 个基因的甲基化，发现人脑中基因的甲基化 Sahin U, Koslowski M, Tureci O, et al. Expression of cancer [10] 与黑猩猩相比最为显著，甲基化程度明显高于黑猩 testis genes in human brain tumors. Clin Cancer Res, 2000, 猩。另外，小 RNA 的作用机制已逐步被揭示清楚， 6: 3916~3922 [48]Han J R, Gu W, H echt N B. T estis-b rain RN A-b inding Smalheiser 等推测RNAi可能也与记忆形成和记忆 [11] protein, a testicular translational regulatory R NA-binding 移植有关，如果实验研究能证实小RNA 确实与记忆 protein, is present in the brain and binds to the 3' untranslated 的形成有关，那么小RNA参与人类进化甚至其他物 regions of transported brain mRNAs. Biol Reprod, 1995, 53: 种进化过程中脑的基因表达改变也是可能的。 707~717 到目前为止，通过对人类及其他哺乳动物的各 Marazziti D, Gallo A, Golini E, et al. Molecular cloning and [12] 组织大规模的基因表达研究来探讨进化问题还处于 chromosomal localization of the mouse Gpr37 gene encod- 起步阶段，积累的数据结果尚不够充分，许多问题 ing an orphan G-protein-coupled peptide receptor expressed in brain and testis. Genomics, 1998, 53: 315~324 还有待进一步验证。更为重要的是，在揭示基因表 Escriva H, Rodriguez-Pena A, Vallejo C G. 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