甲氨蝶呤在异位妊娠保守治疗中的应用

甲氨蝶呤在异位妊娠保守治疗中的应用   ? [摘要]目的探讨甲氨蝶呤用于治疗异位妊娠的效果。方法选择异位妊娠患者70例，随机分为治疗组和对照组各35例。两组患者一般状况具有可比性。对照组应用米非司酮口服；治疗组应用甲氨蝶呤肌内注射的同时，口服米非司酮。4天为一个疗程。所有患者根据情况治疗2～3个疗程。服药1～3个疗程后，分别检测血β—HCG及盆腔B超孕卵的变化情况，并观察两组患者的治疗效果。结果治疗组治愈31例，治愈率为88.57%，对照组治愈26例，治愈率为74.29%，两者比较差异有统计学意义，甲氨蝶呤联合米非司酮治疗异位妊娠的效果优于米非司酮。两个疗程后，两组患者孕卵缩小，与治疗前比较，差异有统计学意义。但治疗组患者上述症状改善更明显。结论甲氨蝶呤联合米非司酮治疗异位妊娠的效果优于米非司酮。患者能够保留生育功能，且无明显不良反应发生，治疗方便，作为保守治疗药物，有一定的临床意义和应用前景。 [关键词]甲氨蝶呤,异位妊娠,疗效 ? 引言  异位妊娠是妇科最常见的急腹症,也是妊娠早期孕妇死亡的主要原因之一。近30年来异位妊娠的发病率不断升高,有报道发病率增加6倍,约占所有妊娠的2%。对异位妊娠的高度重视和诊断手段的发展,使早期异位妊娠的诊断率上升,准确性提高,相应的治疗手段也有了明显改进,由以往的内出血休克需急诊手术转变到药物保守治疗、门诊随访。因为早期诊断和治疗方法的改进,异位妊娠的死亡率下降,从1970年的35·5/万下降到1995年的3/万以下。异位妊娠95%以上发生在输卵管,有报道输卵管妊娠引起的死亡占孕妇死亡总数的9% ~13%。传统的输卵管切除术对输卵管妊娠的治疗虽然安全可靠,但它减少了以后宫内妊娠的机会;药物保守治疗异位妊娠作为一种非创伤性治疗方法,尽可能地保留了输卵管,为要求生育者提供了更多的受孕可能,且因不需开腹,易被患者所接受,因而现在越来越受到重视。Tanaka等于1982年首次报道采用甲氨蝶呤(MTX)成功治疗输卵管间质部妊娠后,MTX逐渐应用于异位妊娠的保守治疗,是目前应用最广泛、疗效肯定的药物。本文就对MTX治疗异位妊娠的应用情况进行综述。   1　MTX治疗异位妊娠的机制与应用   1·1　MTX治疗的生物学作用　MTX是一种抗代谢类抗肿瘤药物,属于叶酸类似物,可与二氢叶酸还原酶结合并抑制其作用,使四氢叶酸形成障碍,从而干扰RNA和DNA的合成。MTX能够抑制滋养细胞增生,破坏绒毛,使胚胎停止发育,坏死、脱落,最终吸收,对以后的妊娠无毒副作用,也不增加流产率或胎儿畸形率以及其他肿瘤的发生率。研究表明:滋养细胞对MTX极其敏感,应用MTX几分钟后即可使滋养细胞内叶酸在无活性的氧化状态下积储, 1~24h内抑制细胞内胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸的合成,致滋养细胞死亡。妊娠时滋养细胞处于增殖活跃状态,对MTX的抑制作用更加敏感。动物实验证明:目前临床采用的 MTX剂量不会损伤输卵管,当MTX用量超过1mg/kg后会引起输卵管超微结构紊乱,导致输卵管表面上皮韵律性蠕动能力的下降,通畅度受损,从而出现不孕和异位妊娠复发的后果。因此,MTX的剂量应限定在避免以上情况的最低剂量范围内。   1·2　MTX治疗的适应证与禁忌证　MTX治疗异位妊娠主要适用于早期异位妊娠、要求保留生育功能的年轻患者,在患者血流动力学必须稳定的情况下,符合以下条件者: (1)诊断为未破裂或未流产型的早期输卵管妊娠。(2)输卵管直径小于4cm。(3)β-HCG值低于5000IU/L。(4)无明显腹腔内出血,生命体征平稳。(5)某些输卵管妊娠保守性手术后,可疑绒毛残留。(6)其他部位的异位妊娠,如腹腔妊娠、子宫角妊娠和宫颈妊娠等,药物治疗后常能减少出血,保留患者的生育功能。   MXT治疗的禁忌证为: (1)妊娠已破裂。(2)超声测量输卵管直径>4 cm。(3)需腹腔镜诊断的可疑异位妊娠。(4)转氨酶升高、肾功能不良或凝血功能障碍等不适宜药物治疗者。   1·3　MTX治疗的方案   1·3·1　全身用药　由于副作用大,静脉注射MTX早已废弃。目前仅局限于肌肉注射MTX,分多次给药和单次给药两种方法。         (1)多次给药:①MTX—CF(甲酰四氢叶酸)方案:MTX 1mg/kg肌注,隔日一次,第1、3、5、7天;同时使用CF以减少副作用,其用量为MTX的1/10,即0·1mg/kg肌注,隔日一次,第2、4、6、8天。给药后48h如果β一HCG下降大于15%,可以停药观察,否则继续用药。②MTX小剂量分次肌肉注射方案: 0·4mg/(kg. d)肌注, 5d为一疗程,如1个疗程后β-HCG无明显下降,可间隔1周后再次给第二个疗程。         (2)单次给药:按体表面积计算,MTX 50mg/m2,肌注一次,如给药后4~7d,β-HCG下降<15%或继续升高,第7天给予第二次药物肌注(50mg/m2)。因此,单次给药并不代表只使用一次MTX,只是相对于多次治疗的一种称谓。   1·3·2　局部用药　在超声、宫腹腔镜或者放射介入的引导下,MTX直接注入异位妊娠病灶,最大限度地杀死胚胎,可以起到事半功倍的作用。   2　MTX治疗异位妊娠的疗效   2·1　全身治疗的疗效　MTX治疗异位妊娠其成功率达到90%以上,接近手术治疗的疗效,且避免手术和麻醉的危险以及对输卵管的损伤。Pisarska等总结了MTX治疗的12个组,每组至少20例,所选资料中,MTX治疗的成功率为78% ~96%。         最初的MTX治疗采用多次给药方法,后来由于使用方便和副作用小等原因,单次给药应用更广泛。虽然很多作者认为单次治疗优于多次治疗,但是,目前还没有随机对照实验的比较结果。Barnhart等进行Meta分析比较甲氨蝶呤的单次和多次给药治疗的效果,作者综合1966年1月到2001年1月间有关MTX治疗异位妊娠的26个研究,共1327例患者, 260例接受MTX多次给药疗法, 1067例进行MTX单次治疗,结果发现总的成功率是89% (1187/1327),单次和多次治疗的成功率分别为88·1% (95% CI为86% ~90% )和92·7% (95% CI为89% ~96% ),差异有统计学意义(P<0·05),单次治疗失败几率明显增高(OR 1·71),在校正血β-HCG值和胎心搏动因素后差别更显著(OR 4·74)。Lipscomb等采用随机对照观察643例异位妊娠患者,接受单次和多次治疗的患者数分别为546例和97例,成功率分别达到90%和95%。综上,尽管MTX单次治疗让医生和患者都更方便,副反应更少,使用更普遍,但多次给药治疗的效果更好。   2·2　局部治疗的疗效　有关局部MTX治疗异位妊娠的疗效报道不一, 2003年Nazac等对137例未破裂的异位妊娠患者分别采用MTX肌注或B超引导下直接注射MTX治疗,结果发现总的成功率为79·6%,局部应用组的成功率明显高于全身用药组(OR 9·7)。而Pisarska等综合文献报道的660例接受局部治疗者,成功率为76%,并不高于全身用药者,加上局部用药需附加腹腔镜、宫腔镜或超声等设备,还有出血及感染的可能,因此,现倾向于少用局部用药。但在部分晚期或处理困难的异位妊娠治疗中,局部用药仍有一定价值。总之,选用何种治疗方案,这要根据患者的具体情况、医院的条件设备以及患者对各种治疗方法的接受情况而定。   2·3　保守手术后持续性异位妊娠的疗效　腹腔镜下输卵管异位妊娠病灶清除术后持续性异位妊娠发生率为5% ~29%,而经腹手术为3% ~5%。为此,在有高危因素(<2cm的小异位病灶、妊娠不足42d的早期治疗、术前血β-HCG滴度高于3000mIU /mL以及胚胎种植部位较手术切开部位更靠近中线)的患者,可在术后预防性给予MTX一剂(1mg/kg)。但目前尚不能肯定患者的术前状况、术者的手术操作和手术时间等,是否能够预测术后持续性异位妊娠的发生。对于术后持续性异位妊娠的药物治疗缺乏统一的方案。   2·4　MTX联合米非司酮的疗效　米非司酮具有抗孕酮作用,引起妊娠的绒毛组织和蜕膜变性,内源性前列腺素释放,促使LH下降,黄体萎缩,从而使依赖黄体发育的胚囊坏死而发生流产,最后局限在输卵管腔内吸收或与输卵管分离出血。由于米非司酮拮抗孕酮的作用,靶组织主要是含有高浓度孕酮受体的蜕膜组织,对其他组织细胞作用较弱,不会引起子宫、输卵管平滑肌的强烈收缩而导致妊娠的输卵管破裂,因此,临床将其应用于异位妊娠的保守治疗。由于MTX与米非司酮治疗异位妊娠的作用机制各不相同,作用点不同,两者互不抵触,故往往将其与MTX联合应用，期望取得良好的效果。 ? 结语   MTX治疗异位妊娠,不仅为临床提供了一种可供选择的治疗方案,而且大量临床实践证明,它能使异位妊娠组织完全溶解,无管壁的损伤,避免了因手术造成的瘢痕及周围组织的粘连,较好的保持患者的生育能力,另外,MTX治疗还可减少花费,因此,MTX用于治疗异位妊娠的价值不容忽视的。   ? 参考文献 ? [1]　Thomas LS. FACOG ectopic pregnancy[J]. Topics Emergency Med,2002, 24(4): 12-20· [2]　Fylstra DL. Tubal pregnancy: a review of current diagnosis and treatment [J]. ObstetGynecolSurv, 1998, 53(5): 320-328· [3]　TanakaT, HayashiH, KutsuzawaT, eta.l Treatmentof intersti-tial ectopic pregnancy with methotrexate: report of a successful case [J]. FertilSteri,l 1982, 37(6): 851-852· [4]　Barnhart K, Coutifaris C, Esposito M. The pharmacology of methotrexate [J]. ExpertOpinion on Pharmacotherapy, 2001, 2 (3): 409-417· [5]李红.米非司酮并甲氨蝶呤治疗异位妊娠的疗效观察[J].临床和实验医学杂志,2001,5(6):755. [6]乐杰.妇产科学[M].6版.北京:人民卫生出版社,2004:115-116. [7]赵艳丽.甲氨蝶呤联合米非司酮治疗异位妊娠42例[J].中国医药导报,2009,6(17):21. [8]胡慧玲.甲氨蝶呤联合米非司酮治疗异位妊娠的临床观察[J].中国医药导报,2009,6(16):61. [9]刘先赟.甲氨蝶呤与米非司酮联合保守治疗异位妊娠的临床分析[J].中国医药导报,2008,5(12):57-58. [10]王文建,孙润蛟.甲氨蝶呤联合米非司酮治疗异位妊娠疗效观察[J].中国现代医生,2009,47(7):73. [11]赵兴元,艾浩.米非司酮联合甲氨蝶呤治疗异位妊娠分析[J].中国实用妇科与产科杂志,2003,19(5):309-312. [12]卞度宏.异位妊娠的非手术治疗进展[J].中国实用妇科与产科杂志,2000,16(4):201. [13]林绮丽.米非司酮保守治疗异位妊娠临床观察[J].中国妇幼保健,2006,21(13):1880.