治疗深部真菌感染的药物选择（可编辑）

治疗深部真菌感染的药物选择（可编辑） 治疗深部真菌感染的药物选择 治 疗 深 部 真 菌 感 染 的 药 物 选 择 一 、真菌感染的一般情况 真菌种类多,分布广,现在已知能引起人类 疾病的真菌约有 270 余种,其引起疾病的现 形式多种多 样, 浅部真菌可侵犯毛发、 指 (趾) 及光滑皮肤, 而深部真 菌则可以侵犯心、 肝、 脾、 肺 、 肾、 脑、 血液、 胃肠、骨骼等器官和系统,预后差,死亡率高。由于广谱抗生素、免疫抑制剂的广泛使用,导管插管、腹 膜透析、 放射 治疗等的大量开展, 尤其是 HIV 感染者的不断 增多, 深部真菌感染的病例数日益增加, 因此 真菌病对人类健康的危害成为科学工作者关注的焦点。 ( 一)引起 真菌感 染的常 见真菌 目前真菌感染主要分为两类, 一是浅部真菌感染, 通常由皮肤真菌引起, 主要侵犯毛发、 皮肤、 指 趾 甲,俗称癣病,如头癣、体癣、股癣、手足癣、花斑癣等;而黏膜通常易受念珠菌属真菌感染,产生口腔 炎、肠道炎、老年性阴道炎等 疾病。另一类是深部真菌感染,包括皮下组 织感染及全身真菌感染。最严重 的是全身真菌感染,主要侵犯内脏、骨骼和中枢神经系统,可危及生命。 引起感染的真菌通常分为致病性真菌和条件致病菌,常见的致病性真菌包括引起深部真菌感染的申克 孢子丝菌、巴西副球孢子菌、荚膜组织孢浆菌、粗球孢子菌及引起皮肤、毛发及指 趾 甲感染的皮肤癣菌 等;常见的条件致病菌包括念珠菌、隐球菌、曲霉菌、毛霉菌等。目前临床深部真菌感染多为此类真菌所 致, 其中新型隐球菌, 又名溶组织酵母菌, 是土壤, 鸽类, 牛乳、 水果等的腐生菌, 也可存在于人口腔中。 曲霉菌在自然界分布广泛,常在机体免疫力低下时继发感 染引起疾病,最常见的有烟曲霉菌、黑曲霉菌, 黄曲霉菌等。毛霉菌,主要菌种为丛生毛霉菌可侵犯血管壁,引起血栓,组织坏死。在条件致病菌中最常 见的为白色念珠菌。 对人类致病的真菌主要是条件致病性真菌, 分布在外界环境 (如空气、 尘埃、 土壤) , 人 体 (如皮肤、 口咽、消化道、阴道)和医疗器械中。引起深部真菌感染的也多为条件致病菌。 表 1 真菌感染分类 真 菌病分类 致 病真菌 侵 犯部位 发 病率 危 害性 治疗 药物 浅 部真菌感 各种癣菌 皮 肤 、 毛 发、 指 高 小 非 多 烯 类 : 如 咪 染 (趾)甲 康唑、克霉唑等 深 部真菌感 念珠菌、隐球菌 内脏及深部组织 低 大,常危及生命 多 烯 类 : 如 两 性 染 等常见 霉素 B ,三唑类 ( 二)真菌 对院内 感染的 影响 真菌是院内感染常见微生物, 尤其是深部真菌感染危害极大。 据调查: 发生在医院内的感染, 其中 7.5% 是真菌感染; 念珠菌已成为引起血行感染的第四位病原菌; 在肿瘤病人中真菌感染的发病率为 8% , 而在严重创伤、烧伤病人中高达 16% ,同时后果也是非常严重的,病死率可以达到 55% ~70% ;在骨髓移植受者 中,侵袭性曲霉菌感染的致死率高达 70% ~90% ;艾滋病患者 病程中发生真菌感染的可能性为 90% ,是其 主要的死亡原因之一。 二、深部真菌感染的临床现状( 一)易导 致深部 真菌感 染的危 险因素 1. 免疫抑制性治疗 使用免疫抑 制剂、皮质类激素者,以及进行化疗、放疗的肿瘤病人; 2. 免疫抑制性疾病 中性粒细胞 减少 毛霉菌感染率高 、HIV (+ )者; 3. 长期使用广谱抗生素 平均超 过 13.5 天易患泌尿系统光滑念 珠菌感染; 4. 体内留置导管 中心静脉插管 、TPN 、气管插管、放置尿管者; 5. 免疫功能低下患者 新生儿、 老年人、血液透析、恶性肿瘤、营养不良、多次输血者; 6. 创伤、烧伤、腹部手术、器 官移植 破坏机体保护屏障,降低机体防疫功能; 7. 糖尿病 导致条件致病性真菌 感染,几乎 1/2 的真菌感染患者伴有糖尿病; 8. 长期住 ICU 的危重病人 重症 胰腺炎、 机械通气、 气管切开者 , 约 70% 的真菌感染病人有多次住院史。 ( 二)深部 真菌感 染诊治 中存在 的问题 1. 深部真菌感染发病率增加 图 1 显示了北京协和医院真菌 感染病例分布图逐年增加的趋势。 图 1 1981 年~2001 年北 京协和医 院真菌感 染病例 分布图 2. 误诊率高 1984 年~1997 年 ,医院深部真菌误诊率 30% , 美国 Muglistom1985 年耳真菌 病误诊率为 90% ; 3. 真菌感染与院内感染关系密 切 美国 80 年代末真菌感染占 院内感染的 10% ; 4. 死亡率高 《真菌感染病学》 真菌院内感染死 亡率为 90% ; 5. 危险因素增多 年龄,肿瘤, 移植,抗生素,激素等; 6. 深部真菌 菌种变 迁 白念珠菌 感染下降, 仅占 55% , 非白念念珠菌为 45% 。 热带念珠菌, 近平滑念珠 菌,克柔念珠菌,光滑念珠菌等感染增多。 7. 抗真菌药物品种少,价格贵 ,因副作用而难以预防用药。 ( 三)深部 真菌感 染临床 误诊和 确诊困难 原因分 析 其原因主要有以下几点: ?深部真菌病临床表现缺乏特异性; ?患者原发病重, 感染症状易于被掩盖; ?大多数深部真菌,尤其条件致病性真菌是人体的正常寄殖菌; ?缺少快速准确的检验手段; ?多数条件 致病性真菌所致感染与细菌性感染同时存在。 三、深部真菌感染的药物 治疗 目前常用的抗真菌药物, 根据作用机制主要分为 4 大类 图 2 : ?直接作用于真菌细胞膜, 损害细胞膜 脂质结构和功能的抗真菌药物, 如多烯类, 常用的有两性霉 素 B 及其脂质体; ?影响真菌细胞膜麦角固醇 的生物合成的抗真菌药物,如唑类、烯丙胺类和吗啉类,常用的有伏立康唑等; ?作用于真菌细胞壁,主 要影响几丁质、 葡聚糖、 甘露聚糖和甘露- 蛋白质复合体的抗真菌药物, 如抑制真菌细胞壁主要成分 1 ,3- β 葡聚糖合成的棘白菌素类药物,以及抑制几丁质合成的日光霉素 和多氧霉素等; ?干扰真菌核酸 合成的抗 真菌药物,如 5- 氟胞嘧啶,可 干扰真菌 DNA 的合成。 图 2 抗真菌药物作用机制 表 2 抗真菌药物分类 作 用 机 理 分 类 代 表性类别 代 表性品种 麦角固醇结合剂 多 烯 类 两性霉素 B 作用于细胞膜 特比奈酚 角鲨烯氧化酶抑制 杀 菌性 丙烯胺类 剂 布替奈酚 抗 真菌药 卡泊芬净 β -1 ,3 葡聚糖合 作用于细胞壁 棘白菌素类 成酶抑制剂 米卡芬净 氟康唑 固醇14- α 去甲基 作用于细胞膜 唑 类 伏立康唑 抑 菌性 酶抑制剂 伊曲康唑 抗 真菌药 作用于细胞核 抑制 RNA 、DNA 合成 氟胞嘧啶类 5- 氟胞嘧啶 自 1958 年至今,两性霉 素 B 已成为抗真菌治疗的金标准,因此下文着重介绍两性霉素 B 在深部真菌 感染的临床应用。 ( 一)注射 用两性 霉素 B 深部抗 真菌作用 1. 直接作用 于真菌 细胞膜 麦角固 醇的抗真 菌药物 麦角固醇是真菌如念珠菌细胞膜的主要固醇,参与多种细胞功能,对维持真菌细胞膜的流动性和完整 性以及许多膜结合酶的功能的维护至关重要。两性霉素 B 就是通过直接与麦角固醇结合而起杀菌作用的。 在多烯类药物中, 两性霉素 B 为唯一能够全身用药治疗深部真菌感染的药物。 此药物具有 大分子结构, 与 真菌细胞膜麦角固醇结合形成固醇- 多烯复合物后, 细胞膜脂质双层去极化, 在细胞膜上形成许多微孔, 使 细胞膜的通透性发生改变,最终导致钾、镁等离子及基质外漏而起杀菌作用。 2. 两性霉素 B 体 内过程 药物组织浓度最高者为肾,其余依次递减为肝、脾、肾上腺、肺、甲状腺、心、骨骼肌、胰腺、脑和 骨髓 。 药代动力学特点:几乎不被肠道吸收,静脉给药较为理想。血浆蛋白结合率高,可通过胎盘屏障,血 浆半衰 期为 24h ,在体内经肾 缓慢排出,本品不易为透析清除。 ( 二)两性 霉素 B 用药 方法 1. 两性霉素 B 适 应证 主要应用于各种深部真菌感染,如系统性念珠菌病、系统性酵母菌感染、隐球菌病、曲霉菌病、毛霉 菌病、芽生菌病、组织胞浆菌病、球孢子菌病和假性阿利什菌病等。 对念珠菌引起的阴道炎和镰刀菌及曲霉菌引起的角膜炎等以局部用药 治疗均有显著疗效。 特点:抗菌谱广,几乎对所有的真菌都有较强的抗菌作用。临床上可适用于各种深部真菌感染。 2. 两性霉素 B 用 药时机随机对照和回顾性调查研究表明,在以下情况应选用两性霉素 B : ?癌症病人发生粒细胞缺乏症合并发热时; ?真菌感染确诊前经验性选用两性霉素 B 静脉滴注可明显降低病死率。 ?抗生素 治疗细菌感染的同时应用抗真菌药物,对预防真菌二重感染及控制临床表现不明显的真菌感 染非常必要。 ?抗细菌 治疗无效的不明原因发热的粒细胞缺乏病人,应及时 应用抗真菌药物。 3. 两性霉素 B 的 用法 静脉滴注: 首次剂量 1 ~5mg/d , 最高不超过 1.0mg/ ( k gd ) 。 大多数真菌病需 6 ~12 周的 疗程。 缓慢 静脉滴注(20 ~30 滴/ 分钟) ; 鞘内给药:需用脑脊液反复稀释药液,边稀释边注入以减少不良反应。 两性霉素 B 也可用于局部病灶注射和雾化吸入。 ( 三)药物 不良反 应及防 治 1. 药物不良 反应 ?肾毒性 治疗过程中仔细监测血尿素氮和血清肌酐,异常时应减量或采取隔日疗法,甚至暂时停药,待肾功能 恢复后再继续原来的 治疗 。 ?血液系统毒性反应、肝细胞坏死等 在用药过程中,经常监测肝功能。 ?低钾血症 根据血钾水平,适当口服氯化钾。 ?发热、寒战 给药前半小时给予解热镇痛药如阿司匹林,抗组胺药如苯海拉明和(或)在注射液中加皮质类固醇激 素如氢化可的松 25 ~50mg 。 ?恶心、呕吐、食欲不振 缓慢增加药物剂量,也可采取隔日或数日 1 次给药方法。 ?静脉炎、血管痛、血栓 用药前,应将药物均匀溶解,经常改换静注 的静脉。在无出血因素的 患者药液中加入肝素500 ~1000U ,可预防此副作用 。 2. 注意事项 ?针对两性霉素 B 的不良反应,使用时应严密观察,定期检查心、肝、肾功能、血象和血 钾等。不可 用 0.9% 氯化钠注射液溶解,稀 释用的 5% 葡萄糖注射液 pH 必 须大于 4.2 ,以免发生沉淀,必 要时可在葡萄 糖液中加 pH 为 6.0 ~7.2 的灭 菌磷酸盐缓冲液 2ml 调节。 ?应新鲜配制,静滴速度宜慢,每次不少于 6 小时 ,滴注过 程应避光。用两性霉素 B 治疗 如中断 7 日 以上者,需再从小剂量开始递增。 四、两性霉素 B 是 治疗深部真菌感染的首选药物 我国早在七十年代初就研制出了两性霉素 B ,华北制药在江西庐山地区筛选获得该菌株,并经国内专 家鉴定获得生产批准文号。当时命名为 “ 庐山霉素” 。 ( 一)华北 制药生 产的两 性霉素 B 特 点及优势 1. 华北制药生产的两性霉素 B 自产原料, 其工艺成熟, 生产 车间通过 GMP 认证, 药品出口 美国, 已通 过 FDA 认证,产品出口美国和 欧洲。 2. 制备工艺采用冷冻干燥工艺 ,避免了两性霉素 B 的热不稳定性,水分控制远低于药典标准。 3. 应用高效液相法对含量和有 关物质进行控制,确保成品纯度更高。 4. 高纯度自产原料药保证了制 剂的高质量。 5. 自主开发了两性霉素 B 的提 炼、精制工艺,该工艺与国外报道的生产 方法相比,具有步骤简单、可操作性强、产品质量稳定等优点。 6. 华北制药生产的两性霉素 B 符合并超过《中国药典》2005 版的标准,并超过最新版《美国药典》的各项质量标准。 ( 二)两性 霉素 B 的抗 菌敏感性 与其他抗真菌药物相比, 两性 霉素 B 的适应证较广泛, 对很多真菌均较敏感。 表 3 比较了五种念珠菌 对传统抗真菌药的敏感性,可以看出,两性霉素 B 对各种念珠菌均有较高的敏感性,明显优于其他药物。 ( 三)两性 霉素 B 脂质 体 为了克服其肾毒性, 已开发上市了一系列两性霉素 B 脂质体新剂型。 这些新的剂型通过降低两性霉素 B 到达肾脏的速率;增加空间障碍,减少两性霉素 B 与胆固醇的亲和力而使其肾毒性降低。现在已有 3 个 不同的两性霉素 B 的脂类复合物用于临床。第 1 个是 AmBisome ,将两性霉素 B 包被在脂质体内,含有磷 酯酰胆碱、胆固醇和二硬脂磷脂酰甘油,是双层脂质体的新制剂,具有较高的稳定性,同时能使两性霉素 B 在疏水层中保留最大的药量,降低与机体胆固醇的结合而增强对真菌的作用,从而发挥其最大的杀菌效 能,降低其副作用,本品已在欧洲使用数年。第 2 个是 Abelet,在两性霉素 B 的分子上连接 上脂类侧链,是两性霉素 B 的脂质复合物ABLC ,降低了两性霉素 B 的肾毒性,已在美国被批准使用。第 3 个是两性 霉素 B 的胶体分散体系ABCD ,商品名为 Amphocil 或 Amphotec ,系两性霉素 B 和胆固醇硫酸钠胶体组 成的复合体,现已在欧洲及美国使用,肾毒性低,但寒战和发热等速发型不良反应发生率仍较高。 两性霉素 B 脂质体的抗真菌谱同两性霉素 B ,采用脂质体技术制备,价格较昂贵。 1. 适应证 :IFI 的经验及确诊治疗;无法耐受传统两性霉素 B 制剂的患者;肾功能严重损害(血肌酐 >2.5mg/dL ),不能使用传统 两性霉素 B 制剂的 患者。 2. 药代动力 学 :非线性动力学 ,易在肝脏及脾脏中浓集,肾脏中则较少蓄积,清除半衰期为 100 ~150 小时。 3. 用法与用 量 :起始剂量为每 天 1mg/kg ,经验治疗的推荐 剂 量为每天 3mg/kg ,确诊治疗 为 每天 3 或 5mg/kg ,静脉输注的时间不应 少于 1 小时。4. 注意 事项 : 肾毒性显著 降低,输液反应也大大减少,但仍需监测肾功能。 表 3 五种念珠菌对传统抗真菌 药的敏感性 真 菌名称 株数 5-FC 两 性霉素 B 制 霉菌素 米 康唑 伊 曲 康唑 酮 康唑 白 念珠菌 119 95 .5 94 .9 94 .9 73 .9 74 .8 69 .7 光 滑念珠菌 99 94 100 100 96 93 .8 87 .8 热 带念珠菌 26 88 .5 100 100 65 .3 61 .3 65 .4 近 平滑念珠 菌 7 85 .7 100 100 85 .7 85 .7 85 .7 克 柔念珠菌 22 100 100 100 90 .9 100 100 北京医院 张秀珍:感染性疾病 的进展.2003 ,4 :3-6 ( 四)药 物 经济学 分析 1. 与其他抗 真菌药 物相比 从表 4 中数据可以看出, 与其他抗真菌药物相比, 尤其是静 脉用药相比, 两性霉素 B 的治疗费用要低 得多,存在明显的优势。特别是对于一些肿瘤、严重创伤、器官 移植等病人,已经承受了巨额医疗费用, 两性霉素 B 不失为一个最佳选择。 更何况两性霉素 B 抗菌谱 最广, 抗菌活性也最强, 具有 选较好的 治疗效 果。 表 4 常用抗真菌药物价格比较 药物 包装 价格 氟 康唑 胶囊:50mg×7 粒 216.00 元/ 盒 150mg × 1 粒 64.80 元/ 盒 注射液:200 mg100ml 464.40 元/ 瓶