胰高糖素样肽-1的研究进展

胰高糖素样肽-1的研究进展 胰高糖素样肽-1的研究进展 ? 466?叫川学:2(Y06f5Jl第27卷(笫5期)5ich.an14edicalJournag.2000,Vo1.27.%.5 胰高糖素样肽.1的研究进展 黎瑶,张磊,王秋林 (成都医学院第一附属医院,四川成都610500) 【摘要】胰高糖素样肽l(GLP—1)是由胰岛a细胞和肠道神经内分泌细胞L细胞分泌的一种激素,它具有葡萄糖依 赖的促胰岛素分泌和抑制胰高糖素的分泌,促进p细胞的再生和抑制细胞凋亡,降低食欲减轻体重等的作用.GLP-l的 上述作用使得其在糖尿病的治疗中有广泛的应用前帚. 【关键词】胰高糖素样肽一l;研究进展 【中图分类号】R587.1【文献标识码】B【文章编号】1004.0501(2o06)05一o466 —03 早在1964年有人发现口服葡萄糖诱导的胰岛素 分泌较静脉注射的胰岛素分泌明显增高,提示肠道可 能存在刺激胰岛素分泌的物质.1974年人们发现了 GIP(Glucose—dependentinsulinotropicpolypeptide),到8O 年代中期GLP—l(glucagonlikepeptide—1)也随之发现. GLP.1即胰高糖素样肽.1,它有GLP.1(7-36)酰胺和 GLP.1(7.37)两种形式,均具有生物学活性,是"肠.胰岛 轴"重要的调节胰岛素释放的激素.研究显示2型糖 尿病(DM)患者中存在GLP.1代谢的失调…,且持续 皮下注射GLP.1后升高的血糖可明显降低.由于其在 糖调节中的重要作用,目前已成为糖尿病治疗研究中 的热点.本文就GLP-1的结构和功能及应用前景作一 综述. 1GLP.1的来源和结构 GLP-I是8O年代发现的由胰岛a细胞和肠道内的 神经内分泌细胞L细胞分泌的一种肠道激素,含有3O 个氨基酸,由胰高糖素原经过加工,其N端形成胰高 糖素,C端形成GLP.1和GLP.2.葡萄糖和脂肪酸能刺 激GLP-1释放入血,与其特异的GLP-1受体作用后发 挥效应.GLP.1释放入血后就会被血中的二肽酶?裂 解为无生物学活性的代谢产物,其半衰期仅2min,故 限制了其临床应用.目前正在研究能满足临床运用的 GLP-1类似物. 2GLP-1的作用 2.1葡萄糖依赖的促胰岛素分泌和抑制胰高糖素的 分泌:大量的研究发现,GLP-1能促进胰岛素的分泌. 在T2DM人群中持续皮下注射6周GLP.1能明显增加 胰岛素的分泌-2].GLP.1的促胰岛素分泌的作用依赖 于血浆葡萄糖的浓度,空腹状态下没有促胰岛素分泌 的作用E3;在1993年Nature杂志也报道胰岛G细胞的 GLP.1的受体的信号是葡萄糖依赖性的;因此GLP.1 很少发生低血糖反应. NN2211是一种GLP.1的长效衍生物,JuhlCB[41研 究发现T2DM患者注射NN2211与对照组注射安慰剂 相比能明显降低空腹血糖,胰岛素分泌增加,餐后血糖 曲线下面积显着下降,胰高糖素曲线下面积减少.由 于NN2211可抑制胰高糖素分泌,有可能抑制糖尿病 患者对低血糖的调节反应.针对这一疑问,德国的 Nauck等在午夜给T2DM患者注射NN2211,第2天清 晨使用胰岛素诱发低血糖后测定胰高糖素,皮质醇,儿 茶酚胺和生长激素(GH)等低血糖的对抗调节激素,发 现除了GH反应略有降低外,其他激素水平不受影响, NN2211并未抑制胰高糖素对低血糖的反应.其他一 些研究也认为GLP-1并不抑制低血糖时胰高糖素的分 泌,且能提高T2DM患者Ct细胞对葡萄糖的敏感性J. 8名老年受试者GLP.1持续皮下注射l2周,用高胰岛 素正糖钳夹试验显示能增加葡萄糖处置率-6J.最近的 资料也显示GLP.1对葡萄糖的处置取决于胰岛素和胰 高糖素的比率-7J.f-1静脉胰高糖素水平增加,尤其是 胰岛素/胰高糖素比率下降,可导致肝糖输出增加,升 高血糖水平.Exenatide是一种GLP.1类似物,研究发 现它能降低胰高糖素水平,促进胰岛素分泌,重建胰岛 素/胰高糖素比值,在糖尿病的治疗中有重要作用. 此外,GLP.1尚能增加胰岛素的敏感性.Mizuno 报道持续GLP.1皮下注射4周能增加胰岛素敏感性 88%,增加肌肉葡萄糖摄取率2.4倍;另一项研究也发 现T2DM患者GLP.1持续皮下注射6周能明显增加胰 岛素敏感性. GLP-1引起胰岛素释放的机制尚不完全明确.目 前已知,营养物质通过代谢产生ATP引起ATP敏感性 叫川医学2006年5Jj第27卷(第5期)5ichuanMedicalJournal,2000.|o1.27.?)5?467? K通道(K.,rI)关闭,而膜电位敏感性钙通道开放,刺激 胰岛素的胞吐作用,促进胰岛素分泌.王毅飞l8'等 发现GLP一1与Wisten大鼠胰岛共同培育后能明显增加 胰岛素的分泌,同时伴有细胞内钙离子浓度和cAMP 的增加,且呈现葡萄糖浓度依赖性,钙离子和cAMP同 为胰岛素分泌的第2信使,cAMP的增加可激活cAMP 依赖性蛋白激酶,引起蛋白底物磷酸化,启动胰岛素分 泌系统. 2.2促进G细胞的再生,抑制细胞的凋亡:前体细胞 分化成熟为胰岛G细胞代偿机制的不足在糖尿病的发 病机制中有重要作用.因此,促进胰岛细胞的分化 成熟及再生也成为糖尿病治疗的重要策略.大量的体 外试验证实,GLP—l能促进胰岛干细胞的分化,在胰岛 G细胞的再生中有重要作用.在Wistar大鼠,GLP.1能 改善年龄相关的G细胞功能及相应的糖耐量减退,同 时也能诱导胰十二指肠同源盒(PDX.1)达的上调, 而PDX.1在老龄的老鼠中是明显下降的,PDX.1是胰 腺干细胞分化成熟的关键调节因子.EdvellA_l等研 究提示给与20d的老鼠GLP.1后能明显增加胰岛G细 胞的增生,GLP.1可能在调节G细胞再生方面起着主 要作用,作为初始的信号来诱导G细胞的增生,把胰岛 素分泌增加和适应性的G细胞增殖联系起来. Exenatide作为一种GLP.1的类似物,也能促进G 细胞增殖,胰岛胚胎的成熟分化,抑制G细胞的凋亡. Fineman[1zJ观察了T2DM患者接受Exenatide治疗后G 细胞数量的变化,经稳态模型(HOMA)评估G细胞指 数提示,在研究的第l4天和第28天,G细胞指数分别 为基线的50%和100%,而安慰剂组G细胞指数无明 显变化.NN221l是GLP.1的一种长效衍生物,在ZDF 大鼠和db/db小鼠的研究中发现可以使得G细胞数量 明显增加,并且具有抑制游离脂肪酸和细胞因子导致 的G细胞凋亡的作用. GLP—l能促胰岛前体细胞分化为成熟的胰岛G细 胞,同时,在糖尿病的动物模型和培养的胰岛G细胞中 GLP—l能抑制胰岛p细胞的凋亡,从而增加p细胞数 量.ZDF鼠是一种肥胖的糖尿病模型鼠,已证实其胰 岛j3细胞的凋亡率明显增加,Farilla及其同事观察到 GLP一1能明显降低G细胞凋亡比率_l.研究证实 GLP一1能延迟培养的人胰岛形态学的改变,能更长时 间的保持其三维结构[J.GLP.1能促进抗凋亡蛋白 bcl一2的表达及促进凋亡的caspase一3蛋白的卜调,同样 bcl一2和caspase一3mRNA水平的表达也呈现一致倾向. 2.3抑制胃肠动力,降低食欲及减轻体重:有研究用 3-O一甲基葡萄糖水平间接反映胃排空时间,NN221l治 疗后3-0一甲基葡萄糖曲线下面积明显下降,且餐后血 糖水平明显下降J.GLP—l也降低T2DM患者的食 欲_l.丹麦的Raun将NN221l用于治疗食欲亢进的 小猪模型,可减少其摄食60%以上,从而降低体重,提 示NN221l可能对肥胖的2型糖尿病患者有额外的益 处.Juhl等的研究也发现睡前注射1次0.45mg的 NN221l与格列美脲组相比体重下降2kg,此外,在大鼠 中进行的研究也发现NN221l治疗10d能使体重下降 15% 3应用前景 GLP—l的这些作用均使其成为理想的降糖药物, 和磺脲类及其它降糖药物相比具有一些新的作用靶 点.但是天然的GLP.1一经释放入血就会被血中的二 肽酶水解,分解为无活性的代谢产物,因此目前研究的 主要方向是GLP.1的类似物和二肽酶的抑制剂以及 GLP—l的受体激动剂.Exenatide是AMYLIN和LILY公 司联合开发的从巨晰的唾液腺中提取的GLP.1的类似 物,它与哺乳动物的GLP.1有53%的同源性,与GLP.1 的受体有高度亲和力,并与GLP.1有相似的生物学活 性,动物实验和l临床实验均证实其在糖尿病的治疗中 有其独特的功效,目前在美国已经上市.其他的如 NN221l是一种GLP.1的酰化衍生物,目前的研究提示 在糖尿病的治疗中有较好疗效. GLP—l一类药物在糖尿病的治疗中有其独特疗 效,而且研究表明与其它药物合用是有协同效应.丹 麦的MetreZander等研究发现在T2DM患者中GLP.1 和匹格列酮联合治疗比单用此两种药物的疗效更佳. 此外,第62届美国糖尿病学会年会报道GLP.1和Ra. gaglitaza(过氧化物酶体增殖激活受体a,7双重激动 剂)联合应用的效果超过两个单药治疗的叠加,表明其 有协同效应. 综上,GLP-1由于其独特的生理作用,已成为目前 糖尿病研究的热点.尽管目前的研究显示GIP—l一类 的药物在糖尿病的治疗中有很好的运用前景,但是其 长期的作用尚需大量的临床观察. ? 468?pU川【砭2006/q-:5Jj27替(5鲫j5ichuan~IedicalJozzrnal,2006.1ol27,:go.5 ATP敏感钾通道在心肌缺血预适应中的研究进展 曾海综述;刘远厚审校 (泸州医学院附属医院.四川泸卅【646000) 【摘要】缺血预适应是心肌对抗缺血的重要保护kz,~l,A敏感钾通道在心肌缺血 预适应中起着重要作用,本文对 ATP敏感钾通道在心肌缺血预适应中的研究进展进行综述. 【关键词】ATP敏感钾通道;心肌;缺血预适应;进展 【中图分类号】R54【文献标识码】A【文章编号】1004—0501(2006)05—0468 —03 ATP敏感钾通道(KATP)于1983年由Noma首先在 心肌细胞上发现.该通道广泛存在于胰腺,骨骼肌,平 滑肌,神经元,腺垂体,肾小管,卵泡等组织和细胞器如 线粒体等.通常认为KT通道是弱的内向整流K选 择性通道,通道活动的显着特征是呈簇状开放,通道被 细胞内ATP抑制,被Mg2.NDP激活.K^TP通道还有 两个显着的药理学特性,即被磺酰脲类复合物抑制,被 多种钾通道开放剂激活.心肌缺血预适应(IPC)是指 经一次或几次短暂重复的心肌缺血再灌注可以对抗随 后长时间心肌缺血再灌注引起的心肌损伤.本文就心 脏K通道分子结构以及其如何参与IPC过程,有何 种意义进行了综述. 1KATP通道的分子生物学特征和功能的调节 K^TP通道是由完全不同的两类亚单位,即内向整 流钾通道Kir和ABC蛋白组成的复合体.1993年以后 克隆出许多Kir通道.目前有Kirl,6共6过亚家族, 得到肯定的有心脏和胰腺B细胞为Kit6.2,血管平滑 肌细胞为Kit6.1,而上皮细胞为Kir1.1.ABC蛋白之 一 的磺酰脲受体SUR为K^TP通道的调节体,于1995年 克隆成功.它也有许多亚型,即SUR,SUR2A和SUR2B 等.不同亚型在不同的组织与不同的Kir亚型构成通 道复合体即KTP通道.目前比较清楚的有:胰腺0细 胞为SUR1与I(irl5.2,心肌细胞为SUR2A与Kit6.2和 血管平滑肌为SUR2B与Kir6.1,分别构成各自K^TP通 道复合体.这种结构上的差别是KTP通道在不同组织 功能多样化及对药物敏感性各异的基础.拓朴研究表 明,KATP通道是由Kir和SUR按1:1组成的四聚体…. ATP与ADP是该通道的主要门控分子.ATP是通道 的内源性抑制剂,其抑制作用与Mg无关,除了对通 参考文献: [2] [3] [4] [5] [6] [7] 冯波.李传琼.2型糖尿病血胰淀素,胰升血糖素肽水平及胰岛功 能变化的探讨[J].内分泌代谢杂志,1998,14(1):44—45 ZerM,MadsbadS,MadsenJL,et02.Effectof6一weekCOtll'Seofglucagon — likepeptidelonglycaemiccontrol,insulinsensitivity,andbetacell functionintype2diabetes:aparallelgroupstudy[J].Lancet,2002,359: 824,830 NauckMA,KleineN,OrskovC,et02.Normalizationoffastinghyperg? lyeemiabyexogenousglucagon—likepeptidel(7—36amide)intype2 (non—insulindependent)diabeticpatients[J].Diabetologia,1993,36:741 — 744 JuhlCB,HollingdalM,StuffsJ,et02.BeditimeadministrationofNN22ll along—actingGLP?lderivative.substantiallyreducesfastingandpostpran— dialglycemiaintype2diabetes[J]Diabetes,2002,51(2):424—429 DunningBE.FoleyJE,AhrenB.Alphacellfunctioninhealthanddisease: influenceofglucagon—likepeptide—l[J].Diabetologia,2005,48(9):1700 一 l7l3 MeneillyGS,GreigN.TildesleyH.eta1.Effectsof3monthsofcontinuous subcutaneousadministrationofglucagon—likepeptide1inelderlypatients withtype2diabetes[J].DiabetesCare,2003,26(10):2835—2841 VellaA,ShahP,BasuR,et02.Effectofglucagons—likepeptide1(7, 36)amideonuc0seeffectivenessanedinsulinactionpeoplewithtype2 diabetes[J].Diabetes,2000,49(4):6ll一617 [8]王毅飞,汪吉仪,王国华.胰高糖素样胎一l(736)NH2引起胰岛 8细胞内游离钙的变化[J].广东医学,2000,21(4):286—288 [9]王毅飞,汪吉仪,王国华.胰高糖素样胎(736)NH2引起胰岛B 细胞内CAMP的变化[J].广东医学,2000,21(11):916—918 [10]EdvellA,LindstromP.Initiationofincreasedpancreaticisletgrowthin youngnormoglycemicmice(Umea+/?)[J].Endocrinology,1999,140: 778—783 [iI]StoflefsDADesiaBM,DeleonDD,et.NeonatalExenitade4prevents thedevelopmentofdiabetesinthediabetesintheintrauterinegrowthre— tardedrat[J].Diabetes,2003,52(3):734—740 lI2JFarillaL,HuiH,BertolottoC,eto2.Glucagon—likePeptide—Ipromotes isletcellgrowthandinhibitsapoptosisinzuckerdiabeticrats[J].En— docrinology,2002,143:4397,4408 [13]FarillaL.BulottaA,HirshbergB,el.G[ucagon—likepeptideIinhibits cellapoptosisandimprovesglucoseresponsivenessoffreshlyisolatedhu— manislets【JJ.Endocrinology.2003,l44:5149—5l58 [14]GutzwillerJP.DrweJ,GokeB.Glucagon—likepeptide一1peomotessatiety andreducesfoodintakepatientwithdiabetesmellitusty2[J].AmJ Physiol,I999,276(5):1541,1544 (收稿日期:2005.12.26)