别秋水仙碱类似物的立体选择性合成

别秋水仙碱类似物的立体选择性合成 . 分类号:. 单位代码: 学 号: 密 级:公开 北京工业大学硕士学位论文 题 英文并列 题 目? ? 专 ? 论文提交日期????量咀盟笙三且???一学位授予日期 授予单位名称和地址 塞王些太堂 立直麴田匡壬压国呈.鼍\ 独创性声明 本人声明所呈交的论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研 究成果。尽我所知,除了文中特别加以标注和致谢的地方外,论文中不包含其 他 人已经发表或撰写过的研究成果,也不包含为获得北京工业大学或其它教育机构 的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均 已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。 签名:链日期:匕墅笪 关于论文使用授权的说明 本人完全了解北京工业大学有关保留、使用学位论文的规定,即:学校有权 保留送交论文的复印件,允许论文被查阅和借阅;学校可以公布论文的全部或部 分内容,可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文。 保密的论文在解密后应遵守此规定 ., : ..,、/。 签名: 导师签名 ? 崔注 要的地位。作用于微管蛋白的抗癌药物在癌症的临床治疗中已有广泛的应用。别 秋水仙碱是一种天然的微管蛋白抑制剂,能够有效地抑制肿瘤细胞的有丝分裂, 进而使癌细胞产生凋亡。但别秋水仙碱毒性过大,限制了它作为抗癌药物在临床 上的应用。因此,以别秋水仙碱为先导化合物,研制和开发高效低毒的新型抗癌 药物具有重要的意义。 根据文献报道的构效关系,以光学纯的.氨基酸作为手性源,并合成了 新型的含有手性稠合桥环的联苯类化合物。从非环前体.出发,在质子酸或 酸的催化作用下,通过亚胺正离子中间体的环合反应,实现了目标分子 .和.的立体选择性合成。实验结果显示,环合反应的非对映体选择性 主要依赖于底物自身的化学结构本质,选用的催化剂和反应介质对环合反应的非 对映体选择性具有重要的影响。在反应机制方面,对亚胺正离子环合反应的立体 化学过程进行了初步的探讨。以轴手性联苯基作为支撑构架,以含有手性中心的 光学纯的.氨基酸作为手性源,设计并合成了一系列含有两个.氨基酸残基和 两个联苯基结构单元的光学活性大环化合物。在质子酸的催化作用下,在非高度 稀释的反应条件下,从非环前体和.出发,通过分子间环合反应,高 立体选择性地合成了轴手性热力学稳定的目标大环化合物和.。 本论文共合成新化合物个,其中目标化合物个。目标化合物的化学结 构通过核磁共振和高分辨质谱等方法进行表征。通 过.单晶衍射实验、圆二色实验和计算化学的方法对目标分子的立体化 学结构进行表征。目标化合物的光学活性通过比旋光度进行表征。部分目标 化合 物的对映体过量百分数%通过配备手性柱的高效液相色谱进行测定。 关键词别秋水仙碱;抗癌;亚胺正离子;联苯基;立体选择性环合北京工、大学 工学硕学位论迁 ? . . ., . .,. ,. , ?, . .,. . . 【 ? . .. .. ?. ? , . . % 北京丁业大学工学硕士学伊论之 :;;;; 目 录 摘要?。。。。‘‘??‘。。’’’’。‘。。‘‘‘‘。。?。? 第章绪论 .课题研究背景? ..癌症治疗的现状? .. 以微管蛋白为靶点的抗癌药物? ..别秋水仙碱类抗癌药物的研究? ..别秋水仙碱分子的立体化学结构特点和构效关系研究 .亚胺正离子亲电环合反应简介 ..亚胺正离子的制备 ..亚胺正离子亲电环合反应在不对称有机合成中的应用 .课题主要研究内容.本章小结 第章结果与讨论? .含手性稠合桥环的联苯类化合物的立体选择性合成 ..偶联反应? ..醛基的保护 ..还原反应? ..缩合反应? ..亚胺正离子级联环合反应 ..小结 .含手性稠合桥环的联苯类化合物的立体化学结构..运用量子化学计算 方法确定绝对构型? ..单晶.射线衍射分析方法确定绝对构型 .. 小结 .含手性桥环的联苯类大环化合物的立体选择性合成 .含手性桥环的联苯类大环化合物的立体化学结构分析.本章小结 第章实验部分.试剂及仪器..试剂来源和纯度? ..实验仪器? .?目标化合物的合成与结构表征 .本章小结 结论? 参考文献 付录? 攻读学位期间发表和提交的学术论文. 致谢? ?第章 绪 论 .课题研究背景 ..癌症治疗的现状 癌症是直接危及人类生命的一种严重疾病。在我国,癌症的发病率在前十名 主要疾病排名中列第二位,占死亡总人数的%。随着抗癌药物的不断发展,癌 症的化学治疗已成为癌症治疗的主要方法之一。 近年来,天然产物类抗癌药物研究已经取得重大进展,不断涌现出新结构类 型的抗癌药物刮。其中,作用于微管蛋白的抗癌药物如紫衫醇、多西 他塞、长春瑞宾和伊沙匹隆就是这类药物的典型 代表,它们对癌症的治疗发挥着不可替代的作用。多年来的临床实践已经证 明, 微管蛋白是研制抗癌药物的理想而有效的靶标。作用于微管蛋白的抗癌药物,由 于具有独特的作用机制、高效的抗癌活性和对实体瘤疗效显著等优点,近年来倍 受人们的关注。该类抗癌药物在抗癌药物市场上均占有相当大的销售份额,因 此开发以微管蛋白为靶标的抗癌药物具有着广阔的市场前景,并将产生显著的社 会效益和可观的经济效益。 ..以微管蛋白为靶点的抗癌药物 微管蛋刍通过聚合作用形成微管。微管是真核细胞中普 遍存在且独有的管状细胞器结构,是细胞骨架的重要组成部分。微管主要存在于 细胞质中,同时又是纤毛、鞭毛等运动性器官以及中心粒的组成部分。微管与微 丝、中间纤维等一起构成细胞骨架结构,维持细胞的形态,保持细胞内部结构有 序性。微管有聚合和解聚的动力学特性,对于细胞内物质运输、能量转换、信息 传递、细胞分裂以及纤毛和鞭毛的运动等也是不可缺少的。在细胞有丝分裂过程 中,当细胞由分裂间期进入分裂期后,细胞质中的微管迅速解聚成徼管蛋白,微 管蛋白重新装配为纺锤体,介导染色体的运动;分裂进入末期后,纺锤体解聚又 装配成微管。以微管蛋白为靶标的抗癌药物,利用微管的动力学特性,通过促进 微管解聚或抑制微管聚合,直接影响细胞的有丝分裂,并影响细胞的诸多正常生 理功能九。 一些从天然产物中分离得到的和人工合成的化合物能作用于微管蛋白,干扰 微管的正常功能??。它们或者抑制微管的聚合,从而抑制纺锤体形成,使有丝 分裂停止在中期;或者促进微管的装配,抑制微管解聚而抑制细胞的有丝分裂。 这些微管蛋白活性抑制剂按照与微管蛋白二聚体结合位点及作用的机制不同大北京工、大学工学硕士学伊论文 致可分为以下三大类:第一类是作用于微管蛋白二聚体秋水仙碱结合位点 的化合物,以秋水仙碱和别秋水仙碱为代表,抑制微管蛋白 的聚合。别秋水仙碱结合的微管蛋白二聚体能够装配到微管的末端,同时阻止其 它的微管蛋白二聚体继续加入。但微管的解聚不受影响,最终导致微管结构彻底 崩解。第二类是结合于长春花碱结合位点 的化合物,以长春花碱 为代表。长春花碱的作用机制与秋水仙碱类似,能抑制微管的形成,使细胞有丝 分裂停止在期,但也有报道长春新碱同时表现出抑制微管的形成和抑制微管解 聚的双重作用。第三类是结合于紫杉醇位点 的化合物,以紫杉醇为 代表,促进微管的装配、抑制微管解聚。紫杉醇诱导的微管非常稳定,但这种稳 定对细胞同样是有害的,使细胞有丝分裂阻滞于/期。 在这三类具有不同作用机制的抑制剂中,紫衫醇类、长春碱类抑制剂在癌症 治疗方面已得到重要应用?,一些抑制剂或者已经上市,或者正处于临床研究 阶段【鲫?。尽管如此,由于这两类抗癌药物的化学结构相当复杂见图,而 且天然资源有限,使得这些药物的化学合成和结构改造受到极大的限制。 紫衫醇 长春碱 图卜 紫衫醇和长春碱的结构 ? 与紫衫醇和长春碱类抑制剂相比,秋水仙碱类抑制剂由于其微管蛋白结合位 点结合腔体积较小,相应抑制剂的化学结构相对简单,易于化学合成和结构改造 ?,引。如图所示,为从天然产物中分离得到的具有抗癌活性的秋水仙碱类抑 制剂。 在众多秋水仙碱类的小分子抑制剂当中,别秋水仙碱作为具 有抗肿瘤活性的天然产物,其化学稳定性高,合成原料来源易得,目标分子容易 进行化学结构改造和修饰。同时,与秋水仙碱相比,别秋水仙碱与微管蛋白具有 更高的亲和力。因此,对别秋水仙碱进行结构改造并进行生物活性评价已经成为 一个研究热点。 图作用于秋水仙碱位点的微管蛋白抑制剂 ..别秋水仙碱类抗癌药物的研究 别秋水仙碱是从百合科植物秋水仙 的花中分离得到的 具有抗肿瘤活性的天然产物心。别秋水仙碱的骨架结构由环、环和环稠合而 成,其结构与秋水仙碱的结构类似,用苯环替代秋水仙碱结构中的环 庚三烯酚酮结构单元见图卜。在一定的条件下,秋水仙碱分子的环庚三烯酚 酮结构也很容易转化为苯环,生成别秋水仙碱分子他引。与秋水仙碱分子相比,别 秋水仙碱的化学稳定性和与微管蛋白的亲和力都有显著的提高。 尽管别秋水仙碱类抑制剂对微管蛋白具有很好的抑制活性,但与紫衫醇和长 春碱类抑制剂相比,此类抑制剂毒性过大,限制了它作为抗癌药物在临床上的应 用乜蚴。为降低别秋水仙碱类抑制剂的毒副作用,同时提高其对微管蛋白的抑制 活性,大量文献报道了对别秋水仙碱类微管蛋白抑制剂的结构改造并考察其 对微 管蛋白聚合作用的抑制活性。 年,等人瞄卅从秋水仙碱分子出发,采用半合成方法,合成了别秋 水仙碱环类似物.。等人首先考察了位置不同官能团对微管蛋白聚 合的抑制作用,与别秋水仙碱分子. 相比,七元桥环化合物和 的抑制活性略有下降:. ,:.?。有趣的是,在桥环上不具 有手性中心的化合物与手性桥环化合物相比,抑制活性有所提高;他们随 后考察了增大桥环对抑制活性的影响,发现具有八元桥环的别秋水仙碱类似 物 对微管蛋白的聚合没有抑制活性。北京工、大学工学硕士学伊论文 . . 年,等人陋们以别秋水仙碱分子为起始原料,对其环进行修饰,合 成了化合物和。单晶衍射实验显示,化合物为外消旋体,与手性 桥环化合物相比,其抑制活性明显降低,. 。 . . 年,等人暗?以多取代基的卤代芳香烃为原料,经过交叉偶 联反应合成了目标分子联苯基骨架单元,又经过多步反应合成了具有稠合桥 环结 构的别秋水仙碱类似物。他们发现,此类具有稠合桥环的化合物对微管蛋白 的聚合均具有较高的抑制活性:. :. ,:. 。. . 年,等人报道了池以吲哚环代替别秋水仙碱分子的环,合成了微 管蛋白抑制剂。他们发现,当基为正丁基时,对微管蛋白聚合的抑制 活性最高,. ;当基团体积较小时,,抑制活性有所降低,『 . ? .盼趴做轩 . 年,等人口合成了别秋水仙碱类似物.。研究表明,当 环与环取代基相同时,桥环的大小对其微管蛋白抑制活性具有重要影响,与 化合物士.相比,化合物士.的抑制活性有所降低,. 。同时他 们发现,光学纯的化合物似均一与化合物士相比,抑制活性有所提高士: . .:.。 ?,,. ? ,” , ?,,?. . 综上所述,可以发现,目前文献报道的研究工作,主要是针对别秋水仙碱的 环进行结构改造。不同化学结构类型的桥环对目标分子的抑制活性具有重要 的 调控作用。同时,通过对桥环的立体选择性改造,对于诱导和稳定活性阻转 异构体,具有非常重要的作用。 ..别秋水仙碱分子的立体化学结构特点和构效关系研究 别秋水仙碱是一种具有光学活性的联苯类生物碱。别秋水仙碱的骨架结构由 环、环和环稠合而成见图卜。由于环和环之间手性轴的自由旋转北京工业亢掌工宁修上掌伊沦文 受到桥环的限制,使得别秋水仙碱分子存在两种阻转立体异构体:五.阻转异构 体和.阻转异构体。构象分析表明,别秋水仙碱桥环上的手性中心对分子的 优势构象体具有诱导和稳定作用,即手性中心和手性轴之间存在立体化学协同作 用 见图卜。在五.阻转异构体中,别秋水仙碱 分子中乙酰氨基团处于准平伏键位置 ,而在加.阻转异 构体中,乙酰氨基团处于准直立键位置 ,因此,五.阻转异 构体是别秋水仙碱分子的优势构象体。在一定条件下,五.阻转异构体与固.阻 转异构体可以通过联苯基手性轴的旋转相互转化。 力.阻转异构体 尸阻转异构体 阻转异构体?阻转异构体 图别秋水仙碱的结构和立体化学 一 研究结果表明,别秋水仙碱分子中桥环手性中心与联苯基手性轴的绝对立体 化学构型对分子的微管蛋白抑制活性影响较大。例如,在天然的别秋水仙碱 ?.分子中,位置手性中心构型为回,分子主要采取加.阻转 异构体,对微管蛋白聚合有抑制活性;相反,其对映体豫一的 位置手性中心构型为陋,分子主要采取.阻转异构体,对微管蛋白聚合没有抑 制活性。但是人们发现,一些桥环手性中心为俾的别秋水仙碱衍生物对微管蛋 白的聚合却有一定的抑制活性。尽管秋水仙碱衍生物.与, 复合物的晶体结构已经有文献报道 微管蛋白异二聚体,. 曲引,但别秋水仙碱分子与微管蛋白的结合方式还尚不十分清楚。在溶液中,别秋 水仙碱分子是以尸.阻转异构体和四.阻转异构体的混合物的形式存在的,两种 阻转异构体之间容易通过手性轴的旋转建立平衡。目前,在天然别秋水仙碱的 .阻转异构体和.阻转异构体当中,具体哪一种阻转异构体对微管蛋白 具有抑制活性,还不确定,这给准确地建立构效关系带来了极大的困难。因此, 立体选择性合成具有轴手性热力学稳定的光学纯的别秋水仙碱联苯基类似物具 有重要意义。 构效关系研究表明,别秋水仙碱分子的环和环是关键药效团,参与了与 微管蛋白的结合招;环作为环和环的支撑骨架,主要作用在于通过有效抑制 环和环间的自由旋转,调控环和环的空间几何构型,诱导分子产生活性阻 转异构体旧’矧。研究发现,对环和环的简单修饰通常不会降低其微管蛋白抑 制活性;环和环间扭转角度的大小对分子的抑制活性能够产生重要影响,特 定的扭转角度可促进分子与微管蛋白的强效结合’?,其扭转角度的大小主要通 过环来调控。此外,别秋水仙碱类抑制剂普遍存在毒性过大的缺点,限制了它 作为抗癌药物在临床上的应用,通过对环的修饰并合成具有不同桥环结构类型 的别秋水仙碱类似物,不仅能够有效的解决其毒性过大的问题,而且还可以使分 子保持较高抑制活性?,。 因此,合理的进行对别秋水仙碱联苯类抑制剂的设计与结构改造,应该从以 下几个方面进行考虑:通过在目标分子中立体选择性构建手性桥环结构,合 成具有热力学稳定的轴手性联苯类化合物,提高其抑制活性;通过构建大小 和结构类型不同的桥环结构,调控联苯基扭转角度的大小,发现高效低毒的微管 蛋白小分子抑制剂;通过在桥环上引入适当的取代基,提高其对微管蛋白的 高效特异性结合,降低此类抑制剂的毒副作用。 根据以上三个方面,本论文合成了两类别秋水仙碱联苯类化合物,具体的研 究内容详见随后章节。 .亚胺正离子亲电环合反应简介 亚胺正离子 是一类重要的活泼有机反应中间体,广泛地应用于 各类手性含氮杂环化合物和生物碱类天然产物的立体选择性合成。通过亚胺正离 子的分子内亲电环合反应,可以形成各类含氮杂环化合物。亚胺正离子作为一个 重要的有机反应中间体,广泛应用于大量的有机合成反应当中,例如 反应,.反应等。亚胺正离子亲电环合反应作为关键反应步骤同样 适用于天然产物的不对称全合成。例如..等人利用两个连续的亚胺正离 子环合反应,立体选择性地实现了天然产物的全合成,并完全地 。 实现了对新形成的三个手性中心的立体化学控制 .. 亚胺正离子的制备 亚胺正离子可以通过多种途径获得见图卜?。例如通过氨与醛的缩合反 应可以制备亚胺正离子,这种方法一般采用质子性溶剂,在酸性条件下进行。例 如,采用一锅反应的方法,二级胺与醛通过缩合反应,可以得到亚胺正离子。从 具有不同结构特点的叔氨出发,通过氧化消除、.消除或脱羰等不同的反应条件, 可以得到不同结构类型的亚胺正离子。取代的亚胺通过?烷基化反应或烯胺通北京、大学学硕学伊论文 过异构化反应同样可以制备亚胺正离子。 、 蓼篙。。。 \ /舶 融,‘《 、/啪 仕弋:? 、 一“;薹 ‰,《 一 ×引》圳?》乒酬?聂 .. 亚胺正离子亲电环合反应在不对称有机合成中的应用 与其它的环合方式相比,亚胺正离子中间体易于制备,反应活性高,广泛应 用于分子内和或分子间亲电环合反应当中;同时,亚胺正离子中间体作为具 有 前手性的官能团,在亲电环合反应过程中往往伴随着新的不对称因素 的形成,这对于立体选择性合成手性杂环化合物具有重要意义 ’蚓。 等人列报道了采用对甲苯磺酸作为催化剂,以甲苯做溶剂在加热回流条 件下,利用底物分子的环张力高立体选择性地合成了顺式四元稠环化合物 : 等人刚采用.反应,最后一步在三氟醋酸的催化下生成 咔啉衍生物,但反应的非对映选择性不高。 吼 瓦万一 :%。 久、’‘? % ?几??。. 乞 .., 田?等人们从出发,利用底物自身的立体化学结构特点,通过分 子内的手性诱导作用,在硫酸的催化作用下,通过分子内的环合反应,合成了 具 有光学活性的四元稠环结构的色氨酸衍生物。显然,该反应是通过具有环状 结构的亚胺正离子中间体完成的。 :: , ‘。。。。。。。。。‘‘。。。‘。。? . 显然,上述亚胺正离子亲电加成反应的立体选择性是通过动力学控制实现 北京工、:大学工学硕士学何论文 的。此外,通过热力学控制,同样可以实现亚胺正离子亲电加成反应的立体选 择 性嵋?。例如,在分离天然吲哚类生物碱的过程中,只发现了热力学上更稳定 的 非对映异构体和,并没有发现非对映体与的存在哺引。? 、‘. ,’, 、、、、 ‘、 年,等人嘲报道了通过热力学控制合成化合物的方法。使用 %的稀盐酸在甲醇中回流,将最初生成的动力学控制产物转变为热力学上 更稳定的非对映异构体。 【 、 霭喊 大量文献报道了利用氧、硫和氮作为亲核试剂对亚胺正离子进行亲电加成, 从而可以合成氮氧杂、氮硫杂和氮氮杂等结构类型的杂环化合物嘀卜。 等人报道了利用苄氧羰基作为保护基的.缬氨酸与化合物 通过缩合反应,立体选择性合成了化合物。实验发现,使用樟脑磺酸 作为催化剂时,反式嗯唑啉为主要产物.:.:;使用路易斯酸作 为催化剂时,顺式嗯唑啉为主要产物:/.:。 . :: .妇仃:: 等人哺 报道了在三价钌盐的催化下,以:的非对映体选择性合 成了,.反式.嗯唑啉。 ...?一 、 ...?、’、 ,丽 ,’、 麓 ; ×一 近年来,合成具有刚性结构的氮杂稠环类氨基酸衍生物已经成为一个研究热 点?,。利用亚胺正离子的亲电环合反应可以实现氮杂稠环类化合物的构建。 等人四报道了对烯丙基氨基酸衍生物进行加氢醛基化反应生成化合 物,随后在的催化下合成了氮杂稠环化合物。 /粼凳:审 洲审 洲~?一腑浆~锚?目 ??.~? ,. 。, .课题主要研究内容 本课题研究内容主要包括以下四个方面: 、联苯结构作为优势的药物结构,已经成为众多药物分子中重要的支撑骨北 京工业大宁工学硕上学何论文 架结构嵋堋。本论文以别秋水仙碱为先导化合物,合成具有不同结 构类型的桥环联苯类化合物。从含有不同取代基的芳香烃出发,利用交叉偶 联反 应合成联苯基结构单元,以此作为目标分子的基本骨架结构。 、以光学纯的氨基酸作为手性源,从关环前体出发,采用级联反应, 经过环状亚胺正离子中间体的分子内环合反应,在联苯基结构单元中立体选择性 地构建含有手性中心的稠合桥环体系,诱导和稳定目标分子的活性阻转异构体, 合成第一系列光学纯的目标化合物和。 、以轴手性联苯基作为支撑构架,以含有手性中心的光学纯的【.氨基酸作 为手性源,合成第二系列含有两个伍.氨基酸残基和两个联苯基结构单元的目标化 合物。在质子酸的催化作用下,在非高度稀释的反应条件下,从非环前体和 出发,通过分子间环合反应,利用桥环手性中心对联苯基手性轴的诱导作用, 高立体选择性地合成轴手性热力学稳定的具有光学活性的目标大环化合物和 。 、目标化合物的化学结构通过核磁共振撇和高分辨质谱 等方法进行表征。目标化合物的立体化学构型采用计算化学方法、圆二 色谱和.单晶衍射等技术进行表征。目标化合物的光学活性通过比旋光 度进行表征。目标化合物的对映体过量百分数%通过配备手性柱的高效液相 色谱进行测定。 .本章小结 本章通过文献调研,分析了别秋水仙碱类微管蛋白抑制剂的构效关系,确定 了论文的研究内容,提出了目标化合物的设计思路。以联苯基结构作为目标 分子 的基本骨架结构,以光学纯的.氨基酸作为手性源构建目标分子的手性桥环结 构,利用手性诱导的方法立体选择性地合成别秋水仙碱类似物。希望通过对别秋 水仙碱分子进行合理的结构改造,发现高效低毒的抗癌药物。 第章结果与讨论 . 含手性稠合桥环的联苯类化合物的立体选择性合成 本论文在大量实验基础上,根据如图所示的合成路线,经过六步反应包 括偶联反应、醛基的保护、氨基的还原、缩合反应和亚胺正离子的分子内不对称 环合反应等,实现了目标化合物.和.的立体选择性合成见图。 目标化合物的化学结构通过核磁共振.和高分辨质谱 等方法进行了表征。目标化合物的光学活性通过比旋光度进行了表征。部分目标 化合物的对映体过量百分数%通过配备手性柱的高效液相色谱进行了测定。 念 燃二矣 ? 阽?’鼬呲:?巍%乱帆% % ,,,, ?????? . ... 嘶 ... 《『娩 臻覃%与% %.% .,, 图? 和.的合成和.. 偶联反应 首先以邻溴硝基苯和邻溴苯甲醛为初始原料,经过两步反应,合成了 联苯基中间体。根据文献报道的几种常用的偶联反应方法旧蝴,我们分别尝 试 了,,等偶联方法,研究结果显示,偶联反应相比前两 种方法收率较高,并且反应的选择性较好,只有痕量的自身偶联产物生成;从 化北京工、尢学工学硕学伊论文 合物出发,利用六甲基二锡为原料制备芳基三甲基锡,将得到的与 邻溴苯甲醛进行交叉偶联反应。反应活性较高,但由于六甲基二锡毒性过大 并且价格过高,故采用六丁基二锡作为原料和反应合成,将得到的芳基 三丁基锡和邻溴苯甲醛进行交叉偶联反应;以为溶剂,以 为催化剂并加入可极大的提高交叉偶联反应速率,当硝基底物与醛基 底物当量比为:.时,产率最高可达%;我们起初也尝试了把邻溴苯甲 醛制成芳基三丁基锡与化合物进行交叉偶联,但反应的化学选择性不好, 反应过程中有大量自身偶联产物生成,反应收率仅为%。 ..醛基的保护 为了在偶联产物中引入光学纯的.氨基酸侧链,我们设想把偶联产物 中的硝基直接还原成氨基,将生成的氨基再与.氨基酸缩合见图?。但实 验发现,以/为催化剂、的氢气压力下进行催化氢化,反应主要生成吡 啶的衍生物,并没有得到预期的产物。 为避免副产物的生成,首先对化合物的醛基进行保护,将化合物 溶于苯中,以对甲苯磺酸为催化剂,加入乙二醇,并加入分子筛除水,加热回 流。 反应进行.小时后,检测原料消失,待反应液冷却后,加入乙酸乙酯稀释, 用饱和碳酸氢钠水溶液洗去过量的酸和乙二醇,经过干燥、过滤并将溶剂蒸 除后, 粗产品经过快速柱层析,以%的产率得到了化合物,随后进行对化合物 中硝基的还原。..还原反应 实验发现,化合物在%/催化下进行催化氢化反应,反应难以进 行,并没有转化成产物;同时,我们还尝试了其它不同的还原反应条件/, /等,但反应均难以进行。最终发现,以乙醇作溶剂,使用。 作为催化剂,在的氢气压力下,室温下搅拌个小时后,原料完全消失, 用硅藻土铺盖的沙心漏斗,在减压的条件下,滤除催化剂,将滤液减压浓缩, 得 到目标化合物的粗产品。目标化合物无需进一步纯化,可直接进行下一步 反应。 ..缩合反应 在缩合反应中,起初选用二环己基碳二亚胺为缩合剂,选择具有不同 构型和侧链结构的【.氨基酸与联苯基胺进行缩合反应。但在纯化过程中, 发 现残余的副产物二环己基脲用硅胶柱层析的方法难以从产物中完全除去。 随后,采用水溶性的.乙基...二甲胺丙基碳二亚胺盐酸盐作为缩合剂, 进行缩合反应。反应得到的粗产品经过加压柱层析的方法容易进行分离和提 纯。 在优化的反应条件下,通过联苯基胺与不同构型和侧链结构的.氨基酸缩合 反应,得到了关环前体.产率:.%。因分子中存在手性中心和手性轴两 种不对称因素,故化合物.的核磁共振谱.?表现为两种非 对映异构体的混合物。如图所示,为化合物的谱,图谱中 .和. 两处单峰分别为两种非对映异构体的缩醛次甲基氢质子信号, : 。 量子化学计算结果 两处峰面积比值约为 /. ///.显示,非对映异构体.较. ?. 在热力学上更稳定,二者的能量差为. /见图?,将此数值代入 公式后,所得到的两种非对映异构体的比例与的结果基本一 致。因此,在两种非对映异构体和.?.建立的平衡体系中,前 者为主要的构象体。 ?上 %. , , ? ? 、嚣宁“ 廿。一 善耄善盖蓉司嚣茹 躯平 、、强一 囱孑:譬第牵 图?一的立体化学过程 图四的图谱? 北京工业大学丁学硕士学何论文 ..亚胺正离子级联环合反应 本论文随后从通过多步合成得到的七种不同结构类型的含有【.氨基酸残基 的联苯类衍生物.出发,进行立体选择性关环反应的研究。在环合反应中, 选用丙酮为溶剂,对甲苯磺酸作为催化剂,反应在氮气保护的条件下室温搅 拌。 检测表明,反应?小时后,原料完全消失。从关环前体.出发时,所 得到的粗产品是一对互为非对映异构体的混合物,采用硅胶柱层析的方法, 将上 述非对映体进行分离提纯,可以得到光学纯的目标化合物.和.。 ?‘? ,..尺????? ,..卜图 和的立体选择性合成 ? 表 .和.的合成 和 【】 . 如表一所示,.丙氨酸衍生物俾一在对甲苯磺酸的作用下,分别得到 非对映体一和..的混合物,二者的硅胶柱色谱分离产率分别为% 和%。随后,采用配有手性柱的高效液相色谱,对目标化合物和 一的光学纯度进行了分析,结果表明化合物尺?和放.的对映体 过量百分数%均在%以上如图,图?所示。具有相反构型的丙氨 酸衍生物,在同样的反应条件下,以相同的非对映体选择性得到了目标化 合物和..,光学纯度分析证明,二者的光学纯度均在%以上见 附录。上述结果表明,该环合反应具有很高的对映体选择性。 . 名嚣秣。雾嚣尹。檄裳~,。鬟簇, ’蟛 ’. 职称气募嚣尹赢,。耋囊, 蚌 . / 蜂 .图的图谱 特?劳 职称像募蓍罗。徽裳%,。翥娄, 喇移 岛噬 磅’ . 名嚣气募菩? 《徽彼杪’激髓 蚌 .醉 蜂 . ? 螃 .图?一的图谱同时,也可以观察到,关环前体手性中心基团体 积的大小对环合反应的非对 映体选择性具有很大影响。从含有.亮氨酸残基的联苯类关环前体俾出发, 在对甲苯磺酸的作用下,得到非对映体和的混合物,二者的非 映体选择性高达:。显然,关环前体手性中心上取代基的体积对环合反应的 非对映体选择性具体重要的调控作用。由于.苯丙氨酸类关环前体和 中,手性中心上的苄基取代基和关环前体僻.中异丁基具有相近的体 积大小,所以从和出发进行环合反应,以相近的非对映体选择性北京工、大学 工学硕上学位论文 分别得到了尺一和尺..:,.和回一..: 的混合物,上述混合物的分离可以通过硅胶柱层析方法实现。 随后,我们利用分子模型,对环合反应的立体选择性进行了初步的探讨。关 环前体.在对甲苯磺酸的作用下,通过多步反应首先生成亚胺正离子, 生成的亚胺正离子会通过两种可能的过渡态和进行环合反应见图 。通过过渡态形成反式产物...,通过过渡态形成顺 式产物...。在过渡态中,当保护的氨基进攻环状亚胺正 离子时,在.上的基与.氢原子间会产生强烈的,.空间排斥作用,导 致过渡态的能量升高,反式产物一尺..的生成受到抑制;而在过 渡态中,观察不到这种强烈的,一空间排斥作用,导致关环前体俾.. 更容易以过渡态的方式进行环合反应见图?。 ; 望 .一 牛 坚 .剐一 一 图?僻一.的立体选择性级联环合反应的过渡态 僻. 总之,本论文采用“一锅法”,在温和的实验条件下,立体选择性地合成了 含有手性稠和桥环的联苯类化合物和?。 为了考察不同的催化剂和溶剂对该级联环合反应的非对映选择性的影响,选 择含有.丙氨酸残基的联苯类关环前体僻为模型底物,对环合反应的非对 映体选择性进行了研究。 % ?。。一 .. .图和的立体选择性合成 一.如图所示,底物分子僻一与催化剂的当量比 为:,反应在室温条 件下进行,同时得到顺式和反式产物。将反应得到的粗产品,经过简单的硅胶 柱 层析方法进行分离纯化,得至和.的混合物。 在非对映体和一当中,.氢的化学位移分别为. 和 . ,鉴于二者氢的化学位移存在很大差异?. ,因此分别选用 非对应体中的.氢的核磁共振信号作为探针信号。并根据.氢的积分面值 之比,准确地确定环合反应的非对映体选择性..如图所示,为在 回。..的催化作用下所得到的和..混合物的 谱。 弹霸 』 , 驾碍琨 霉 驾: ,璃 一。一?; ? “孽 图和.混合物的图谱 ? ? . 尺. 表的立体选择性级联环合反应 僻一. 、? . 【】.【】.【】 .】: 作为催化剂,在同样的反应条件下丙酮作溶剂,室温下搅拌,反应速度明显加 快,检测表明,环合反应进行个小时后,关环前体.完全消失见 表?, 。分析证明,在的催化作用下,环合反应的非 对映体选择性为:,这一结果与采用作为催化剂时得到的非 对映体选择性十分接近。当采用酸性较弱的作为催化剂时,环 合反应进行的十分缓慢,反应进行个小时后,检测发现,只有痕量的 。同时研究发现,不同的反应介质对反应的非 环合产物生成见表?, 对映体选择性具有一定的影响。以作为催化剂,选用质子性溶剂 作为反应介质时,反应速度加快,检测发现,反应进行.小时后,原料 .完全消失,环合反应的非对映体选择性为:见表?, 。 当选用极性的非质子溶剂为溶剂时,反应进行十分缓慢,反应小时后, 只有痕量产物生成见表?, 。 ..,、结 利用级联反应,经过环状亚胺正离子的分子内不对称环合反应,通过分子内 手性诱导方法,立体选择性合成了个未见文献报道的含有手性稠合桥环的联 苯类化合物.和.。环合收率在%.%之间,产物的非对映选择性最 高为:,产物的光学纯度%达%以上。实验结果表明,本论文所使用的 环合反应方法具有简洁、高效、反应条件温和、经济环保和纯化简单等诸多 优点: 、从前体.出发,在对甲苯磺酸?.的催化作用下,经过级联环 合反应,立体选择性地合成了目标分子.和.。通过分子内手性诱导作 用,实现了对环状亚胺正离子分子内环合反应的立体选择性控制。 、通过在目标分子立体选择性地构建手性的稠合桥环体系,能够有效地诱 导和稳定目标分子的活性阻转异构体。第苹结果与讨论 、利用不同的催化剂,可以有效地调控环合反应的立体选择性,这对立体 选择性地合成具有特定空间立体结构的目标分子及其衍生物具有重要意义。 同 时,可以回收并反复利用,反应经济环保。 、环合反应在室温下进行,操作简单,反应条件温和。反应产物互为非对 映体,可经过硅胶柱层析分离,纯化简单。 .含手性稠合桥环的联苯类化合物的立体化学结构分析 .. 运用量子化学计算方法确定绝对构型 通过对比手性分子的电子圆二色谱与理论计算电子圆二色谱来确定手性分 子的绝对构型,作为一种简便、易行、廉价的 立体化学分析方法已经得到广泛应用?引。 图一 量子化学计算圆二色谱的一般过程 ?. 本论文按照文献报道的方法见羽 ,通过模拟目标分子.和. 的光谱并与实验所测得的光谱进行比较,对目标分子.和. 的绝对构型进行表征。下面仅以两和为例,进行简要说明,计算 过程如下: 分子的结构优化、激发能、振动强度、转动强度计算都在软件中 进行模拟。结构优化与频率计算采用泛函和.基组,分子的电偶极矩 一磁偶极矩极化率和转动强度采用讹?/,幸宰方法分别在气相与甲 醇中计算。转动强度有两种计算方法,一种是与坐标原点相关的长度表示法, 一 种是原点无关的速度表示法,当基组无限大时,两种方法所得结果理论上应 该完 全一致。在我们选取的有限基组中,数据处理采用与原点无关的速度表示法 所得 的值。电子激发能和转动强度的计算均为基态平衡构型的垂直激发,因此所 得 光谱是基于康普顿近似产生的。由于目前还没有一个可执行的方法来计 算电子跃迁的峰形,本论文采用高斯函数进行展宽见式.。 北京工大学工学硕上学伊沦支 如饵?.?高丽军他即啦啦川删 上式中?蜀和?风分别表示第个跃迁的激发能和转动强度,表示/峰高处 。 的半峰宽,本文中取值为. 优化结果显示,由于目标分子中基团存在两种取向,化合物回和 .分别存在两种构象体如图?所示,围绕.键进行度旋转, 化合物一和一分别存在两种构象体刚:一和; .和回.。根据各构象间能量差值并利用分布见表? 进行对目标分子光谱的拟合。 回一 图?和一的构象体 ?? 一 表.和的计算相对能量与分布 / ”, 【】 //.【,】/’///’,.【,】 /’///‘ 髓/ , , .一 。。 渤九,渤 蝴九加 图?通过对比计算和实验光谱来确定和的绝对构型? 一由于圆二色谱图是基 于分子吸光团的特征电子吸收而产生,结合目标分子的 结构,可以认为, 处圆二色负或正峰主要反映出联苯基的手性。通过对 比理论计算与实验所贝光谱见图一,可以确定目标分子一的绝对 立体化学构型为,目标分子.的绝对构型为。采用 类推的方法,可以推断.的绝对构型为,一的绝对构 型为;相应地,目标分子.的绝对构型为,,目标 分子...的绝对构型为, 。 .单晶衍射结果表明,本论文所采用的/.方法可以给出较精 确的目标分子几何结构。图一为目标化合物.拘?单晶衍射结构与理北京工业 大学工学硕上学位沦文 论计算结构的叠合图。计算所得的结构参数与?晶体结构基本一致见表?。 图?经过优化得到的结构与单晶结构对比图 ? 表的计算与实验测得的二面角数据 一 ..单晶一射线衍射分析方法确定绝对构型 通过在乙醇溶剂中结晶,我们得到了化合物的单晶并采用.四 元单晶衍射方法进行了研究。化合物鹚.的晶体组成为,绝对构 型为见图?,相对分子量为.,晶体属于正交晶系,空间 群为,晶胞参数:.,.,.,晶胞体积 . ,晶胞内分子数。晶态下分子排列属第一类空间群。分析结 果显示:该化合物分子骨架由两个苯环、、一个六元氮杂环半椅式和一 个咪唑环信封式构成见图。 图?的绝对构型 图?的单晶结构图 ? ? 单晶.射线衍射结果表明,分子中.位置手性中心与联苯基手性轴存 在立体化学相关性:当.位置手性中心为回构型时,手性轴将采取五构型。 类比地,可以断定,目标物..的绝对构型为。 利用关环前体在环合反应中所揭示的立体化学协同性,可以确定目标化 合物?..的绝对立体化学构型。首先,将化合物与不含有手性中心的 甘氨酸进行缩合反应,合成含有甘氨酸残基的联苯类关环前体产率:%。 随后,选择丙酮作溶剂,以对甲苯磺酸作催化剂,实施的环合反应见图。 % ?。? ,上 , 归羚。一归羚。 黔~挚 , , 图? 的级联环合反应 ? 如图?所示,由于的侧链上不含有手性中心,因此通过环合反应生 成的立体异构体具有四种可能的立体结构:、、和 。通过?图谱分析见图一和检测表明,关环前体通北京』大学学硕士学伊论文 过环合反应得到的产物为外消旋体,而不是两种非对映异构体的混合物。通 过 .的单晶结构所揭示的联苯基手性轴与.手性中心之间存在的立体化 学相关性,可以认为,关环前体通过环合反应所得到的外消旋体为对映体 和的等量混合物,而不是.和.?. 的等量混合物。由此,可以推断联苯基手性轴与.手性中心的立体化学协同 关系如下:具有俾构型的诱导五构型的轴手性;‘具有构型的.诱 导构型的轴手性。基于此立体化学协同性,可以推断,目标物.的绝 对构型为,;相应地,目标分子?的绝对构型为,, 目标分子.的绝对构型为,.肋。 巨隆翟蚕 ‘誊 猹童 函塞 图? 的图谱 ? . .. 小结 本论文首先采用含时密度泛函理论.,通过计算目标分子的电子圆 二色谱,对其立体化学绝对构型进行了确定。与传统的从头算方法, ,等相比,密度泛函方法所需的硬件资源较少,计算速度快。本论 文采用密度泛函理论,并在较低的水平/.幸上对目标分子进行 优化。.单晶衍射结果表明,/.方法能够给出较精确的目标分子 几何结构;采用含时密度泛函理论.,在/.\/. 水平上所模拟的目标分子光谱,与实验结果很好的吻合,这说明含时密度 泛函理论.作为一种有力的理论研究工具,可以对手性分子的绝对立体 化学作出令人信服的预测。 本论文随后根据化合物的.单晶衍射结果,并利用关环前体 在环合反应中所揭示的立体化学协同性,对目标化合物的立体化学绝对构型 进行了确定。 .含手性桥环联苯类大环化合物的立体选择性合成 实验结果显示,化合物.在酸性条件下很容易通过级联环合反应生成 .和.见图?,因此为了阻止酸性条件下此级联反应的发生,首先 应对化合物.中的酰胺键进行保护。 按照文献的方法,在。条件下,将.溶于耶中,搅拌下,依次 加入和,继续在?条件下搅拌,产物.经硅胶色谱柱分 离。此方法虽反应速度较快,但反应体系复杂,有多个副产物生成,分离产率 仅 为%;为减少副反应的发生并提高反应的产率,按照文献报道的方法旧。,首先 将伍.溶于中,再依次加入和,在室温下搅拌,但检 测发现,反应进行个小时后,仍有大量的原料没有参与反应,反应进行较慢。 随后,选用了碱性更强的。。做碱与底物的当量比为:,乙腈作 溶剂,反应顺利进行。检测发现,反应进行个小时后,原料.完全 消失,产物经硅胶色谱柱进行分离,产率为.%见图。 。。。。’’。。。’’,.% 图 的合成 ?将化合物.溶于丙酮中,在催化计量的对甲苯磺酸的作用下,脱环状缩 醛反应顺利进行,经硅胶色谱柱分离纯化,得到化合物.,产率为.%。 将化合物溶于二氯甲烷中,在室温搅拌下,加入三氟醋酸继续搅拌。 检测反应原料逐渐减少,并出现产物点,紫外下显蓝色荧光,待原 料完全消失后,将反应混合物在室温和减压的条件下蒸除溶剂和过量的。 因粗产品难以分离提纯,故将经脱得到的粗产品直接进行下一步环合反应。 一般情况下,氨基与醛基的缩合可以分别在酸性条件下、碱性条件下和中性 北京大学工学硕士学何论文 条件下进行,在分别尝试了不同的环合反应条件后,最终经过对反应条件的 优化, 按照如图所示的环合反应条件,合成了目标大环化合物,环合产率为 .%见表?。 。. , ???????????? ... 妒“?? ? 上 .,,..‘? .%, , 孚 % 图 的合成 ? .表? 的合成 【】. 为了对目标分子中酰胺键进行结构修饰,本论文采用容易脱除的苄基 作为保护基,对化合物.的酰胺键进行苄基保护,将化合物.溶于 中,依次加入和,在室温下搅拌。检测原料消失后,加入 稀释反应液,水洗除去难以蒸除的,经过无水硫酸钠干燥、过滤将蒸除溶 剂,快速柱层析得纯品.,产率为?%见图。., ? ,.. % 图 的合成. 按照.的合成方法,从化合物.出发,继续合成了目标大环化合物 ,环合收率在%之间见表?。,.. %:?呈 ..,.. .%. 甲不 . ?% 图 .的合成表 的合成 ? 【】 .含手性桥环的联苯类大环化合物的立体化学结构分析 由于目标大环化合物.和的结构中存在两个联苯基结构单元,因