三利巴布膏剂的消肿止痛作用及皮肤刺激性研究

三利巴布膏剂的消肿止痛作用及皮肤刺激性研究 三利巴布膏剂的消肿止痛作用及皮肤刺激 性研究 实用疼痛学杂志2009年12月第5卷第6期PainClinJ,December2009,Vo1.5,NO.6 三利巴布膏剂的消肿止痛作用及皮肤 刺激性研究 朱全刚陆松伟汪龙石永传胡晋红王帚阳 【摘要】目的研究三利巴布膏剂的消肿止痛作用,并观察其皮肤刺激性.方法采用 自制 打击器造成家兔急性软组织损伤模型,观察三利巴布膏剂的消肿作用,应用小鼠热 板法和醋酸扭 体法观察三利巴布膏剂的止痛作用,利用健康家兔观察三利巴布膏剂皮肤用药的 刺激反应.结 果三利巴布膏剂具有明显消肿作用,能够显着提高小鼠的痛阈值和减少醋酸致小 鼠扭体反应的 次数,单次和多次给药均无明显皮肤刺激性.结论三利巴布膏剂外用安全有效. 【关键词】利多卡因;三七;膏剂;消肿;镇痛药;皮炎,刺激性 Studyontherepercussiveandanalgesiceffectsandskinirritationsofcataplasmcontainingsanchiand lidocainehydrochloride ZHUQuan-Gang,LUSong—Wei,WANGLong,WANG-『ing-yang:,ela1.ChanghaiHospi — tal.SecondMilitaryMedicalUniversity,DepaitmentofPharmacy,.DepartmentofAnesthesi ology,Shanghai200433,China [Abstract]0bjectiveTostudytherepercussiveandanalgesiceffectsandskinirritationsof cataplasmcontainingsanchiandlidocainehydrochloride.MethodsRabbitmodelswithacutesoft tissueinjurywereusedtotesttherepercussiveeffectsofcataplasms.Classichotplateandaceti cacid stretchingachemodelswereusedtotesttheanalgesiceffectsofcataplasms,andhealthyrabbit swere usedtoobservetheskinirritationsofcataplasms.ResultsSignificantlyrepercussiveeffectsw as revealedintherabbitmodelwithcataplasmcontainingsanchiandlidocainehydrochloride,th epain thresholdcanbeincreased,andstretchingresponsefrequencycanbedecreased,andalsonosi gnifi— cantlyskinirritationhadbeenobserved.ConclusionThecataplasmcontainingsanchiandlid ocaine hydrochlorideissafeandeffectivebyexternaluse. [Keywords]Iidocaine;PanaxNotoginseng;Unguentum;SubsidingSwelling;Analge— sics;Dermatitis.Irritant 盐酸利多卡因(1idocainehydrochloride)是临床 上常用的酰胺类中效局部麻醉药,美国食品药物监 督管理局(FoodandDrugAdministration,FDA) 已批准其含量为5的贴剂(商品名Iidoderm, 700mg/贴,面积140cm.)用于疱疹后神经性疼痛 的治疗].中药三七(radixnotoginseng)具有止血 生肌,活血化瘀,消肿镇痛之功效,其主要成分三 七总皂苷等已被用于三七水凝胶透皮贴剂,少林风 湿跌打膏,云南白药膏等多种外用制剂中].为 DOI:10.3969/j.issn.1672—9633.2009.06.004 作者单位:200433上海第二军医大学长海医院药学部 (朱全刚,陆松伟,汪龙,石永传,胡晋红),麻醉科(王景阳) 通讯作者:胡晋红 417 . 论着. 进一步发挥两者的镇痛效果,我院制剂室将两者 复方制成三利巴布膏剂[批准文号:南制字(2006) F50041],每贴面积70cm.,含盐酸利多卡因350mg 和三七超细粉400mg,用于带状疱疹后神经性疼 痛及跌打损伤引起的肿痛,已取得很好的临床效 果.为进一步观察其组方依据及安全性,特进行 了消肿止痛作用及皮肤刺激性的研究,现将结果报 道如下. 材料和方法 动物新西兰家兔,体重(2.0?0.5)kg;昆 明种小鼠,体重(2O?3)g,由第二军医大学动物实 验中心提供,许可证编号SYXK(沪)2007—0003. 4l8实用疼痛学杂志2009年l2月第5卷第6期PainClinJ.Decembe0,I.!: 药品三利巴布膏剂(长海医院制剂室提供, 批号080612,070117),仅含三七超细粉的巴布膏 剂,仅含盐酸利多卡因的巴布膏剂及不含三七超细 粉和盐酸利多卡因的阴性对照巴布膏剂均为实验室 自制,冰醋酸(药用,广东光华化学厂有限公司提 供). 仪器打击器,热板测痛仪及CH一1型巴布膏 剂涂布机均为实验室自制. 消肿作用实验一取新西兰家兔32只,实验 前24h,脱去家兔后肢大腿部的毛,范围均为 6cm×5cm,在每只兔的大腿相同处用记号笔作 " , "标记,用卷尺在标记处量取周长作为受伤前大 腿周长.高度为80cm的圆形空心纸筒(自制), 竖直放置于家兔大腿标记部位上方,并将纸筒和家 兔腿固定.在纸筒顶部用500g砝码(外周用纱布 缠裹)作自由落体击打7次,造成急性软组织损 伤,并证实无骨折,1h后测量其标记处周长,2h 后再次测量其周长.按下式计算打击点用药前肿胀 度:受伤后大腿周长一受伤前大腿周长.造模成功 后随机分为4组,每组8只,分别贴敷17.5cm. 的三利巴布膏剂,仅含三七超细粉的巴布膏剂,仅 含盐酸利多卡因的巴布膏剂及不含三七超细粉和盐 酸利多卡因的阴性对照巴布膏剂.给药24h后, 除去巴布膏剂,清洗干净,周长并按下式计算 打击点用药后肿胀度:用药后大腿周长一受伤前大 腿周长.重复给药1次,24h后再次测算打击点 肿胀度.按下式计算各巴布膏剂的消肿作用强度: (用药前肿胀度一用药后肿胀度)用药前肿胀度,该 比值越接近于1,说明消肿作用越显着. 镇痛作用实验 小鼠热板法于热板测痛仪(55?0.5)C上记 录雌性小鼠从放入测痛仪到开始舔舐后足所用的时 间作为基础痛阈值,选取痛阈范围在5,30S内的 合格小鼠6o只.随机分为6组,每组1o只,即阴 性对照巴布膏剂组(给药面积1.0cm),三利巴布 膏剂低,中,高3个剂量组(即给药面积分别为 0.5cm.,1.0cm?,1.5cm),仅含三七超细粉的 巴布膏剂组(给药面积1.0cm.),仅含盐酸利多 卡因的巴布膏剂组(给药面积1.0cm).鼠尾根 部贴敷不同巴布膏剂,医用胶布固定,分别于给药 后2h,4h,6h,8h后测定痛阈值.按下式计算 各时间点痛阈提高百分率:[(用药后痛阈值一用药 前痛阈值)/用药前痛阈值]×100. 小鼠扭体法取健康昆明种雄性小鼠120只, 随机分为6组,每组2O只,即阴性对照组(给药面 积1.0cm),三利巴布膏剂低,中,高3个剂量组 (即给药面积分别为0.5cm.,1.0cm.,1.5cm.), 仅含三七超细粉巴布膏剂组(给药面积1.0cm), 仅含盐酸利多卡因巴布膏剂组(给药面积1.0ClTI.). 鼠尾根部贴敷不同巴布膏剂,医用胶布固定,6h后 腹腔注射0.7醋酸溶液(0.2ml/只),记录15min 内小鼠扭体次数(腹部内凹,伸展四肢,臀部抬高). 按下式计算各巴布膏剂对扭体反应的抑制率:[(阴 性对照巴布膏剂组扭体次数一含药巴布膏剂组扭体 次数)/阴性对照巴布膏剂组扭体次数]×100oA. 皮肤刺激性实验 单次给药对家兔完整皮肤及破损皮肤的影 响取家兔4只,将其脊柱左右脱毛,面积约为 12cm×10cm,分4个区域,左上,右上为完整皮 肤区,左下,右下为受损皮肤区(分别在此两区域 用手术刀作"#"字形划破皮肤,刀口约长lcm, 伤口间隔1cm,以渗血为度).待伤口稳定后,在 左上,左下区域贴上三利巴布膏剂,在右上,右下象 限贴上阴性对照巴布膏剂,给药面积为17.5cm. 用药24h后,除去药物,清洗干净.并于其后的 l,24,48和72h观察并记录用药部位有无红斑 和水肿等情况,按照文献中"皮肤刺激反应评 分"及"皮肤刺激强度"方法进行评分并计算 各组的平均反应分值,作刺激性强度评价. 多次给药对家兔完整皮肤及受损皮肤的影 响取家兔5只,将其脊柱左右脱毛,面积约为 12cm×10cm,分4个区域,左上,右上为完整皮 肤区,左下,右下为受损皮肤区(分别在此两区域 用手术刀作"#"字形划破皮肤,刀口约长lCITI,伤 口问隔1crn,以渗血为度).待伤口稳定后,在左 上,左下区域贴上三利巴布膏剂,在右上,右下区 域贴上阴性对照巴布膏剂,给药面积为l7.5cm. 每日换药1次,连续7d,最后1次用药24h后, 清洗干净,并于其后的l,24,48,72h观察并记 录用药部位有无红斑和水肿等情况,同上作刺激性 强度评价. 统计方法实验结果用j?S表示,采用SPSS 软件进行单一变量方差分析及两两配对检验,方差 齐性时用LSD方法分析,非齐性时用Games— Howell方法分析. 实用疼痛学杂志2009年12月第5卷第6期PainClinJ,Decembr2009.V01.5,NO.6 结果 消肿作用家兔急性软组织损伤造模后肿胀迅 速,造模后2h肿胀度不再增加,故在造模后2h 给药.三利巴布膏剂处理组48h后损伤组织全部 恢复至造模前健康水平,皮下出血点消失,消肿作 用强度值达到1(消肿作用强度值越接近于1,说 明消肿作用越显着),与仅含三七的巴布膏剂处理 组比较有统计学差异(P<0.05).其他各组损伤 组织均只部分缓解,平均消肿作用强度均小于1, 即均未能恢复至造模前的健康水平(见表1). 表1不同巴布膏剂处理一定时间的消肿作用强度 与三七组比较P<0.05 镇痛作用 小鼠热板法与给药前比较.不同剂量三利巴 布膏剂均能显着提高小鼠自身的热痛阈值(P< 0.05);与阴性对照巴布膏剂组比较,中,高剂量三 利巴布膏剂组的热痛阈值有显着提高(P<0.05), 表明中,高剂量三利巴布膏剂具有良好的镇痛效 果,且以中剂量三利巴布膏剂处理6h热痛阈提高 百分率最大(见图1).与给药前比较,仅含三七 巴布膏剂,仅含盐酸利多卡因巴布膏剂以及中剂量 三利巴布膏剂均能显着提高小鼠自身的热痛阈值 (P%0.05);与阴性对照巴布膏剂组比较,中剂量 三利巴布膏剂与仅含盐酸利多卡因巴布膏剂组的热 痛阈值有显着提高(P<0.05),表明仅含盐酸利 多卡因巴布膏剂和三利巴布膏剂具有良好的镇痛效 果(见图2). 小鼠扭体法与阴性对照巴布膏剂组比较,不 同剂量的三利巴布膏剂均能使醋酸致小鼠扭体次数 显着减少(P<0.05),表明三利巴布膏剂具有良 好的镇痛效果,且以中剂量三利巴布膏剂对醋酸致 小鼠扭体次数的抑制率最大(见表2).与阴性对 照巴布膏剂组比较,仅含三七巴布膏剂,仅含盐酸 利多卡因巴布膏剂以及中剂量三利巴布膏剂均能使 醋酸致小鼠扭体次数显着减少(P<0.05),但后 三者之间的抑制作用未见统计学差异(P>O.05). 1.. 壮8. 60 墨. 2. 墨. 419 簪 ^ ,, 恒 疆 时间(h) 图2不同巴布膏剂处理一定时间的小鼠痛闽提高百分 率(n—l0) o阴性对照;?仅含三七;口仅含利多卡因;?中剂量三利 表2不同剂量三利巴布膏剂对醋酸致小鼠 扭体的抑制作用("=20) 与阴性对照组比较P<O.05.P<0.01 表3不同巴布膏剂对醋酸致小鼠扭体 的抑制作用(,一20) 与阴性对照组比较P<O.05,P<0.0l ???如即0? 420实用疼痛学杂志2009年12月第5卷第6期Painq_n,I]望!!!!:!Q: 皮肤刺激性在单次给药的皮肤刺激性实验 中,三利巴布膏剂和阴性对照巴布膏剂对受损皮肤 有轻度刺激性(见表4),但可在较短时间内完全 恢复,而对完整皮肤均无刺激性.在多次给药的皮 肤刺激性实验中,三利巴布膏剂和阴性对照巴布膏 剂对受损皮肤和完整皮肤均无皮肤刺激性(见表 5). 表4单次给药家兔皮肤刺激反应评分 绢别只数lh24h48h72h 三利40.6500.2250.10 阴性40.5250.00500 完整皮肤 三利 阴性 受损皮肤 三利 阴性 讨论 三利巴布膏剂作为我院疼痛门诊常用的一种外 用止痛药物,对带状疱疹后遗神经性疼痛以及急性 软组织损伤所致肿痛具有良好疗效.方中盐酸利多 卡因是目前临床最常用的酰胺类局麻药,起效快, 穿透力强,对组织几乎没有刺激性;三七是目前治 疗跌打损伤最常用的中药之一,具有显着的活血化 瘀,消肿止痛之功效,作用强而持久,将二者组成 复方制剂.有利于从不同角度发挥镇痛作用.在本 组动物实验中,治疗家兔急性软组织损伤可达治愈 目的(见表1).仅含三七,仅含盐酸利多卡因以 及三利巴布膏剂各剂量组均能显着提高小鼠热痛阈 值和减少醋酸致小鼠扭体反应的次数.但三七,盐 酸利多卡因组成复方制剂后镇痛疗效并未显着提高 (见表3).这可能是由于盐酸利多卡因半衰期为 2h,在体内作用迅速,持续时间相对较短,属快 速镇痛,而三七在皮肤中透过速度较慢,属长效止 痛药.因此,并不是简单地将两者镇痛药效叠加, 具体原因仍有待进一步研究.皮肤刺激性研究未发 现本品有明显刺激性,因此认为本品是一种安全有 效的外用镇痛药物. 巴布膏剂是一种以水溶性高分子材料为基质制 成的透皮吸收新剂型,具有载药量大,经皮吸收 好,透气性好,使用方便以及对皮肤无刺激等优 点,已成为中药外用剂型发展的主要方向,可用于 关节炎,腱鞘炎,腰椎间盘突出症,神经痛,骨质 增生等疾病引起的疼痛的治疗].本研究表明将中 药三七超细粉与盐酸利多卡因复方制成巴布膏剂, 不失为一种很有开发前景的用于急性软组织损伤及 各种疼痛治疗的新制剂. 参考文献 tG~immaitoniAR,AlvarezNA.GalerBS.Safetyandtolerability ofthelidocainepatch5,atargetedperipheralanalgesic:a reviewoftheliterature.JClinPharmacol,2003,43(2):1l1—117. 2蔡庆顺,欧阳胜,钟小群,等.三七粉末透皮吸收研究.江西中医 学院报,2002,14(4):9—10. 3朱全刚,邹文漪,王景阳.等.复方盐酸利多卡因巴布膏剂止痛效 果的临床观察.药学服务与研究,2006,6(4):252,273. 4都兴东,刘军权,李德本.威弛搽剂治疗家兔急性软组织损伤的 实验研究.药学实践杂志,2007,25(1):12一l5. 5欧阳鸿,程永红.,牛勇,等.复方威灵仙镇痛膏主要药效学研究. 解放军莼学,2005,21(2):107一l09. 6刘振江,李兴志.骨痛灵软膏安全性实验研究.吉林医学,2008, 29(20):1803—1804. 7淳于兴华,李珂,宋亚波.巴布膏剂的研究综述.齐鲁药事, 2007,26(7):422—424. (收稿日期:2009—08—18) 3l 44 肤利性肤 皮三阴皮 整损 完受