放射性核素标记脱氧葡萄糖类似物的研究进展

放射性核素标记脱氧葡萄糖类似物的研究进展 放射性核素标记脱氧葡萄糖类似物的研究 进展 ? 250?中华核医学杂志2007年8月第27卷第4期 ChinJNuclMed.Aug2007,Vol27.No.4 放射性核素标记脱氧葡萄糖类似物的研究进展 熊青峰陈跃 代谢显像是将放射性核素标记的化合物引人机体内(其 被细胞摄取后,模拟体内各种营养物质代谢),再通过体外显 像反映机体组织器官功能状态以及分子水平的代谢变化. 恶性肿瘤组织对葡萄糖的需求量远高于正常细胞,细胞膜上 达大量的葡萄糖转运蛋白(Glut),特别是Glutl一4.D一葡 萄糖类似物结构(图1)与D-葡萄糖类似,也可被Glutl,4转 运,被代谢旺盛的细胞大量摄取.其被放射性核素标记后, 通过PET,SPECT或相机进行体外探测,用于肿瘤诊断,分 期,治疗及疗效评价. 0 图13种D一葡萄糖类似物的结构示意图.a.FDG;b.DTPA- DG;C.双半胱氨酸(EC)一DG 一 ,F.FDG F—FDGPET显像在肿瘤诊断,鉴别诊断,分期,疗效监 测及随访等方面的临床意义越来越突出.研究表明,在人类 不同肿瘤细胞系中已发现至少9种Glut(Glutl,9),其中 Glutl亚型几乎存在于所有肿瘤细胞系中,且与肿瘤关系最 为密切?J.F-FDG结构类似于葡萄糖,可通过Glut被肿瘤 细胞摄取,生成的F-FDG-6一PO不能被磷酸己糖异构酶催 化转变为6.磷酸氟代果糖,不参与进一步代谢而滞留在细胞 中.肿瘤组织细胞因代谢增殖活跃及乏氧,细胞膜上Glut和 细胞内己糖激酶水平及相关基因表达均较正常细胞明显增 高],对葡萄糖摄取量明显增加;同时,糖代谢尤其是无氧 基金项目:国家自然科学基金(30670582);2005年度I~t]ll省学 术技术带头人培养资金 作者单位:646000泸州医学院附属医院核医学科 通信作者:陈跃,Email:chenyue5523@126.corn ? 综述? 酵解的速度比正常细胞快,造成F—FDG在肿瘤细胞内的积 聚增加.因此F—FDGPET显像能够反映组织细胞的代谢活 跃程度,在鉴别病变组织的良恶性上发挥重要的作用. 二,Tc标记葡萄糖结构类似物 1.Tc.EC.DG与肿瘤显像.由于F-FDGPET显像必须 有多探头符合线路相机或PET显像设备才能完成;F由 加速器生产,价格较贵,且半衰期短,仅110min,不适于长途 运输;F—FDG不能进人细胞核;F—FDG对肿瘤和炎症的 鉴别特异性较差,限制了其在临床的广泛应用.DG结 构类似物同样可通过.Glut被肿瘤细胞摄取,应用前景较 好.Tc来源方便,半衰期6.02h,运输方便;发射射线, 能量140keV,方便显像,价格低廉,能为广大患者接受. Yang等制备的EC-DG99Tc标记容易,放化纯高.Tc一 EC—DG在脑和肌肉组织肿瘤中本底水平较低,而瘤体组织摄 取高,可获得满意的瘤/tP瘤放射性比值.EC—DG的代谢机 制类似于D-葡萄糖.研究表明,Tc-EC—DG是一种潜在的 代谢显像剂,EC—DG进人细胞后参与糖酵解或三羧酸循环, 还可能进人细胞核,参与细胞信号的调节"..这可能与 EC—DG骨架上的2位活性位点及活性基团巯基有关. Tc一EC.DG可用于不同类型肿瘤的显像.Yang等 在对荷瘤(肺癌和乳腺癌)裸鼠的化疗疗效评价中发现,肿瘤 细胞经化疗后,对Tc-EC—DG的摄取降低,肿瘤/肌肉放射 性比值与F.FDG显像无明显差异.这表明Tc-EC-DG可 用于肿瘤治疗效果的评价,有望进一步用于临床. 2.Tc.DTPA.DG与肿瘤显像.Chen等制备的DTPA— DG99Te枋己率可达99.2%,稳定性也很好,枥己方便.肺癌细胞 A549摄取性研究表明肿瘤细胞Tc一DTPA—DG有很好的亲和 力.动物体内分布实验表明,Tc-DTPA—DG主要通过肾脏 排泄,肿瘤组织对Tc一DTPA-DG有很高的亲和力.DTPA— DG结构同FDG,EC—DG相似,可作为代谢显像剂应用于肿瘤 诊断,指导临床治疗. 3.三羰基锝或三羰基铼标记的?一(2-脱氧苄基)-2一氨基- 2.脱氧.D一葡萄糖(HL).Bayly等制备HL,并将三羰基锝 或三羰基铼标记在苄基上,经层析分离提纯,其放化纯高,模 拟体内稳定性较好.HL因含有?一位点的葡萄糖支架,具有 能被Glut转运并被己糖激酶磷酸化的特性,可用于模拟F— FDG的显像效果;而糖支架上的氨基基团常为与羟基,巯基等 基团反应的协同位点及具有更深层次的靶向功能,因此Tc- HL显像可反映细胞代谢活性. 三,Re标记DG类似物 '蛐Re可由嘞w.Re发生器制备,其所发射的B射线最 高能量达2.12MeV,在软组织中的穿透力适中,射程为3l'nm, 物理半衰期为16.7h,是较理想的治疗用核素;其所发射的 射线能量为155keV,与Tc(能量为140keV)相似,很适合 中华核医学杂志2007年8月第27卷第4期ChinJNuclMed,Aug2007.V0l27,N0.4 体内显像和示踪其在组织内的分布代谢变化~lg8Re与Tc同 处一族,化学性质相似,因此Tc标记用的配体及方法可用 于Re的标记,如标记葡庚糖,MDP,MIBI,柠檬酸等,都能获 得满意的标记率.Chen等将Re标记在DTPA—DG 上,标记率达94%以上.乳腺癌MCF一7细胞对Re—DTPA—DG 有很好的亲和力,4h摄取率达15%,其在荷瘤鼠体内分布 与Tc一DTPA—DG十分相似.治疗肿瘤时,可借助Re发射 的B射线,对肿瘤组织产生损伤作用J,由于Re.DTPA.DG 被肿瘤细胞大量摄取,靶向性较好,可获得满意的治疗效果. 而正常细胞由于表达的Glut类型及数量明显少于肿瘤细胞, 导致其摄取Re—DTPA—DG较少;且正常脑组织由于存在血一 脑脊液屏障,阻止对极性且相对分子质量较大的Re—DTPA— DG的摄取,避免其对正常脑组织的辐射损伤.因此,Re. DTPA—DG具有一定的应用潜力. 四,"C标记DG类似物 "C一甲基一D一葡萄糖苷是一种非代谢性示踪剂,能被钠离 子依赖型Glut(SGLT)选择性地转运.Bormans等研究 SGLT在小鼠肾皮质中的分布时发现,能被SGLT所转运的底 物有ot.甲基.D一葡萄糖苷和B一甲基一D.葡萄糖苷,均在肾脏近 曲小管被重吸收,且B型比ot型更易重吸收.葡萄糖苷在体 内的稳定性很好,红细胞不摄取(这可能提示其并不被钠离 子非依赖型Glut所转运).可见,"C一甲基一D.葡萄糖苷可作 为一种特异性显像剂,通过PET显像监测肾小管SGLT的功 能状态. 五,其他 1.钟Tc标记5.硫代.D.葡萄糖.Ozker等用钟Tc标 记5.硫代.D.葡萄糖并进行健康兔及荷瘤鼠体内分布研究, 健康兔1h经泌尿系统排泄达(53?5)%,荷瘤鼠1h和3h 瘤体放射性摄取分别为(1.6?0.3)%和(1.2?0.3)%,瘤 体/肌肉放射性比值分别为2.7和4.0.放射自显影分析表 明肿瘤组织对钟Tc.5.硫代一D.葡萄糖的摄取较好,且聚集在 瘤体中心.由于瘤体中心有坏死或纤维化,这提示5.硫代一 D一葡萄糖与一般的葡萄糖结构类似物不同,其聚集在坏死或 缺血区,机制有待进一步研究. 2.Ga标记EC—DG.正电子核素生产过程复杂,易衰变; 生产中易产生过高的辐射,造成危害.加速器生产的放射性 示踪剂半衰期较短,不利于运输,且价格较贵.放射性核素发 生器是由半衰期较长的母体核素衰变,产生用于显像的半衰 期相对较短的子体核素,应用前景较好.Ga由Ge?Ga发生 器产生,其标记的EC.DG用于PET显像,可获得同F?FDG相 似的显像质量. 参考文献 [1]OehrP,RuhlmannJ,BiersackH.I.FDG—PETinclinicaloncology: reviewoftheliteratureandreportofoneinstitutionsexperience,J InvestigMed,1999,47:452-461. [2]YamamotoT,SeinoY,FukumotoH,etal,Over—expressionoffacil— itativegluc0setransportergenesinhumancancer.BiochemBiophys ResCommun.1990.170:223-23O. 『3]LindholmP.MinnH,Leskinen—KallioS,etal,Influenceofthe blooduc0seconcentrationonFDGuptakeincancer__一aPET study.JNuclMed.1993,34:1-6, ? 25l? [4]BrownRS,LeungJY,FisherSJ,eta1.Intratumoraldistributionof tritiated—FDGinbreastcarcinoma:correlationbetweenG1ut一1ex— pressionandFDGuptake.JNuclMed,1996,37:1042—1047. [5]HigashiT,SagaT,NakamotoY,eta1.Relationshipbetweenre— tentionindexindual—phase(18)F—FDGPET,andhexokinase一? andglucosetransporter—lexpressioninpancreaticcancer.JNucl Med.2002.43:173—18O. [6]BrownRS,GoodmanTM,ZasadnyKR,eta1.Expressionofhex— okinaseIIandGlut—linuntreatedhumanbreastcancer.NuclMed Biol,2002,29:443-453. [7]MellanenP,MinnH,GrenmanR,eta1.Expressionofglucose transportersinhead—and—necktumors.IntJCancer,1994,56: 622-629. [8]BuckA,SchirrmeisterH,MatffeldtT,eta1.Biolosicalcharacteriza- tionofbreastcancerbym~qnsofPET.EurJNuclMedMolIm~ng. 2OO4,31:80-87. [9]AkI,StokkelMP,PauwelsEK.Positronemissiontomographywith 2_[18F]一fluoro一2一deoxy—D—glucoseinoncology.Part1I.The clinicalvalueindetectingandstagingprimarytumou~.JCancer ResClinOncol,2000,126:560-574. [1O]YangDJ,KimE.Tracerdevelopmentandhybridimaging.EurJ NuclMedMolImaging,2005,32:1001—1002. [11]AkI,GulbasZ.IntenseF—FDGaccumulationinstomachinapa— tientwithHodgkinlymphoma:Helicobacterpyloriinfectionasapit— fallinoncologicdiagnosiswithF一18FDGPETimaging.ClinNucl Med.2005.30:41. [12]KamelEM,McKeeTA,CalcagniML,eta1.Occultlunginfarction mayinducefalseinterpretationofF—FDGPETinprimarystaging ofpulmonarymalignancies.EurJNuclMedMolImaging,2005, 32:641-646. [13]YangDJ,KimCG,SeheehterNR,eta1.Imagingwith钟Tc一EC- DGtargetedatthemuhifunctionalgluc0setransportsystem:feasi— bilitystudywithrodents.Radiology,2003,226:465-473. [14]YangDJ,YukihiroM,YuDF,eta1.Assessmentoftherapeutic tumorresponseusing99mtc—ethylenedicysteineglucosamine.JCancer BiotherRadiopharm,2004,19:443-456. [15]ChenY,HuangZW,HeL,eta1.Synthesisandevaluationofa Tcmlabeleddiethylenetriaminepentaacetate—deoxyglucesecomplex ([99mTc]一DTPA—DG)asapotentialimagingmodalityfortumor. ApplRadiatIsot,2006,64:342-347. [16]ChenY,HuangZW,HeL,eta1.Biodistributionandimagingwith Tc一DTPA—DGintumorbearingmice.JNuclMed.2005.46: 359-360, [17]陈跃,黄占文,何菱,等,钟TcmDTPA.DG的制备及其荷瘤裸 鼠实验研究,中华核医学杂志,2005,25:176—178. [18]陈跃,黄占文,何菱,等,钟TcmDTPA.DG标记物的制备,核 化学与放射化学,2006,28:63-66, [19]陈跃,黄占文,何菱,等.肺癌A549细胞摄取钟TcmDTPA—DG 的实验研究.同位素,2005,18:170?172. [2O]BaylySR,FisherCL,StorrT,etal,Carbohydrateconjugatesfor molecularimagingandradiotherapy:99mTc(I)and186Re(I) tricarbonylcomplexesofN一(2'-hydroxybenzy1)一)-2一amino-2一deoxy— D—gluc0se,JBioconjugChem,2004,15:923~26, [21]项景德,曹国宪,汪洋,等,Re标记几种小分子配体的研 究.中华核医学杂志,2001,21:363-364. [22]ChenY,XiongQF,HeL,eta1.TherapeuticeffectofRe—DTPA— deoxyglucose(Re?DTPA?DG)inMCF-7tumorbearingnude ? 252?2007生月第27卷第4期ChinJNuclMed.Aug2007.Vol27.N0.4 nMce.JNuclMed.2006.47:517. [23]ChenY,XiongQF,HeL,eta1.Biodistributionandimagi"g0f '髓Re.DTPA—deoxyglU_COse(Re.DTPA—DG)inMCF-7tum0r bearingnudemice.JNuclMed,2006,47:516. [24]熊青峰,陈跃,何菱,等.Re—DTPA—DG致MCF-7乳腺癌细 胞凋亡实验研究.中华核医学杂志,2006,26:145.148. [25]BormansGM,VanOosterwyckG,DeGrootTJ,eta1.Synthesis andbiologicevaluationof?C—methyl—D—glucoside.atracerofthe sodium?dependentglucosetran.p0rters.JNuclMed,2003,44: l082一l086. [26]OzkerK,CollierBD,LindnerDJ,eta1.BiodistributionofTc一la- belled5一thio—D—gluco~.JNuclMedCommun,1999,20:1055—1058. [27]YangDJ,AzhdariniaA,KimE.TumorspecificimagingusingTe andGa.68labeledradiopharmaceuticals.CurrentMedZm~ginsRev. 2O05,1:25—34. (收稿日期:2006—12-06) Tcm—MDP全身骨显像诊断外伤性骨化性肌炎一例 付占立张旭初范岩林景辉王荣福 患儿女,l4岁,因右大腿根内侧疼痛20d 人院.外院MRI检查考虑为"滑膜肿物".体 格检查:右下肢屈髋屈膝强迫体位,于右大腿根 内侧向下可触及条索状质硬肿物,边界清,压痛 明显CT检查示右股骨粗隆旁肿物.右髋关 节X线片示右股骨小转子旁肿块影,性质待 定.Tc一MDP全身骨显像(图1)示右下肢强迫 体位,右髋关节内侧软组织内可见一异常放射 性浓聚影;结合患儿临床表现,考虑骨化性肌炎 可能性大,但不除外骨外骨肉瘤.患儿随后行 B超引导下穿刺活组织病理检查,结果为神经 来源梭形细胞肿瘤可能,建议术后取大标本行 病理检查以明确诊断.于全身骨显像后13d行 右下肢肿物动脉造影+栓塞术(图2)示:右大 腿近股骨颈内侧可见一类椭圆形,血供较丰富, 边界较清晰染色区域,主要供血动脉为旋髂内 动脉.次日行肿物切除术,术中见肿物与股骨 小粗隆粘连,髂肌受累,周围肌肉组织呈炎症反 应.肿物病理检查示外伤性骨化性肌炎. 前位 Il }p - 病例- 图lTc一MDP全身骨显像图图2动脉造影图像图3cT图像 讨论外伤性骨化性肌炎的发病机制目前尚不清楚,临 床多见于青壮年,少见于儿童和新生儿.患者大多有外伤 史,先感觉局部疼痛,可触及软组织肿块,肿块早期质软,后 缩小变硬;少数无外伤史而仅有软组织肿块.病变多发生在 暴露和易受撞击的部位,如肘,大腿,臀部,肩和小腿.骨化 性肌炎的基本病理改变为肌肉坏死引起的自限性修复反应, 成熟的病灶细胞分化程度由中心向外逐渐升高,可大致分为 中心,中间及外周3层(带):外周为致密板样骨,中间为大量 骨样组织和丰富的成骨细胞,其中有许多纤细的松质骨,中 心为X线可穿透的软组织,有未分化间叶细胞,细胞呈梭形, 染色质丰富,有多形性细胞核,有时可见有丝分裂.X线及 cT检查特点:早期(3,6周)为软组织影;软组织钙化(伤后 10d一6周)早期呈点状,片状,逐渐扩大并变化为絮状;中期 (6,8周)可见清晰的骨化周边(图3).早,中期病变血供 作者单位:100034北京大学第一医院核医学科 较丰富,CT可见明显强化,动脉造影可见肿物清晰染色,与 恶性骨或软组织肿瘤不易鉴别(图2).本例患者由于受B 超引导下穿刺活组织检查取材的局限,未能反映病变全貌, 造成病理检查误诊.在病变的早,中期,由于病灶中有大量成 骨细胞和未成熟的胶原成分,因此,在骨显像时病灶可大量摄 取骨显像剂而显影.骨外骨肉瘤虽也有很强的成骨活性,但 该肿瘤在侵犯周围神经或骨皮质前,多表现为无痛性肿块. 也有文献报道外伤性骨化性肌炎Ga显像阳性,但Tc一 MIBI显像阴性;而骨外骨肉瘤2种显像多均为阳性. 参考文献 [1]ShihWJ,HackettMT,StippV,eta1.Myositisossificansdemon— stratedbypositivegalliumandTc一HMDPboneimagingbutnega— tiveTcMIBIimaging.JNuclMedTechno1.1999,27:45—50. (收稿日期:2006—11—21)