胃粘膜保护研究进展

胃粘膜保护研究进展 1963年 Shay和Sun提出: 胃粘膜攻击-防御因子平衡理论 全面阐述胃粘膜保护机制 1996年 Wallace全面阐述胃粘膜屏障: 根据解剖和功能将 胃粘膜的防御修复分为五个层次 胃粘膜防御修复五个层次 防御修复第一层次:粘液-HCO3-屏障 胃粘液 防御修复第二层次:上皮屏障 运输氧、养分、胃肠激素,维持胃粘膜的结构功能与更新 促进粘液生成和分泌 胃粘膜毛细血管含有“窗孔”结构，摄取壁细胞产生的HCO3-，运输至上皮细胞分泌入粘液层 如酸或其他损伤因子反流入粘膜，将引起神经介导的GMBF升高，对限制损伤促进修复意义重要 前列腺素 PGs ,一氧化氮 NO ,降钙素基因相关肽 CGRP 能显著增加GMBF 防御修复第四层次:免疫细胞-炎症反应 巨噬细胞/肥大细胞定居在固有层,作为警戒细胞感受异体成份,释放炎性介质,增加粒细胞浸润,形成适当炎症反应 炎症是“双刃剑”，既有防御作用,其产生的 “氧自由基”也有损伤作用 防御修复第五层次:修复重建因子„1 防御修复第五层次:修复重建因子„2 小分子多肽,带有三对二硫键,呈三叶状结构;非常稳定,能抗酸、抗蛋白酶分解、抗热;有三种类型,以部位特异性方式在胃肠上皮面表达: 保护作用: 与粘液凝胶层中糖蛋白结合形成复合物，加强粘液凝胶层 是粘膜损伤的快速反应肽，在早期修复阶段上调表达:愈合带上皮基侧面受体结合腔内三叶肽,与EGF协同,促进上皮细胞的迁移修复 胃粘膜 富含非蛋白巯基 NPSH : 95%以上为还原型谷胱甘肽 GSH +谷胱甘肽过氧化物酶及谷胱甘肽还原酶 HSP70在大鼠应激状态下 胃粘膜组织的表达 生物界广泛存在的一类高度保守性蛋白。正常状态下低水平表达，与蛋白转位、折叠和装配有关，称“分子伴侣” 应激状态下 热休克、葡 萄糖饥饿、病原菌感染等 高表达，抑制应激诱导的胃粘膜细胞凋亡。 能显著增强胃粘膜防御修复系统的药物 ―胃粘膜保护剂 胃粘膜防御修复系统是立体、多层次、相互联系的网络体系 能显著增强胃粘膜防御修复系统的药物，即胃粘膜保护剂 胃粘膜保护的药效机制 覆盖形成保护层，隔离损伤因子 ?粘液糖蛋白/磷脂 ?HCO3- ?上皮细胞更新速度 ?前列腺素,?血流量 ?巯基，?氧自由基 ?EGF及其受体,? bFGF及其受体 胃粘膜保护剂药效学分类 单纯胃粘膜保护剂: 前列腺素类衍生物 替普瑞酮 瑞巴派特 吉法酯 麦滋林 硫糖铝 兼有杀Hp作用:铋剂 兼有抗酸作用:氢氧化铝 兼有抗酸抗胆汁作用:铝 碳酸镁 达喜? 胃粘膜保护剂药效评价:损伤指数 胃粘膜保护剂药代动力学 二种作用方式: 吸收入血,全身性作用: 前列腺素类衍生物 替普瑞酮 瑞巴派特 吉法酯 麦滋林 不吸收入血,消化道局部作用 铋剂 铝剂:硫糖铝，铝碳酸镁 常用胃粘膜保护剂,前列腺素类衍生物 代表药物:米索前列醇 喜克溃 药动力学: 口服1.5小时后完全吸收，肝肾肠胃组织浓度高，75,随尿排出 药效学: 增加胃粘液合成与分泌 促进HCO3,分泌 增加胃粘膜血流 抑制胃酸分泌 不良反应: 腹泻，妊娠子宫收缩，孕妇禁用 常用胃粘膜保护剂,替普瑞酮 有效成分:萜的衍生物 药动学: 口服吸收 后广泛分布于各组织，以消化道、肝胰、肾组织浓度高，大多以原形经呼吸道、肾脏和粪便排出。 药效学: 促进胃粘液分泌，粘液糖蛋白及磷脂的合成 促进前列腺素合成 改善胃粘膜血流量 不良反应: 有时有便秘，腹泻，肝脏GPT升高，胆固醇升高，头痛等。 常用胃粘膜保护剂,瑞巴派特 有效成分:瑞巴派特(膜固斯达) 药动学: 口服吸收良好，0.5,4小时血药浓度达峰，半衰期2小时，大部分以原药从尿排出。 药效学: 增加胃粘液量 增加前列腺素合成 增加胃粘膜血流量 清除氧自由基 促进EGF及其受体表达 不良反应: 可有白细胞减少，肝脏GPT升高，血尿素氮升高，眩晕等。 常用胃粘膜保护剂,麦滋林 有效成分: L-谷氨酰胺是从卷心菜中分离出的氨基酸 水溶性奥是来自甘菊花的成分 药动学: 口服后1,2小时达最大血药浓度，肝肾浓度高。 药效学: 促进前列腺素合成 营养胃粘膜，促进细胞增殖 不良反应: 偶有肝脏GPT升高，颜面潮红，便秘、腹泻等。 常用胃粘膜保护剂,吉法酯 有效成分: 金合欢乙酸香叶醇酯 药动学: 口服易吸收，广泛分布于各组织，胃肠组织浓度较高，经肝脏代谢。 药效学: 促进前列腺素合成 促进胃粘膜上皮的再生与修复 不良反应: 偶见心悸，口干，便秘等 常用胃粘膜保护剂,铋剂 代表药物:胶体次枸橼酸铋 药动学: 口服后胃肠道吸收极少，绝大部分随粪便排出 药效学: 与粘液中糖蛋白结合成形成铋复合物，主要覆盖溃疡面，形成保护屏障 刺激胃粘液和碳酸氢盐分泌 刺激内源性前列腺素释放 改善胃粘膜血流 杀灭Hp 不良反应:口内有氨味、舌苔及粪便呈黑色 常用胃粘膜保护剂,硫糖铝 有效成分: 蔗糖硫酸酯的碱式铝盐。 药动学: 口服后胃肠道吸收极少，绝大部分随粪便排出 药效学: 在溃疡或炎症处覆盖形成保护膜 促进胃粘液和碳酸氢盐的分泌 促进前列 腺素合成 增加胃粘膜血流 促进生长因子的合成 不良反应:因含铝，便秘多见 达喜:抗酸抗胆汁的胃粘膜保护剂 达喜:抗酸抗胆汁的胃粘膜保护剂 达喜层状晶格保护层作为HCO3-的储池 修补粘液, HCO3-屏障 达喜:抗酸抗胆汁的胃粘膜保护剂 达喜在胃粘膜局部，上调防御修复系统 达喜:抗酸抗胆汁的胃粘膜保护剂 比色法检测:达喜上调胃粘膜氨基己糖含量 达喜:抗酸抗胆汁的胃粘膜保护剂 放免法检测:达喜上调胃粘膜前列腺素水平 达喜:抗酸抗胆汁的 胃粘膜保护剂 免疫荧光法检测: 达喜上调溃疡组织表皮生长因子EGF及其受体表达 达喜沉积在上消化道粘膜,层状网络晶格表层吸附胃腔内胆汁酸 小 结 “攻击―防御”因子平衡是维护胃健康的基础 胃防御修复系统按解剖与功能分五个层次，是一个立体的，相互联系的网络体系 能显著增强胃粘膜防御修复系统的药物称胃粘膜保护剂 胃粘膜保护剂按药代方式分为吸收入血全身性作用和不吸收入血消化道局部作用二类。 胃粘膜保护剂保护胃粘膜的药效机理大致相同:促进胃粘液和碳酸氢盐的分泌，促进前列腺素合成，增加胃粘膜血流，促进生长因子的合成等。 谢 谢 活性成分: 铝碳酸镁, Al2Mg6 OH 16CO3.4H2O 剂型:咀嚼片 达喜咀嚼后崩解， 活性成分铝碳酸镁释放，形成层状网络晶格结构 Talcid Factbook, 2003 1Talcid Factbook, 2003 2 Miederer SE. World Congress of Gastroenterology, Sydney, 1990 J Physiol Paris, 2000 Gastroenterology, 1996 RT/PCR法 免疫荧光法 ?EGF及其受体 ?bFGF及其受体 胃肠病学，1999 酶动力学测谷胱甘肽还原酶等活性 ?氧自由基清除系统 胃肠病学，1999 Reimann,1986 第二军医大学学报，2000 放免法测PGE2含量 激光多普勒血流仪 ?前列腺素 ?胃粘膜血流 胃肠病学，1999 比色法测氨基己糖 ?粘液糖蛋白 Talcid Fact book, 2003 Miederer SE， 1990 粘膜药物浓度检测 覆盖形成保护膜 作为HCO3, 贮池 出处 检测手段 达喜保护作用点 防御修复系统 胃肠病学，1999,4 3 :137-9. ?比正常对照组P 0.05 *比乙醇组P 0.05 大鼠胃粘膜氨基己糖 μg/mg组织 * ? 无显著性差异 消炎痛治疗前 消炎痛 消炎痛+达喜 0 10 5 15 20 类 风 湿 患 者 活 胃 粘 膜 PGE2 含 量 (μg/g 吲哚美辛组 大 鼠 胃 粘 膜 血 流 量 U/mV 第二军医大学学报，2000，21(2):156,8 激光多 普勒血流仪检测: 达喜显著提高胃粘膜血流量(GMBF) 吲哚美辛，达喜组 P 0.01 ** Tarnawski AS, et al. J Physiol Paris, 2000, 94: 93-98 达喜: 抗酸抗胆汁的胃粘膜保护剂 RT/PCR法检测: 达喜上调溃疡组织成纤维生长因子bFGF及其受体表达 bFGF及FGFR-1的mRNA 表达与安慰剂组比值 P 0.01 * P 0.01 * 安慰剂 达喜 Tarnawski A,et al. Gastroenterology 1996;110 Suppl 4 : A276. 达喜:抗酸抗胆汁的 胃粘膜保护剂 达喜增强EGF&bFGF，促进粘膜损伤修复 1 Tarnawski A, et al. Scand J Gastroenterol 1995,30 Suppl 208 :9-13 2 李兆申,许国铭等.胃粘 膜损伤与保护―基础与临床 3 Tarnawski A, et al. Scand J Gastroenterol 1995,30 Suppl 208 :9-13 达喜:抗酸抗胆汁的胃粘膜保护剂 胆汁酸 胆 汁酸 胆汁酸 胆汁酸 胆汁酸 胆汁酸 胆汁酸 胆汁酸 1Talcid Factbook, 2003 2许技术出版社,2002:P93 达喜:抗酸抗胆汁的胃粘膜保护剂 极性 低毒性胆 酸 次极性 中毒性胆酸 非极性 高毒性胆酸 达 喜 胆 酸 吸 附 率 65, 90, 100, 1 胆汁反流相关性疾病.上海:上海科学技术出版社,2002 2 Kurtz W et al. Z Gastroent