功劳木抗肿瘤作用研究进展

功劳木抗肿瘤作用研究进展 王天晓等功劳木抗肿瘤作用硒屋箜期 Stroke,2001;32(4):1005—11. 22EglitisMA,DawsonD,ParkKW,eta1.TargetingofmalTOW—derivedas— trocytestotheischemicbrain(J].Neurorepo~,1999;10(6):128902. 23WillingAE,LixianJ,MillikenM,eta1.Intravenousvei~usintrastriatal cordbloodadministrationinarodentmodelstroke(JJ.CellTransplant, 2003;73(3):296-307. 功劳木抗肿瘤作用研究进展 24WoodburyD,SehwarzEJ,ProckopDJ,eta1.Aduhratandhumanbone malTOWstromalceilsdifferentiateintoneurons(J].JNeurSciRes, 2000;61(4):364-70. (2007-09—10收稿2008-02-22修回] (编辑张铭) 王天晓李明雷凯健赵玮(河南大学药物研究所,河南开封475004) [关键词]功劳木;抗肿瘤;多药耐药 [中图分类号]11285[文献标识码]A[文章编号]1005-9202(2008)11-1143-02 功劳木为小檗科(Berberidaceae)植物阔叶十大功劳(Ma— honiabealei(Fort.)Carr.)或细叶十大功劳(Mah6niafortunei (Lind1.)Fedde.)的干燥茎.具有清热燥湿,泻火解毒之功效, 民问常用于清热,解毒,治感冒等.现代研究证明,功劳木除具 有抗菌,消炎,抗病毒,降压,抗心律失常,降血糖,抗血小板聚 集等作用之外,还具有抗肿瘤及逆转肿瘤多药耐药性作用. 1抗肿瘤作用 功劳木的抗肿瘤作用与其含生物碱成分有关.功劳木中 主要生物碱成分为小檗碱,巴马亭和药根碱.近年国内外许 多报道显示,小檗碱对多种人及动物肿瘤细胞的生长有明显抑 制作用,并促进细胞凋亡.蒋艳等研究发现,小檗碱可诱导 人急性T淋巴细胞白血病细胞(MOLT-4)发生典型的细胞凋亡 形态学变化,出现DNA规律性断裂,电泳呈典型的梯状条带变 化.蔡于琛等研究显示,小檗碱在体内外均能抑制人鼻咽癌 CNE-2细胞的生长,其抗肿瘤作用可能与其诱导细胞周期阻滞 和凋亡,下调相关细胞周期蛋白有关.小檗碱可以抑制人肝癌 Bel-7402细胞增殖,诱导细胞凋亡J.Mantena等发现,对于 雄激素不敏感的DU145,PC-3和敏感的LNCaP前列腺癌细胞 株,小檗碱可以抑制其增殖并最终诱导凋亡,并在10, 100mmol/L和24,72h上呈现出剂量和时问依赖性. Letasiova证明,小檗碱在高细胞毒浓度(100,50g/m1)下 可诱导本身插入DNA,导致DNA双链断裂,抑制DNA合成,并 最终导致埃利希腹水癌细胞(ECA细胞)的凋亡.Lin等发 现,小檗碱在25,200mmol/L浓度下,可使人胃癌SNU-5细胞 株的细胞周期停滞在G:/M期,与之相联系的有P53,Weel, CDkl蛋白表达有明显的增高并伴随cyclinB蛋白的降低.在 此浓度范围内还观测到细胞在G./G阶段呈浓度依赖性降低, ?研究发现小 G:/M阶段则是浓度依赖性升高.此外,Hao等 檗碱还可抑制高转移性人巨细胞肺癌PG细胞的侵袭和迁移. 药根碱和巴马亭也具有抗肿瘤活性.药根碱对P388白血 作者简介:王天晓(1975一),女,博士,副教授,硕士生导师,主要从事生 物制药及肿瘤多药耐药性的研究. 病细胞系具细胞毒活性,其ED50为2g/m1.巴马亭和药 根碱均可强烈抑制小鼠腹水癌细胞对氧的摄取作用. 2逆转肿瘤多药耐药性作用 肿瘤多药耐药性(multidrugresistance,MDR)是指肿瘤细胞 对一种抗肿瘤药物产生耐药性的同时,对其他结构和作用机制 完全不同的抗肿瘤药物产生交叉耐药的现象.MDR是肿瘤化 疗失败最重要和最常见的原因.近来研究发现,功劳木具有逆 转肿瘤多药耐药活性.田春艳等”研究了中药功劳木提取 物在体外对白血病耐药细胞K562/ADM和乳腺癌耐药细胞 MCF7/ADM逆转MDR的作用,结果显示,功劳木提取物可提 高ADM对耐药细胞的细胞毒作用,增加耐药细胞内药物浓度, 且呈剂量依赖性.在此基础上,笔者进一步研究了中药功劳木 的四种不同工艺提取物逆转肿瘤MDR的作用.结果显示. 10g/IIll为四种提取物的无毒剂量;在此剂量下,四种提取物 对K562/ADM细胞的逆转倍数分别为4.81,2.31,4.17和2.39 倍,对MCF-7/ADM细胞的逆转倍数分别为1.82,1.40,2.54和 1.51倍;此剂量下四种提取物使K562/ADM细胞内药物浓度 分另0增加了56.13%,15.01%,53.52%,和42.21%.使MCF-7/ ADM细胞内药物浓度分别增加了64.57%,21.29%,59.94% 和59.32%[12J.这表明中药功劳木的四种不同工艺提取物能 够不同程度的逆转肿瘤细胞的MDR. 对于功劳木逆转肿瘤MDR的作用机制,笔者也对其进行 了研究.通过罗丹明(Rh123)蓄积和外排实验发现功劳木提 取物可使耐药靶细胞内Rh123积累增加,即其可抑制P—gP的 “药物外排泵”功能;而其对mdrl基因和P—gP表达则无明显影 响.表明抑制P—gP的”药物外排泵”功能,增加耐药细胞内 化疗药物浓度可能为其逆转肿瘤MDR的作用机制. 3抗肿瘤机制 3.1影响肿瘤生长相关酶小檗碱可通过影响某些与肿瘤发 生,发展相关的酶而发挥其抗肿瘤作用. 3.1.1对拓扑异构酶的影响拓扑异构酶在DNA的复制,转 录,重组,以及在形成正确的染色体结构,染色体分离,浓缩中 发挥重要的作用.真核细胞DNA的拓扑结构由拓扑异构酶I (TopoI)和拓扑异构酶?(TopoII)调节.TopoI可诱导 DNA单链可逆性断裂,其活性不随细胞生长的不同阶段发生变 化.TopoII使DNA双链断裂,其活性与细胞增殖速度相同. 因此TopoI和Topo?已经成为药物发挥抗肿瘤作用的重要靶 酶.Kim等”研究发现,小檗碱的衍生物9-去甲小檗碱对 TopoII有明显的毒性作用,可以诱导DNA双链的断裂,且呈剂 量依赖性.H等”研究证明小檗碱能与TopoI结合,使S期 细胞合成受阻,阻止细胞增殖,甚至产生细胞毒作用. 3.1.2抑制环氧酶.2(COX-2)COX-2的促癌作用与其诱 导细胞增殖,抑制凋亡,增强肿瘤的侵袭性及转移活性,抑制免 疫等多方面的活性有关.小檗碱可抑制COX-2的表达与活性, 与时间,浓度呈正相关”.而小檗碱并不抑制COX-1的活性, 因此,小檗碱抑制COX-2有抗癌作用,同时避免了因抑制COX- 1而产生的不良反应. 3.2诱导肿瘤细胞凋亡细胞凋亡是一个主动的由基因决定 的自动结束生命的过程,细胞凋亡的减少或受抑制是许多肿瘤 的发病机制之一.小檗碱可通过提高Bax/Bcl-2蛋白率”,诱 导线粒体跨膜电位下降,激活Caspase3【】’等途径诱导肿瘤细 胞凋亡. 3.3诱导肿瘤细胞分化恶性肿瘤细胞在结构和功能上表现 出未成熟和异质性的特点,本质为分化不全或未分化.研究表 明,肿瘤细胞可以向正常细胞方向演变分化,在其结构特征,生 物表型和功能等方面接近正常细胞,甚至完全转化为正常细 胞”.小檗碱可诱导人早幼粒白血病HL-60细胞向成熟细胞 分化,表现为细胞核变小,核浆比减少,硝基蓝四氮唑(NBT) 还原力增强,CD11b表达升高…. 综上所述,功劳木在直接抗肿瘤和逆转肿瘤MDR方面具 有开发潜力.我们应该充分利用我国植物资源的优势,研制新 的高效低毒制剂.从功劳木中分离出纯的小檗碱的基础上,再 分离纯化出药根碱,巴马亭,期望开发出新的抗肿瘤制剂和 MDR逆转剂. 4参考文献 1蒋艳,胡群,刘双又,等.小檗碱诱导人急性T淋巴细胞白血病 细胞凋亡的研究[J].医药导报,2005;24(7):568. 2蔡于琛,冼励坚.小檗碱体内外对人鼻咽癌细胞CNE-2生长的抑制 作用[J].中草药.2006;37(10):1521. 3Shi.IT,JiangJW,WangF,eta1.Effectsofberberineonproliferationand apoptosisofhumanhepatomaBel-7402cellline【J).ChinJModMed, 2006;16(9):128I. 4MantenaSK,SharmaSD,KatiyarSK.Berberine,anaturalproduct,in— ducesG1一phasecellcyclearrestandcaspase一3一dependentapoptosis 中国老年学杂志2008年6月第28卷 inhumanprostatecarcinomacells[J].MolCancerTher,2006;5(2): 296. 5LetasiovaS,JantovaS,MikoM,eta1.Effectofberberineonproliferation, biosynthesisofmacromolecules,cellcycleandinductionofintercalation withDNA,dsDNAdamageandapoptosisinEhrlichascitescarcinoma cells[J].JPharmPharmacol,2006;58(2):263-70. 6LinJP,YangJS,LeeJH,eta1.Berberineinducescellcyclearrestandap- optosisinhumangastriccarcinomaSNU-5cellline[J].WorldJGast roenterol,2006;12(1):21. 7HaoY,XuBW,ZhengH,eta1.Effectofberberineoninvasionandmi- grationofPGcellsfromahighmetastatichumangiantlungcarcinoma cellline[J].ChinJPathophysiol,2007;23(3):474. 8顾关云,蒋昱.十大功劳属植物化学成分与生物活性[J].国外医 药?植物药分册’,2005;20(5):185. 9岳斌.天然药物抗癌有效成分研究进展[J].陕西中医学院学报, 2005;28(1):65. 1O田春艳,张凤春,林玉梅,等.中药功劳木逆转K562/ADM,MCF7/ ADM细胞的作用【J].第四军医大学学报,2004;25(3):236. 11田春艳,张凤春,林玉梅,等.中药MBC逆转K562/ADM细胞的体 外研究[J].中国医师杂志,2004;6(3):307. ,王天晓.中药功劳木提取物对肿瘤MDR的逆转作用[J]. 12李明 河南大学学报(医学版),2007;26(2):24. 13王天晓,张凤春,杨晓虹.敏药碱一G逆转肿瘤细胞多药耐药的作用 和机制研究[J].中国实验诊断学,2005;9(2):184. 14KimSA,KwonY,KimJH,eta1.Induction.,oftopoisomerase?-media— tedDNAcleavagebyaprotoberberinealkaloid,berberrubine[J].Bio— chemistry,1998;37(46):16316-24. 15LiTK,BathoryE,LovoieEJ,eta1.HumantopoisomeraseIpoisoningby protoberberine:potentionrolesforbothdrug—DNAanddrug—enzymein— terution[J].Biochemistry,2000;39(24):7107. 16刘泽,蔡少平.小檗碱抑制结肠癌细胞中COX-2表达作用的研 究[J].中国新药杂志,2004;13(9):796. 17LinCC,KaoST.ChenGW.eta1.ApoptosisofhumanleukemiaHL-60 ce1lsandmurineleukemiaWEHI-3cellsinducedbyberbeftBethrough theactivationofcaspase23[J].AnticancerRes,2006;26(1A):227. 18KuoCL,ChiCW,LiuTY.Modulationofapoptosisbyberbefinethrough inhibitionofcyclooxygenase-2andmcl一1expressioninoralcancercells [J].InVivo,2005;19(1):247. 19杨菁,林菁.小檗碱抗肿瘤作用机制的研究进展[J].中国中 药杂志,2007;32(1O):881. 2O王志红,林菁.盐酸小檗碱对HL-60细胞增殖与分化的影响 [J].中国药理学通报,2004;20(11):1305. [20084)I一1I收稿 (编辑 2008-03-24修回] 胡国义) 更正:本刊2007年第27卷第19期发表的《跖骨缩短术治疗老年女性重度跖趾 关节脱位的临床研究》一文因作者疏忽,有多 处遗漏.具体为:?温建民为通讯作者,其他作者排名顺序不变.?基金项目:中国 中医科学院治疗有特[标签:快照]