米诺环素在鲤、氧阿苯达唑在鲫体内的代谢研究暨鲤CYP450初步研究

米诺环素在鲤、氧阿苯达唑在鲫体内的代谢研究暨鲤CYP450初步研究 分类号 密级 华中农业大学博士学位 氧阿苯达唑在鲫体内的代谢研究暨鲤 ,,,,,,的初步研究 ,,,,,,,,; ,,,,,,,(,,,,;,;,,, ,, ,,,,，,,,,,,,,,,, ,,,,,,,,, ,, ,,,;,,, ,,,,),,, ,,,,,,,,,,, ,,,,, ,, ,,;,,,,,,, ,,,,,, ,, ,,,, 博士研究生:李在建 学 号:,,,,,,,,,,,,, 指导教师:操继跃教授 专业:基础兽医学 研究方向:兽医药理与毒理 获得学位名称:农学博士 获得学位时间:,,,,年,月 华中农业大学动物医学院 二,一三年六月 华中农业大学学位论文独创性声明及使用授权书 学位论文 不 如需保密，解密时间 年 月 日 是否保密 囱 独创性声明 本人声明所呈交的论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得华中农业大学或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料，指导教师对此进行了审定。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中做了明确的，并表示了谢意。 傩张季存嵌 帆冽年多月九 学位论文使用授权书 本人完全了解华中农业大学关于保存、使用学位论文的，即学生必须按照学校要求提交学位论文的印刷本和电子版本;学校有权保存提交论文的印刷版和电子版，并提供检索和阅览服务，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。本人同意华中农业大学可以用不同方式在不同媒体上发表、传播学位论文的全部或部分内容，为存在馆际合作关系的兄弟高校用户提供文献传递和交换服务，同时本人保留在其他媒体发表论文的权力。注:保密学位论文(印涉及技术秘密、商业秘密或申请专利等潜在需要提交保密的论文)在解密后适用于本授权书(撇黼张季壳岐撇签名字够签名日期:五,哆年占月,?日 签名日期:上口，;年乡月,?日注:请将本表宣接装订在学位论文的扉页和目录之闯 米诺环素在鲤、氧阿苯达唑在鲫体内的代谢研究暨鲤,,,,,,的初步研究 目 录第一部分米诺环素在鲤、氧阿苯达唑在鲫体内的代谢研究…………………………，摘要……………………………………………………………………………………………………………………((，,,,,,,, ,((…(…(…………(………(…(((………((…(…(……(………(…((…(…((……(……(…(……(…(，，，缩略语 表…………………………………………………………………………………, ,前言……………………………………………………………………………………………, ,日, 舌………………………………………………………………………………………………………………(, ,(,立题依据与意 义…………………………………………………………………, ,(,试验药物的研究进展………………………………………………………………, ,(,(,试验药物的概况………………………………………………………………(, ,(,(,试验药物的理化性质…………………………………………………………, ,(,(,试验药物的药效学研究………………………………………………………, ,(,(,试验药物的毒理学研究………………………………………………………, ,(,(,试验药物的药动学研究进 展…………………………………………………, ,(,(,试验药物的检测方法研究进展………………………………………………, ,(,(,试验药物的组织残留研究进展………………………………………………, ,(,研究内容及目的……………………………………………………………………,,材料与方法……………………………………………………………………………, , ,(,材 料…………………………………………………………………………………………………(,, ,(,(,试验动 物……………………………………………………………………。,, ,(,(,药品与试剂…………………………………………………………………((,, ,(,定量方法…………………………………………………………………………((,, ,(,(,试验相关溶液的配制………………………………………………………((,, ,(,(,色谱条 件……………………………………………………………………((,, ,(,(,血浆样品的处理……………………………………………………………((,, ,(,(,组织样品的处理……………………………………………………………((,, ,(,(,血浆标准工作曲 线…………………………………………………………((, , ,(,(,组织标准工作曲线…………………………………………………………((,, ,(,(,方法学验证…………………………………………………………………((,, 华中农业大学,,,,届博士研究生学位(毕业)论文 ,(,(,血浆及组织中的药物浓度测定………………………………………………,, ,(,药物动力学试验设计……………………………………………………………一,, ,(,(,动物分组、给药与采样………………………………………………………,, ,(,(,药物动力学分析………………………………………………………………,, ,(,药物残留试验设计………………………………………………………………((,, ,(,(,动物分组、给药与采样………………………………………………………, , ,(,(,药物残留分 析…………………………………………………………………,, ,(,数据处理及统计分析……………………………………………………………((,,,结果……………………………………………………………………………………(,, ,(,定量方 法…………………………………………………………………………((,, ,(,(,试验药物的色谱行为…………………………………………………………,, ,(,(,试验药物的标准曲线及其线性范 围…………………………………………,, ,(,(,试验药物灵敏度考察数据……………………………………………………,, ,(,(,试验药物的回收率及其变异系数的考察数据………………………………,, ,(,单剂量给药后试验药物的药动学数据分析……………………………………((,, ,(,试验药物的残留数据分析………………………………………………………((,, ,(,休药期的制定……………………………………………………………………((,,,讨 论………………………………………………………………………………………………………………((,, ,(,试验药物在组织中的分离纯 化…………………………………………………((,, ,(,试验药物流动相的选择…………………………………………………………((,, ,(,试验的选择…………………………………………………………………((,, ,(,(,给药方案的确定………………………………………………………………,, ,(,(,采样时间点的确定……………………………………………………………,, ,(,试验药物的药动学特 征…………………………………………………………((,, ,(,试验药物的残留消除规律………………………………………………………((,,,小结……………………………………………………………………………………((,,第二部分鲤,,,,,,的初步研 究……………………………………………………((,,摘 要……………………………………………………………………………………,,,,,,,,, ,………………………………………………………………………………………………………((,, ，， 米诺环素在鲤、氧阿苯达唑在鲫体内的代谢研究暨鲤,,,,,,的初步研究缩略语 表…………………………………………………………………………………,,,前言………………………………………………………………………………………,, ,(,立题背景与意义…………………………………………………………………(,, ,(, ,,,,,,酶的概 述…………………………………………………………………,, ,(,(, ,,,,,,研究简史……………………………………………………………,, ,(,(, ,,,,,,的分布与命 名………………………………………………………,, ,(,(, ,,,,,,酶的作用与功能……………………………………………………,, ,(,(, ,,,,,,酶活性的影响因素…………………………………………………,, ,(,(, ,,,,,,酶的抑制与诱 导……………………………………………………,, ,(,(, ,,,,,,简介…………………………………………………………………,, ,(,(, ,,,,,,酶常用的体外研究方法一肝微粒体体外孵育法…………………, , ,(,(, ,,,,,,酶在新药研发中的应 用……………………………………………,, ,(,磺胺类药物在水产动物上的应用………………………………………………((,, ,(,研究内容及目的…………………………………………………………………((,,,材料与方法……………………………………………………………………………,, ,(,材料……………………………………………………………………………………(,, ,(,(,试验动物……………………………………………………………………((,, ,(,(,药品与试 剂…………………………………………………………………((,, ,(,(,仪 器设备……………………………………………………………………((,, ,(,溶液的配制………………………………………………………………………(,, ,(,方 法………………………………………………………………………………………,, ,,,(,给药方 法……………………………………………………………………((,, ,(,(,肝微粒体的制备……………………………………………………………((,, ,(,(,肝微粒体生化指标的测定…………………………………………………((,, (,)肝微粒体蛋白含量测定(参考陈毓荃所编《生物化学试验方法和技术》中的方 法 ,………………………………………………………………………………………………………………(,, ,(,(,探针药物,,,,检测方法的建立…………………………………………((,, ,(,(,孵育液中,,,标准工 ,(,(,方法学验作曲线………………………………………………,, 证…………………………………………………………………((,, ，，， 华中农业大学,,,,届博士研究生学位(毕业)论文 ,(,(,肝微粒体体外孵育系统的建立………………………………………………,, ,(,定量方法试验结果………………………………………………………………((,, ,(,(,探针药物,,,的色谱行为…………………………………………………(,, ,(,(,标准曲线及其线性范围………………………………………………………,, ,(,(,探针药物灵敏度考察数据……………………………………………………,, ,(,(,探针药物回收率及精密度考察数 据…………………………………………,, ,(,磺胺类药物对鲤肝细胞色素,,,,酶系生化指标的影响………………………,, ,(,水温对鲤肝细胞色素,,,,酶系生化指标的影响………………………………,, ,(,鲤肝微粒体,,,代谢体系的建立………………………………………………,, ,(,温度对鲤,,,,,,同工酶活性的影响…………………………………………((,,,讨论…………………………………………………………………………………………………………………,, ,(,鲤肝微粒体酶系,,,,酶生化指标的测定………………………………………,, ,(,磺胺类药物对鲤肝微粒体,,,,酶系生化指标的影响…………………………,, ,(,肝微粒体体外探针药物法的建立………………………………………………((,, ,(,(,鲤肝微粒体体外孵育系统的建立……………………………………………,, ,(,(, ,,,,,,探针药物的选择……………………………………………………(,, ,(,(,鲤肝微粒体体外孵育系统的优化……………………………………………,, ,(,温度对鲤,,,,,,同工酶活性的影响…………………………………………((,,,小 结……………………………………………………………………………………(,,参考文献…………………………………………………………………………………,,附 录…………………………………………………………………………………………… ………………,, 附录,标准工作曲 线…………………………………………………………………,, 附录,血浆及各组织中加样色谱图及空白对照图…………………………………,,在读期间发表论文(第一作者)(((………………………………………………………((,,致谢………………………………………………………………………………………………………………((,, 米诺环素在鲤、氧阿苯达唑在鲫体内的代谢研究暨鲤,,,,,,的初步研究第一部分米诺环素在鲤、氧阿苯达唑在鲫体内的代谢研究 摘要 中国是一个渔业大国。由于鱼病的泛滥，各种各样的药物已经被广泛用于鱼病的治疗，渔药的滥用导致了药物在鱼类可食部分的残留。由于我国的气候有明显的季节差异，所以研究药物在不同水温条件下在鱼体内的药动学和残留消除规律可以为该药物给药方案以及休药期的制定提供了理论依据。 本文研究了在冬、夏季水温(,,?和,,。,)条件下，米诺环素(,,,,)在鲤、氧阿苯达唑(,,,,,)在鲫体内的药动学及残留消除规律。生物样品通过萃取、吹干、浓缩等步骤的前处理，用高效液相色谱法(,,,,)钡,,定样品中药物的含量。本文所建立的标准工作曲线线性关系良好，相关系数(,)均在,(,,,,以上。试验药品在血浆中的回收率均在,,,以上，在组织中的回收率均在,,,以上。日间变异系数均小于,,,，日内变异系数均小于,,。 对鲤以,, ,,,,,?,,剂量的,，,,口灌溶液、对暌裕保?,,,,,?,,剂量的盐酸氧阿苯达唑口灌溶液单次给药进行药物动力学研究表明水温对两种药物的代谢有显著的影响，夏季水温条件下吸收速率相对较快、消除半衰期相对较短。通过药物动力学软件分析表明,，,,、,,,,,及其代谢产物的药一时曲线均符合有吸收一室模型。冬季水温(,,?)条件下，,，,,的药物动力学参数为:吸收半衰期(,,,,,,),(,, ,，达峰时间(,,劫,(,, ,，峰浓度(,,舣),(,, ,,,,,，消除半衰期(,,,,,,), ,(,, ,，表观分布容积(,,,,),(,, ,,,,，清除率(,,,),(,, ,,(,?,,)，药时曲线下面积(,,,),,(,,,,?,,,,;,,,,,的药动学参数为:,,,,,, ,(,, ,，,,,)【,,(,, ,，,,舣,(,, ,(,,,,，,,,,,,,,(,, ,，,,,,,(,, ,,,,，,,, ,(,, ,,(,?,,)，,,,,,,(,,,,。,,,, ,,,,,,的药动学参数为:,,,,,。,(,, ,，,,缸,,(,, ,，,,驭,(,,),,,,,，,,,,,。,,(,, ,，,,,,,(,, ,,,,，,,, ,(,, ,,(,?,,)，,,,,,(,,,,?,,,,。夏季水温(,,?)条件下，,，,,的药动学参数为:,,,,,, ,(,, ,，,,,)(,(,, ,，,,,)【,(,, ，,,,,,,，,,,,,,,(,, ,，,,,, ,(,, ,,,,，,,, ,(,,,,(,?,,)，,,,,,(,,,,?,,,,;,,,,,的药动学参数为:,,,,。,(,, ,，,,双,(,, ,，,,觚,(,, ,,,,,，,,,,,。,(,, ,，,,,,,(,, ,,,,，,,, ,(,, ,,(,‘,,)，,,,,,(,,,,。,,,,) 华中农业大学,,,,届博士研究生学位(毕业)论文,,,,,,的药动学参数为:,,,,,。,(,, ,，,,,)【,(,, ,，,,强,(,, ,,,,,，,,,,,;,(,, ,，,,,, ,(, , ,,,,，,,, ,(,, ,,(,?,,)，,, ,,,(,,,,。,,,,。 在残留研究中，对鲤以,, ,,,,,?,,剂量的,，,,口灌溶液、对鲫以,,,,,,,?,,剂量的盐酸氧阿苯达唑口灌溶液连续给药,,。结果表明水温对,，,,在鲤、,,,,,及其代谢产物在鲫体内的消除速率有显著的影响，皮肤中的药物代谢速率与其他组织相比相对较慢。所以，建议两种药物的残留靶组织均为皮肤。若,，,,和,,,,,均以,, ,,,,,?,,的剂量口灌给药，建议,，,,的休药期为:在冬季水温(,,?)条件下,, ,，在夏季水温(,,?)条件下, ,;建议,,,,,的休药期为:在冬季水温(,,?)条件下,, ,，在夏季水温(,,?)条件下,, ,。关键词:米诺环素;氧阿苯达唑:鲤;鲫;药动学:残留规律 米诺环素在鲤、氧阿苯达唑在鲫体内的代谢研究暨鲤,,,,,,的初步研究 ,,,,,,;, ,,,,, ,, , ,,, ,,,,,,, ;,,,,,,(,,, ,, ,,, ,,,,,,,,;, ,, ,,,, ,,,,,,,，,,,,,,, ,,,,,,,,, ,,,, ,,,, ,,,,,,,,,,, ,, ;,,,,,, , ,,,,,,, ,,,,, ,,,,, ,, ,,,(,,, ,,,,, ,, ,,,,,,,,, ,,,,,,,,,, ,, ,,, ,,,,,, ,,,,, ,, ,,,,,,, ,,,,(,,,,,,,，,,,,,,, ;,,,,,, ,,,,, ,,,,,,,;,,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,,(,, ,,, ,,,,,,, ,, ,,,,,,;,,,,,,,; ,,,,,,,, ,, ,,,,, ,, ,,,, ,,,,,,,, ,,, ,,,, ,,,,,,, ;,,,, ,,,,,,, ,,,,,,,,;,, ,,,,, ,,, ,,, ,,,,,,,,,,, ,, ,,,,,, ,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,, ,,,,( ,,,,,,;,,,,,,,;, ,,, 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华中农业大学,,,,届博士研究生学位(毕业)论文,,,,,,,,,, ,, ,，,,:,,,,,, ,,, ,(,, ,，,,双,,, ,(,, ,，,,,, ,,, ,(,, ,,,,,，,,,,,, ,,,,(,, ,，,,原,,, ,(,, ,,,,，,,, ,,, ,(,, ,,(，,’,,)，,,,,,(,,,,‘,,,,;,,,,,,,,,;,,,,,,,;, ,,,,,,,,,, ,,,,,,,:,,,,,, ,,, ,(,, ,，,,,)【,,, ,(,, ,，,,,)【,,, ,(,,,,,,,，,,,,,, ,,, ,(,, ,，,,,, ,,, ,(,, ,,,,，,,, ,,, ,(, , ,,(,?,,)，,,,,,(, , ,,‘, ,,,;,,, ,,,,,,;,,,,,,,;, ,,,,,,,,,, ,, ,,,,,,:,,,,, ,,, ,(,, ,，,,,)【,,, ,(,, ,，,,舣,,,,(,,,,,,,,，,,,,,, ,,, ,(,, ,，,,,, ,,, ,(, , ,,,,，,,, ,,, ,(,, ,,(,?,,)，,,,,,(,,,,‘,,,,( ，, ,,, ,,,,,,,, ,,,,,，,,,, ,,,, ,,,,, , ,,,,,,,,,, ,, , , ,,,,,’,,(,，,, ,, ;,,,,,, ,,,,, ,, ;,;,,, ;,,,),,, , ;,,,,;,,,,, ,,,, ,, ,,,, ,,,,,,,(,,, ,,,,,,, ,,,,,,,,,, ,,, ,,,,,,,;, ,, ,,,,, ,,,,,,,,,,, ,, ,,, ,,,,,,,,,,, ,,,,(,，,, ,, ;,,,，,,,,,,,, ,,, ,,,,,,,,,,, ,, ;,;,,, ;,,,),,, ,,,,,,,;,,, ,,, ,,, ,,,, ,,,,,,,,; ,,,, ,, ,,,,,,, ,, ,,,, ,,,, ,, ,,,,, ,,,,,,,,,,,, ,,,,,, ,,,(,, ,,, ,,,,,,,,,,, ,, ,，,, ,,, ,,,,,,, ,,,, ;,,,, ,, ,,,,,,, ,, , ,,,,,,,,,(，, ,,,, ,,,, ,,,,,,,,,,,, ,，,, ,,, 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米诺环素(,,,,;,;,,,,，,，,,)是四环素中抗菌活性最强的一种广谱抗生素，其主要优点是穿透细菌细胞能力强，提高细菌细胞内药物的浓度，使药理作用增强，因而增加了其对各种革兰氏阴性和阳性菌的抗菌活性，该药物在欧美国家常用于治疗伴侣动物的全身感染。目前，对,，,,在兽医临床上的研究较少，,,,和,,,,,,(,,,,)研究了其在泌乳牛和羊体内的药动学，,,;,,,,(,,,,)研究了其在兔体内的药动学。但关于,，,,在鲤体内研究，特别是在不同季节下其在鲤体内的药动学和残留规律研究国内外尚未见报到。 氧阿苯达唑(,,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,，,樱冢樱希 舯讲?溥颍ǎ拢冢模?嗫谷涑嬉 哂泄闫赘咝У那 婊钚浴,饕 乐味 锵叱妗?纹 妗? 岽奶谐妗?蘼鸦葡偬?华中农业大学,,,,届博士研究生学位(毕业)论文虫等寄生蠕虫。,,,,,是阿苯达唑(,,,,,,,,,,,，,,,)在动物体内经肝,,,,酶作用而产生.